CC BY
46
Генетика и эпидемиология
Риск развития сахарного диабета 1 типа
в популяции башкир
(по данным HLA-генотипирования)
Ю.И. Сунцов, И.И. Дедов, О.В. Маслова, Л.Л. Болотская, Н.С. Шишкина,
Е.А. Андрианова, В.П. Максимова, С.А. Прокофьев
ГУ Эндокринологический научный центр (дир. - акад. РАН и РАМН И.И. Дедов) РАМН, Москва
Сахарный диабет 1 типа (СД 1 типа) — по-лигенное, многофакторное заболевание, в основе которого лежит развитие абсолютного инсулинодефицита вследствие аутоиммунной деструкции ß-клеток поджелудочной железы.
Развитие СД 1 типа на 80% зависит от генетической предрасположенности [3]. Генетическая предрасположенность к СД 1 типа связана с наследованием определенных аллелей полиморфных генов, представляющих собой генетические маркеры СД 1 типа.
Наибольший вклад в предрасположенность к сахарному диабету принадлежит локусу IDDM1, отождествленному с генами главного комплекса гистосовместимости человека (HLA) и определяющего 32% семейный риск развития СД 1 типа по сравнению с другими локусами предрасположенности [4]. Локус располагается на коротком плече 6-й хромосомы и подразделяется на 3 области (рис. 1), кодирующие молекулы I (A, B, C, TNF), II (DP, DQ, DR), III (21-OH, C-4, B, C2) классов. Гены этого региона определяют скорость отторжения кожного или другого тканевого трансплантата, а также осуществляют генетический контроль иммунного ответа и поддержание нормального гомеостаза.
Хромосома 6 HLA
DPA2 DPA1 DQA2 DQA1 DRB2 DRB4
HLA-DP1 HLA-DQ HLA-DR
Рис.1. Строение HLA-локуса.
Изучение генов главного комплекса гистосовместимости в различных популяционных группах стали проводить более 30 лет назад [8]. Локусы предрасположенности к СД 1 типа вначале были определены как гаплотипы DR3 и DR4 серологическими методами, позднее с появлением молекулярно-генетических методов выявления HLA - специфичностей (генотипиро-вание) было подтверждено, что гены HLA-DQ класса II являются наиболее вероятными генами-кандидатами на связь с СД 1 типа, ассоциация с риском развития СД 1 типа значительно выше, чем DR3 и DR4. Для генов DR и DQ характерен выраженный полиморфизм, то есть разнообразие аллельных вариантов. К настоящему времени известно 198 аллелей гена DRB1, 19 аллелей гена DQA1 и 35 аллелей гена DQB1 [1].
Задачей настоящего исследования является анализ риска развития СД 1 типа в популяции башкир, связанного с наличием предрасполагающих и протек-тивных аллелей DQA1 и DQB1 генов HLA-системы.
Материалы и методы
Работа проводилась в рамках Федеральной целевой программы «Сахарный диабет» и является фрагментом проекта «Скрининг осложнений сахарного диабета и оценка эффективности лечебной помощи больным», проводимого совместно с фирмой «Ново Нордиск» (Дания). Обследована этническая группа башкир, больных СД 1 типа, которая включала 37 детей и 13 взрослых, из них мужчин — 21, женщин — 29. Контрольная группа башкир составила 57 человек. Средний возраст в группе обследования и контрольной группе не различался. Идентификация национальной принадлежности проводилась путем изучения родословной.
HLA генотипирование проводили методом мультипраймерной полимеразной цепной реакции по трем генам DRB1, DQA1, DQB1 [6]. Относительный риск (OR) развития СД 1 типа вычисляли по методу Woolf [5]. Статистическую достоверность отличия OR от 1 (р) определяли по точному двустороннему критерию Фишера с поправкой на количество выявленных аллелей/гаплотипов.
Н Контроль Н Больные СД1
DQB1 *0602-8 РОБ1*0301 DQB1*0302 DQБ1 *0201 DQA1 *0201 DQA1 *0102 DQA1 *0301 DRB1*11 DRB1*15 DRB1*07 DRB1*04 DRB1 * 17(03)
Рис. 2. Распространенность аллелей DRБ1, DQA1, DQБ1 в группе больных СД 1 типа и в группе контроля.
Результаты и их обсуждение
Исследование аллелей DRB1. При сравнительном анализе распространенности DRB1 аллелей среди башкир установлено (рис.2), что ее значения достоверно выше у больных СД 1 типа, чем в группе контроля без диабета, для DRB1*17(03) и DRB1*04. Так, показатели распространенности DRB1*17(03) составили у больных СД 1 типа 60,0%, в группе контроля 17,5% (р<0.001) и DRB1*04 - 58% у больных, в группе контроля — 15,8% (р<0.001). Достоверно реже у башкир, больных СД 1 типа, встречается аллель DRB1*15 — 4% у больных, в группе контроля — 26,3% (р<0.002). Полученные данные не отличаются от данных других авторов, которые изучали эти аллели в таких национальных группах как русские, буряты, узбеки, арабы, корейцы [1,9,16]. Отмечено уменьшение распространенности DRB1*07 среди башкир, больных СД 1 типа (24% у больных и 47,4% в группе контроля, р<0.033), DRB1*11 (2% у больных, в группе контроля 14%, р<0.0э9) и DRB1*08 (0,0% у больных, в группе контроля 8,8%, р>0.062).
При анализе показатели относительного риска (ОЯ) развития СД 1 типа установлено, что для аллелей с высокой распространенностью среди больных СД 1 типа соответственно характерны его более высокие показатели — ОЯ = 6,73 (р<0.001) для аллеля DRB1*17(03) и ОЯ = 7,0 (р<0.001) для аллеля DRB1*04. Полученные данные указывают на ассоциацию этих аллелей с высоким риском развития СД 1 типа у башкир. Следует отметить, что DRB1*17 и DRB1*04 считаются маркерами предрасположенности к СД 1 типа в европеоидной и смешанной популяциях [1]. К последним относятся такие этнические группы, как узбеки,
татары, бразильцы. Однако показатели ОЯ развития СД 1 типа у башкир по указанным аллелям достоверно выше (рис. 3), чем в других популяциях, за исключением узбеков и арабов [1,9]. С учетом полученных значений относительного риска можно предполагать, что аллели DRB1*15 (0Я=0,14, р<0.002), DRB1*07 (0Я=0,36, р<0.033), DRB1*11 (0Я=0,18, р<0.039) обладают протектив-ными свойствами в отношении развития СД 1 типа у башкир. Показатели ОЯ данных аллелей в сравнении с другими популяционными группами существенно не отличаются. Полученное значение относительного риска ОЯ=0,10 (р>0.062) для аллеля DRB1*08 не было достоверным. Обращает на себя внимание тот факт, что при сравнении с ранее проведенными исследованиями аллель DRB1*08 достоверно ассоциировался с предрасположенностью к развитию СД 1 типа (ОЯ=9,06, р<0.001) только у татар [2].
Исследование аллелей DQA1. По результатам сравнительного анализа DQA1 аллелей (см. рис. 2) высокие показатели распространенности среди башкир, больных СД 1 типа, имели DQA1*0301 (64% у больных и 17,5% в группе контроля, р<0.001) и DQA1*0501 (60% у больных, в группе контроля 38,6%, р>0.080). Ее значения в группе больных СД 1 типа в сравнении с группой контроля значительно ниже для аллелей DQA1*0102 (10% у больных, в группе контроля 31,6%, р<0.014), DQA1*0103 (6% у больных, в группе контроля 17,5%, р<0.091), DQA1*0201 (30% у больных, в группе контроля 52,6%, р<0.046). Башкиры имеют аналогичный с русскими, узбеками, болгарами характер распространенности аллеля DQA1*0201; исключение составляют буряты, у которых ее показатель выше у больных СД 1 типа [1,11].
■ -*гі=т ■ Г.ним ■ іп!І^
Рис. 3. Относительный риск развития СД 1 типа по аллелям DRB1, DQA1, DQB1 в различных популяционных группах.
Максимальное значение показателей относительного риска развития СД 1 типа соответствует DQA1*0301 аллелю (OR=7,95, р<0.001). Более высокое значение OR для DQA1*0301 свидетельствует об ассоциации этого аллеля с высоким риском развития СД 1 типа. В сравнении с ранее проведенным исследованием можно предполагать, что риск развития СД 1 типа по данному аллелю у башкир достоверно выше, чем в других этнических группах [1,11]; относительный риск для DQA1*0501 (OR=2,35, р>0.080) не был достоверным. Минимальное значение OR=0,26 (р<0.014) соответствует аллелю DQA1*0102. Относительный риск развития СД 1 типа для DQA1*0201 (см. рис. 3) в популяции башкир составил 0,39 (р<0.046), тогда как у бурят, тоже относящихся к монголоидной расе, указанный аллель рассматривается как предрасполагающий к развитию СД 1 типа [1].
Учитывая полученные данные, можно предполагать, что указанные аллели обладают про-тективными свойствами в отношении развития СД 1 типа. Различий в показателях OR для DQA1*0102, DQA1*0201 у башкир и европеоидов не наблюдается.
Исследование аллелей DQB1. При сравнительном анализе Б0В1 аллелей (см. рис. 2) в популяции башкир наблюдались значительные различия в показателях распространенности аллелей БОВ1*0201, БОВ1*0301, БОВ1*0302, БОВ1*0602-8. Высокие ее значения в группе больных СД 1 типа отмечены для аллелей БОВ1*0201 (88% у больных, в группе контроля — 59,6%, р<0.002) и ¿ОВ1*0302 (32% у больных, в группе контроля 3,5%, р<0.001), низкие для БОВ1*0602-8 (8% у больных, в группе контроля 35,1%, р<0.002) и БОВ1*0301 (10% у больных, в группе контроля — 29,8%, р<0.02). В других национальных группах (буряты, русские, узбеки, арабы) эти аллели имеют аналогичный характер распространенности [1, 9].
При сравнении показателей относительного риска развития СД 1 типа (см. рис. 3) максимальное значение OR=10,62 (р<0.001) отмечено для аллеля DQВ1*0302. При таком повышении относительного риска этот аллель может рассматриваться как маркер, ассоциированный с высоким риском развития СД 1 типа. Учитывая результаты ранее проведенного исследования, можно предполагать, что башкиры имеют достоверно выше риск развития СД 1 типа по данному аллелю в сравнении с русскими, узбеками, бурятами, арабами, болгарами [1, 9, 11]. Положительную ассоциацию с развитием СД 1 типа имеет и DQВ1*0201 с OR=4,66 (р<0.002). При сравнении полученного результата с данными других авторов можно предполагать, что у башкир по указанному аллелю риск развития СД
Контроль
Больные СД1
DQA1 *0501-DQB1 *0301 DQA1 *0102-DQB1 *0602-8 DQA1 *0501-DQB1 *0201 DQA1 *0301-DQB1 *0302 DRB1 * 11-DQB1 *0301 DRB1 *15-DQB1 *0602-8 DRB1*17(03)-DQB1 *0201 DRB1 *04-DQB1 *0302 DRB1 *07-DQA1 *0201 DRB1 *15-DQA1 *0102 DRB1*17(03)-DQA1 *0501 DRB1 *04-DQA1 *0301
0
10
20
30
40
50
60
Рис. 4. Распространенность гаплотипов DRB1- DQA1,
DRB1- DQB1, DQA1- DQB1 в группе больных СД 1 типа и в группе контроля.
1 типа достоверно выше, чем у бурят, тувинцев, русских, арабов, финнов, но ниже, чем у узбеков и греков [1, 7, 9, 12]. По данным R. Hermann и соавт., аллель DQB1* 0201 у венгров обладает про-тективными свойствами [14]. Минимальным среди значений относительного риска соответствовали OR=0,18 (р<0.002) для аллелей DQB1*0602-8 и 0,28 (р<0.02) для DQB1*0301, что свидетельствует о возможных их протективных свойствах в отношении риска развития СД 1 типа. R. Hermann и соавт. сообщают, что указанные аллели у финнов, венгров, греков также выполняют роль протекторов в отношении развития СД 1 типа [12].
Исследование гаплотипов HLA DRB1 — DQA1.
При расчете показателей распространенности гаплотипов HLA DRB1 — DQA1 (рис.4) установлено, что в группе больных СД 1 типа HLA DRB1*04 - DQA1*0301 и DRB1*17(03) -
DQA1*0501 имели ее значения достоверно выше,
DRA1 *0501-DQB1 *0201 DRB1 *0301-DQB1 *0302 DRB 1*15-DQB 1*00602-8 DRB1*17(03)-DQB1 *0201 DRB1 *04-DQB1 *0302 DRB1 *07-DQA1 *0201 DRB1 *15-DQA1 *0102 DRB1 *17(03)-DQA1 *0501 DRB1 *04-DQA1 *0301
■ китаицы 'iарабы
1 венгры - буряты
■ русские
■* башкиры
10 15 20 25 30
OR
35
Рис. 5. Относительный риск развития СД 1 типа по гаплотипам DRB1- DQA1, DRB1- DQВ1, DQA1 - DQB1 в различных популяционных группах.
0
5
чем в группе контроля. HLA DRB1*04 —
DQA1*0301 — 52% у больных, 12,3% в группе контроля (р<0.001), DRB1*17(03) - DQA1*0501 -60% у больных, 17,5% в группе контроля (р<0.001). Для НЬА DRB1*15 - DQA1*0102 и DRB1*07 — DQA1*0201 отмечены достоверно низкие показатели распространенности в группе больных СД 1 типа. DRB1*15 — DQA1*0102 — 2% у больных, в группе контроля 21,1% (р<0.003), DRB1*07 — DQA1*0201 — 24% у больных, в группе контроля — 47,4% (р<0.03).
Показатели относительного риска развития СД 1 типа для НЬА DRB1*04 — DQA1*0301 и DRB1*17(03) — DQA1*0501 составили OR=7,28 и 6,73 (р<0.001) соответственно. Сравнивая полученные данные с русской популяцией (рис. 5), можно предполагать, что риск развития СД 1 типа у башкир достоверно ниже по гаплотипу HLA DRB1*04 — DQA1*0301 (OR=11,81 для русских) и выше по НЬА DRB1*17(03) — DQA1*0501
(OR=5,14 для русских) [5]. Минимальные значения относительного риска соответствуют HLA DRB1*15 — DQA1*0102 с OR=0,11 (р<0.003) и DRB1*07 — DQA1*0201 с OR=0,36 (р<0.03), что может указывать на протективные свойства этих гаплотипов в отношении развития СД 1 типа.
Исследование гаплотипов НЬА DRB1 — DQB1.
Сравнительный анализ показателей распространенности гаплотипов HLA DRB1 — DQB1 (см. рис. 4) показал, что достоверно выше ее значения в группе больных СД 1 типа для HLA DRB1*04 — DQB1*0302 и DRB1*17 — DQB1*0201. Так, DRB1*04 — DQB1*0302 составили 28% у больных, в группе контроля 3,5% (р<0.001), DRB1*17(03) — DQB1*0201 — 56% у больных, в группе контроля 15,8% (р<0.001).
Обращает внимание полное отсутствие в группе больных гаплотипа DRB1*15 — DQB1*0602-8 — 0% у больных, 19,3% в группе контроля (р<0.001) и низкое значение распространенности DRB1*11
— DQB1*0301 — 2% у больных, 14% в группе контроля (р<0.039). По данным М. Einas и соавт. гаплотипы DRB1*17(03) — DQB1*0201, DRB1*11
— DQB1*0301 имеют аналогичный характер распространенности в арабской популяции [9].
Для гаплотипа HLA DRB1*04 — DQB1*0302 (см. рис. 5) значение OR развития СД 1 типа составило 8,82 (р < 0.001), тогда как в европеоидной популяции этот показатель почти в 2 раза выше (OR=14,01 для русских) [5]. Можно предполагать, что по указанному гаплотипу риск развития СД 1 типа у башкир достоверно ниже, чем у русских, по НЬА DRB1*17(03) — DQB1*0201 гаплотипу с OR=6,47 (р<0.001) риск развития СД 1 типа у башкир достоверно выше, чем у европе-
оидов (OR=5,14 для русских), но ниже, чем у китайцев (0Я=7,70) и арабов (0Я=7,79) [9, 15]. Показатели относительного риска для НЬА БЯВ1*15 — DQB1*0602-8 и DRB1*11 — DQB1*0301 составили 0R=0,04 (р<0.001) и 0R=0,18 (р<0.039) соответственно. Можно предполагать, что эти гаплотипы обладают протективными свойствами в отношении развития СД 1 типа у башкир.
Исследование гаплотипов НЬА DQA1 — DQB1.
Сравнительный анализ показателей распространенности гаплотипов НЬА Б0А1 — Б0В1 (см. рис. 4) в популяции башкир показал, что достоверно выше ее значения в группе больных СД 1 типа, чем в группе контроля для НЬА БОА1*0301 — БОВ1*0302 и БОА1*0501 — БОВ1*0201. Так БОА1*0301 — БОВ1*0302 составили 32% у больных, в группе контроля — 3,5% (р<0.001), БОА1*0501 —
БОВ1*0201 — 56% у больных, в группе контроля — 15,8% (р<0.001). Достоверно ниже показатели распространенности у башкир, больных СД 1 типа, для НЬА БОА1*0102 — БОВ1*0602-8 и БОА1*0501 — БОВ1*0301 гаплотипов. БОА1*0102 — БОВ1*0602-8 составили 4% у больных, в группе контроля — 21,1% (р<0.01), БОА1*0501 — БОВ1*0301 — 4% у больных, в группе контроля — 22,8% (р<0.007).
С высоким риском развития СД 1 типа в популяции башкир ассоциированы следующие гаплотипы (см. рис. 5): НЬА DQA1*0301 — DQB1*0302 с 0R=10,62 (р<0.001) и DQA1*0501 — DQB1*0201 с 0R=6,47 (р<0.001). Сравнительный анализ с другими этническими группами позволяет предполагать, что риск развития СД 1 типа у башкир и русских одинаков по гаплотипу НЬА DQA1*0301 — DQB1* 0302, тогда как у бурят этот показатель в 3 раза выше [5]. Низкие значения относительного риска соответствуют гаплотипам НЬА БОА1*0102 — DQB1*0602-8 с 0R=0,19 (р<0.01) и DQA1*0501 — DQB1*0301 с 0R=0,17 (р<0.007).
Исследование гаплотипов НЬА БКБ1 — DQA1 —
DQB1. При расчете и сравнительном анализе показателей распространенности гаплотипов НЬА DRB1 — DQА1 — DQB1, в частности НЬА DRB1*04 — DQA1*0301 — DQB1*0302 и DRB1*17(03) — DQA1*0501 — DQB1*0201, отмечены высокие ее значения у больных СД 1 типа. Так, DRB1*04 — DQA1*0301 — DQB1*0302 составили 54% у больных, в группе контроля 15,8% (р<0.001),
DRB1*17(03) — DQA1*0501 — DQB1*0201 — 28% у больных, в группе контроля 3,5% (р>0.066).
Гаплотипу НЬА DRB1*04 — DQA1*0301 — DQB1*0302 соответствует высокое значение относительного риска (0R=8,82, р<0.001). При сравнительном анализе показателей относительного риска развития СД 1 типа по данному гап-
лотипу у башкир и тувинцев различия не были достоверными [7]. Для HLA DRB1*17(03) — DQA1*0501 - DQB1*0201 OR=5,97 при р>0.066.
Выводы
1. Генотипирование аллелей HLA — DRB1, HLA — DQA1, HLA — DQB1 в популяции башкир, больных СД 1 типа, и лиц без диабета позволило установить их значимость в отношении риска заболевания в этой этнической группе.
2. Достоверно более высокий риск развития СД 1 типа у башкир, как и в других этнических группах, ассоциирован с аллелями DRB1*04, DQA1*0301, DQB1*0302. Выявлены некоторые
особенности в отношении аллеля DQA1*0201, который в популяции бурят обладает предрасполагающим характером, повышая риск развития СД 1 типа; у башкир аналогичных данных не получено.
3. Среди гаплотипов у башкир выявлены те же маркеры риска развития СД 1 типа, что и в других этнических группах. Наиболее высокий риск развития СД 1 типа в популяции башкир определяется гаплотипами DQA1*0301 — DQB1*0302, DRB1*04 — DQB1*0302 и DRB1*04 — DQA1*0301
— DQB1*0302. Башкиры в отличие от русских имеют достоверно более высокий риск развития СД 1 типа при наличии «классических» гаплотипов: DRB1*17(03) — DQA1*0501, DRB1*17(03) — DQB1*0201, DQA1*0501 — DQB1*0201.
Литература
9. Einas M. Al- Harbi, Hala Tamim, Abdul-Jabbar Abbassi et al. // Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology - March 2004 - Vol. 1 1 - No.2 -
P. 292-296.
1. Алексеев Л.П., Дедов И.И., Зилов А.В. и др. / / Сахарный диабет -1998 - №1 - С. 19-21.
2. Авзалетдинова Д.Ш., Моругова Т.В., Аглямова А.Н., Еличева З.М., Хуснутдинова Э.К., Мустафина О.Е. // Сахарный диабет - 2005 -№1 - С. 2-4.
3. Дедов И.И., Шестакова М.В. / / Сахарный диабет - М. - 2003 -С. 94-102..
4. Дедов И.И., Кураева Т.Л., Петеркова В.А., Щербачева Л.Н. / / Сахарный диабет у детей и подростков - М. - 2002 - С. 56-69.
5. Зилов А.В., Алексеев Л.П., Болдырева М.Н., Демидова И.Ю., Трофимов Д.Ю., Гуськова И.С., Дедов И.И. / / Сахарный диабет - 1 998 -
№1 - С. 31-33.
6. Никонова Т.В., Дедов И.И., Алексеев Л.П., Болдырева М.Н., Смирнова О.М., Дубинкин И.В. // Сахарный диабет - 2000 - №2 - С. 2-5.
7. Осокина И.В, Болдырева М.Н., Ширшина Р.К., Гуськова И.А., Богатова О.В., Грудакова Е.Г., Кабдулова Д.О., Алексеев Л.П. / / Сахарный диабет - 2001 - №4 - С. 8-9.
8. Awata T., Kuzuya T., Matsuda A. et al. // Diabetologia - 1 992 - Vol. 35 - P. 419-424.
1 0. Gillepie K.M, Gale E.A., Bingley PJ. // Diabetes - 2002 - Vol. 51 -P. 210-214.
1 1. Gavrilov D., Konstantinova M. et al. // Diabetologia - 1 996 - Vol. 39 -Suppl.- P. A 79.
12. Hermann R, Bartsocas C.S., Soltesz G, Vazeou A, Paschou P, Bozas E et al. // Diabetes Metab Res Rev. - 2004 - Jul - Aug. - Vol. 20 (4) -P. 322-9.
1 3. Hermann R., Laine A.P., Veijola R., Vahlberg T., Simell S. et al. // Diabetologia - 2005 - Vol. 48 - P. 1766-1 775.
14. Hermann R., Soltesz G., Mijovic C. et al. / / Diabetologia - 1996 -Vol. 39 - Suppl.- P. A 80.
1 5. Huang H.S., Peng J.T., She J.Y et al. // Hum Immunol - 1 995 - Vol. 44 (4) - P. 210-219.
1 6. Kawabata Y., Ilkegami H. et al. // Diabetes - 2002 - Vol. 51 - P. 545551.
