CC BY
52
Н.Н. ЗАХАРОВА, С.А. ДВОРЯНСКИЙ 613.888.151.7-055.2: 618.11-006.2
Кировская государственная медицинская академия
Результаты применения комбинированных оральных контрацептивов с дроспиреноном и финастерида у женщин с синдромом поликистозных яичников без метаболических нарушений
I Дворянский Сергей Афанасьевич
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии, проректор по научной работе 610027, г. Киров, ул. Карла Маркса, д. 112. тел. (8332) 32-24-49
Авторами обследованы 113 женщин с синдромом поликистозных яичников без метаболических нарушений: 58 из них получали препарат «Финастерид» (5 мг), 55 — комбинированные оральные контрацептивы с дроспиреноном (3 мг). Длительность терапии в обеих группах составила 6 месяцев. В результате наблюдения было установлено, что финастерид и комбинированные оральные контрацептивы с дроспиреноном оказывают выраженное лечебное действие. При оценке репродуктивной функции после терапии финастеридом наступило 7 беременностей, на ребаунд-эффекте после применения КОК с дроспиреноном — 8 беременностей.
Ключевые слова: синдром поликистозных яичников, репродуктивная функция, метаболические нарушения, комбинированные оральные контрацептивы с дроспиреноном, финастерид.
N.N. ZAHAROVA, S.A. DVORJANSKY
Kirov State Medical Academy
Results of application of the combined oral contraceptives with drospirenon and finasterid in women with a polycystic ovary syndrome without metabolic infringements
The authors surveyed 113 women with polycystic ovary syndrome without metabolic abnormalities: 58 of them received the drug finasteride (5 mg), 55 — combined oral contraceptives with drospirenone (3 mg). The duration of therapy in both groups was 6 months. As a result of observation it was found that finasteride and combination oral contraceptives with drospirenone have a pronounced therapeutic effect. In assessing the reproductive function after treatment with finasteride 7 pregnancies occurred, the rebound effect, after the application of COCs with drospirenone — 8 pregnancies.
Keywords: polycystic ovarian syndrome, reproductive function, metabolic disorders, combined oral contraceptives with drospirenone, finasteride.
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — симптомоком-плекс, характеризующийся нарушением менструального цикла на фоне отсутствия овуляции, бесплодием, оволосением по мужскому типу, увеличением и склерокистозными изменениями яичников [1, 2, 3]. На СПКЯ приходится более половины всех случаев эндокринного бесплодия (56,2%) и приблизительно 20-22% в структуре причин бесплодного брака [4]. СПКЯ выявляют у 3-6% женщин детородного возраста [5, 6].
Цели исследования
Провести сравнительный анализ клинической, лабораторной эффективности применения комбинированных оральных контрацептивов с антиандрогенным прогестагеном дроспи-ренон (3 мг) и препарата «Финастерид» (5 мг) у пациенток с синдромом поликистозных яичников без метаболических нарушений; оценить состояние репродуктивной функции обследованных после завершения терапии комбинированными
оральными контрацептивами с дроспиреноном и финастери-дом.
Материалы и методы исследования
В исследование были включены 113 молодых женщин с СПКЯ без метаболических нарушений. Верификацию диагноза проводили согласно клинико-инструментальным критериям заключительного документа Роттердамского консенсуса [7]. Использовали специализированный статистический пакет вРвв 13.0. Применяли следующие методы: для качественных показателей — критерий х2-квадрат, точный критерий Фишера; для количественных — критерий Стьюдента и критерий Манна — Уитни, если распределение количественных переменных отличалось от нормального (по критерию Колмогорова — Смирнова).
Женщинам в данных группах до лечения было проведено обследование: сбор анамнеза, гинекологический осмотр с оценкой менструальной и репродуктивной функций, оценка индекса массы тела (ИМТ), соотношения объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ), наличие акне, гирсутизма, себореи, алопеции, гормональное исследование крови на 2-5-й день спонтанного или индуцированного менструального цикла или в любой день на фоне аменореи иммуноферментным методом с использованием ИФА-наборов РРО (Германия) и Алкор Био (Италия) (17-гидрокси-прогестерон, тиреотропный гормон, кортизол, пролактин, тестостерон, глобулины, связывающие половые гормоны (ГСПГ), лютеинизирующий (ЛГ), фолликулостимулирующий гормоны (ФСГ) и их соотношение (ЛГ/ФСГ), индекс свободных андрогенов (ИСА), глюкоза, инсулин, индекс инсулинорезистентности (ИИР).
При соответствии всем критериям включения и отсутствии критериев исключения когортным проспективным методом 58 пациенткам (I группа) в качестве лечения был назначен фи-настерид в таблетках по 5 мг один раз в сутки непрерывно в течение 6 месяцев, а другим 55 пациенткам (II группа) — комбинированные оральные контрацептивы (КОК) с антиан-дрогенным прогестагеном дроспиренон (3 мг) по 1 таблетке с 1-го или 5-го по 21-25-й день менструального цикла в течение 6 месяцев. Во время терапии оценивалась переносимость препаратов и наличие побочных эффектов. Через 6 месяцев терапии вновь проводился лабораторный контроль уровня тестостерона, ГСПГ, ЛГ и ФСГ и их соотношения, ИСА. Через 2 месяца после проведенного лечения оценивалась репродуктивная функция женщин.
Результаты и их обсуждение
Возраст женщин в I группе составил 24,45±0,35, во II — 25,33±0,38 лет (р>0,05). Все женщины являлись жителями города Кирова. В I группе брак был зарегистрирован у 24 пациенток (41,4%), во II — у 32 (58,2%) (р>0,05), высшее образование имели в I группе 17 (29,3%), во II группе — 25 (45,5%) (р>0,05), среднее образование — 20 (34,5%) и 15 (27,3%) соответственно (р>0,05), учащиеся — 22 (37,9%) и 14 (25,5%) женщин (р>0,05), работающие — 36 (62,1%) и 42 (76,4%) соответственно (р>0,05). Хронические заболевания рото- и носоглотки в анамнезе были зарегистрированы в анамнезе в I группе у 24 (41,4%) женщин и 21 (38,2%) — во II (р>0,05), которые могут являться одним из факторов развития СПКЯ [8, 9]. Хронические воспалительные заболевания женских половых органов в анамнезе были отмечены в I группе у 5 (8,6%) женщин и 11 (20%) — во II (р>0,05), которые также могут служить причиной развития заболевания [8, 10]. Имели в анамнезе травмы 4 (6,9%) женщин в I группе и 2 (3,6%) во II (р>0,05), что также может быть пусковым фактором в развитии синдрома [8, 11]. Отмечали наличие патологии беременности и/или родов у матерей пациенток в 5 (8,6%)
случаях в I группе и 5 (9,1%) во II. Показатели достоверно не отличаются друг от друга.
Показано, что патология течения беременности и/ или родов у матери пациентки играет немаловажную роль в этиологии СПКЯ [2, 5, 8]. Наследственность была отягощена по нарушениям менструального цикла, гирсутизму, СПКЯ и проблемам репродуктивного характера у 15 (25,9%) пациенток в I группе и 16 (29,1%) во II (р>0,05). Период менархе приходился на 13,75±0,17 лет в I группе и на 13,87±0,19 лет — во II (р>0,05). Были зарегистрированы нарушения менструального цикла в I группе в виде: олигоменореи у 49 женщин (84,5%), во II группе у 47 (85,5%) (р>0,05), первичной или вторичной аменореи — 9 (15,5%) и 7 (12,7%) соответственно (р>0,05). Контрацепцию используют всегда — 18 (31,0%) женщин в I группе и 16 (29,1%) — во II (р>0,05), не всегда — 21 (36,2%) и 16 (29,1%) женщин в группах соответственно (р>0,05). У 6 (10,3%) женщин I группы в анамнезе были роды, во II группе — 7 (12,7%) (р>0,05), медицинские аборты у 6 (10,3%) и 3 (5,5%) соответственно (р>0,05), самопроизвольные аборты у 3 (5,2%) и 2 (3,6%) соответственно (р>0,05), беременность у этих женщин наступила через 17,3±4,9 месяцев и 13,5±4,7 (р>0,05), соответственно, регулярной половой жизни без контрацепции. Из этого следует, что у каждой 4-5-й женщины в анамнезе были беременности. В I группе желанными беременностями оказались 66,67% наступивших беременностей, во II — 63,64%. Первичное бесплодие наблюдалось в I группе у 11 (19,0%) случаях, во II — 19 (34,5%) (р>0,05), вторичное бесплодие 5 (8,6%) и 3 (5,5%) соответственно (р>0,05), от 1 до 2 лет — 6 (10,3%) и 12 (21,8%) соответственно (р>0,05), 3-4 года — 5 (8,6%) и 4 (7,3%) соответственно (р>0,05), более 5 лет — 4(6,9%) и 6 (10,9%) женщин (р>0,05).
Таблица 1.
Влияние финастерида (5 мг) и комбинированных оральных контрацептивов с дроспиреноном (3 мг) на гирсутизм и антропометрические показатели у пациенток с синдромом поликистозных яичников без метаболических нарушений
Показатель I группа II группа
Вес до лечения, кг 59,9±1,1 58,8±0,8
Вес через 3 месяца лечения, кг 59,5±1,1 59,2±0,8
Вес через 6 месяцев лечения, кг 59,4±1,1 59,3±0,7
ИМТ до лечения 22,2±0,2 21,8±0,2
ИМТ через 3 месяца лечения 22,1±0,2 21,9±0,2
ИМТ через 6 месяцев лечения 22,0±0,2 22,0±0,2
ОТ/ОБ до лечения 0,78±0,01 0,73±0,01 **
ОТ/ОБ через 3 месяца лечения 0,77±0,01 0,73±0,01 **
ОТ/ОБ через 6 месяцев лечения 0,77±0,01 0,73±0,01 **
Гирсутизм до лечения, баллы 16,0±0,4 15,7±0,4
Гирсутизм через 3 месяца лечения, баллы 12,6±0,26 11,5±0,19*
Гирсутизм через 6 месяцев лечения, баллы 11,0±0,24 10,5±0,12
* (р<0.05) — коэффициент достоверности различий между группами;
** (р<0.001) — коэффициент достоверности различий между группами
Таблица 2.
Гормональные параметры, дифференцирующие синдром поликистозных яичников без метаболических нарушений у пациенток обеих изучаемых групп
Показатель I группа II группа
17-гидрокси-прогестерон, нг/мл 1,3±0,7 1,3±0,7
Тиреотропный гормон, мкМЕ/л 1,7±0,7 1,8±0,9
Пролактин, мМЕ/л 377,1±19,8 329,4±19,8
Кортизол, нмоль/л 400,1±16,2 359,3±16,4
Глюкоза натощак, ммоль/л 4,6±0,6 4,4±0,7
Инсулин 10,4±0,3 11,3±0,4
Индекс инулинорезистентности 2,1 ±0,7 2,6±0,4
Таблица 3.
Влияние финастерида (5 мг) и комбинированных оральных контрацептивов с дроспиреноном (3 мг) на гормональные показатели у пациенток с синдромом поликистозных яичников без метаболических нарушений
Показатель I группа II группа
Тестостерон до лечения, нмоль/л 2,0±0,1 3,1±0,2**
Тестостерон после лечения, нмоль/л 1,3±0,1 1,5±0,1
ГСПГ до лечения, нмоль/л 63,9±5,1 49,2±3,2
ГСПГ после лечения, нмоль/л 51,5±3,4 82,9±6,4**
ИСА до лечения 4,1±0,4 7,7±0,6**
ИСА после лечения 2,9±0,3 2,3±0,2
ЛГ до лечения, МЕ/мл 9,6±0,8 10,6±0,7
ЛГ после лечения, МЕ/мл 6,2±0,5 7,3±0,4
ФСГ до лечения, МЕ/мл 5,9±0,3 5,5±0,3
ФСГ после лечения, МЕ/мл 7,4±0,4 6,1±0,3*
ЛГ/ФСГ до лечения 1,8±0,2 2,1±0,1 *
ЛГ/ФСГ после лечения 1,1±0,1 1,3±0,1*
* (р<0.05) — коэффициент достоверности различий между группами; ** (р<0.001) — коэффициент достоверности различий между группами
До лечения в I группе акне было обнаружено у 39 (67,2%) женщин, во II группе — 46 (83,6%) (р<0,05), через 3 месяца лечения — 10 (17,2%) и 4 (7,3%) соответственно (р>0,05), через 6 месяцев лечения — 6 (10,3%) и 3 (5,5%) женщин соответственно (р>0,05). Наличие себореи до лечения в I группе было выявлено у 4 (6,9%) пациенток, во II группе — 1 (1,8%) (р>0,05), через 3-6 месяцев лечения — себорея не обнаружена ни одной женщины.
В I группе менструальный цикл составил минимум 40,6±1,7 дней, во II группе — 41,0±1,4 дней (р>0,05), максимум — 84,3±8,4 и 96,3±12,1 дней соответственно (р>0,05). В I группе менструальный цикл составил минимум 40,6±1,7 , после лечения — 33,0±3,0 дней ( р<0,05), максимум до лечения — 84,3±8,4, после лечения — 56,8±6,4 дней (р<0,01). Во II группе цикл во время лечения у всех пациенток был регулярным, что свойственно комбинированным оральным контрацептивам, а после лечения 30 (54,5%) женщин отметили положительный эффект — нормализацию менструального цикла, у 24 (43,6%) пациенток менструальный цикл вернулся к прежнему состоянию.
При оценке репродуктивной функции в I группе во время лечения наступило 7 (12,1%) беременностей, во II группе на ребаунд-эффекте наступило 8 (14,5%) беременностей.
В I группе было отмечены у 19 % пациенток незначительные побочные эффекты, не требующие отмены препарата в виде: 27,3% — кандидозный кольпит, 18,2% — функциональные кисты в яичниках в начале лечения, проходящие с нормализацией менструального цикла к концу лечения, 18,2% — крапивница, проходящая самостоятельно и не требующая отмену препарата, 9,1% — усиление белей, 9,1% — скудные месячные, 9,1% — меноррагия, 9,1% — уменьшение белей и сухость во влагалище. Во II группе было зафиксировано у 55,6% женщин незначительные побочные эффекты, не требующие отмены препарата в виде: в 23,3% случаев кандидозный кольпит, 13,3% — незначительное повышение массы тела, 13,3% — ма-сталгия, 13,3% — мажущие выделения, 13,3% — мастопатия, 10,0% — головокружение, тошнота и слабость, 3,3% — тянущие боли внизу живота, 3,3% — уменьшение белей и сухость во влагалище, 3,3% — скудные месячные, 3,3% — крапивница.
Таким образом, финастерид (5 мг) и комбинированные оральные контрацептивы с дроспиреноном (3 мг) оказывают
Таблица 4.
Эффективность лечения женщин с синдромом поликистозных яичников без метаболических нарушений финасте-ридом (5 мг) и комбинированными оральными контрацептивами с дроспиреноном (3 мг) по следующим критериям:
Показатель I группа II группа
до лечения после лечения до лечения после лечения
Вес, кг 59,9±1,1 59,4±1,1 * 58,8±0,8 59,3±0,7**
ИМТ 22,2±0,2 22,0±0,2* 21,8±0,2 22,0±0,2*
ОТ/ОБ 0,78±0,01 0,77±0,01 ** 0,73±0,01 0,73±0,01 *
Гирсутизм 16,0±0,4 11,0±0,24** 15,7±0,4 10,5±0,12**
Акне 39 (67,2%) 6 (10,3%)** 46 (83,6%) 3 (5,5%)**
Себорея 4 (6,9%) 0* 1 (1,8%) 0
Тестостерон, нмоль/л 2,0±0,1 1,3±0,1 ** 3,1±0,2 1,5±0,1 **
ГСПГ, нмоль/л 63,9±5,1 51,5±3,4* 49,2±3,2 82,9±6,4**
ЛГ, МЕ/мл 9,6±0,8 6,2±0,5** 10,6±0,7 7,3±0,4**
ФСГ, МЕ/мл 5,9±0,3 7,4±0,4** 5,5±0,3 6,1±0,3*
ЛГ/ФСГ 1,8±0,2 1,1±0,1 ** 2,1±0,1 1,3±0,1 **
ИСА 4,1±0,4 2,9±0,3** 7,7±0,6 2,3±0,2**
* (р<0.05) — коэффициент достоверности различий в группах до — после лечения;
** (р<0.001) — коэффициент достоверности различий в группах до — после лечения
выраженное лечебное действие на пациенток с синдромом поликистозных яичников без метаболических нарушений.
Выводы
1. Терапия финастеридом (5 мг) приводит к достоверному снижению веса пациенток, индекса массы тела и соотношения объема талии к объему бедер, также при лечении финастеридом (5 мг) было зафиксировано меньше побочных эффектов.
2. Комбинированные оральные контрацептивы с дроспи-реноном (3 мг) достоверно снижают акне, индекс свободных андрогенов.
3. Финастерид (5 мг) и комбинированные оральные контрацептивы с дроспиреноном (3 мг) достоверно снижают соотношение ЛГ/ФСГ, гирсутизм. Оба препарата равноценно влияют на репродуктивную функцию пациенток с синдромом поликистозных яичников без метаболических нарушений.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гуриев Т.Д. Синдром поликистозных яичников / Акушерство, гинекология и репродукция, 2010. — № 2. — С. 10-15.
2. Дедов И.И., Андреева Е.Н., Карпова Е.А. Синдром поликистозных яичников / Практические рекомендации для врачей. — М., 2009. — 51 с.
3. Laboureau-Soares Barbosa, S., Rodien Р, Rohmer V. Polycystic ovary syndrome: treatment with insulin-sensitizing agents / Ann Endocrinol., 2002. — Vol. 63. — Р 31-35.
4. Грищенко В.И., Грищенко Н.Г., Загребельная И.В. и др. Синдром поликистозных яичников как причина эндокринного бесплодия / Медицинские аспекты здоровья женщины, 2010. — № 1. — С. 5-13.
5. Гусейнова Н.Ф., Курбанова Д.Ф., Маммедгасанов РМ. Алгоритм ведения пациенток с синдромом поликистозных яичников в сочетании с различными заболеваниями щитовидной железы / Акушерство и гинекология, 2009. — № 3. — С. 71-72.
6. Шилин Д.Е. Синдром поликистозных яичников / Consilium-Medicum., 2007. — Т. 9. — № 9. — С. 683-688.
7. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome / Fertil and Steril., 2004. — Vol. 81, № I. — P. 19-25.
8. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. — М.: Мед. информ. агентство, 2002. — 768 с.
9. Azziz R. High Level of androgens in a main feature of polycystic ovary syndrome / Fertil Steril. — 2003. — Vol. 80. — Р 323.
10. Дедов И.И., Мельниченко ГА. Синдром поликистозных яичников (руководство). — Медицина, 2008. — 361 с.
11. Манухин И. Б. Синдром поликистозных яичников / Акушерство и гинекология, 2007. — № 5. — С. 62-66.
НОВОЕ В МЕДИЦИНЕ. ИНТЕРЕСНЫЕ ФА^Ы
ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ-ПРЕДШЕСТВЕННИКИ ВОССТАНАВЛИВАЮТ ПОВРЕЖДЕННЫЙ ЭНДОМЕТРИЙ
Эндометриоз — одно из самых распространенных гинекологических заболеваний. Оно в значительной мере определяется нео-васкуляризацией в местах повреждения эндометрия.
Немецкие ученые из University of Saarland в своем исследовании установили роль циркулирующих в периферической крови эндотелиальных клеток-предшественников (ЭКП) в заживлении поврежденного эндометрия. Было показано, что эти клетки привлекаются к месту повреждения и встраиваются в ткань, участвуя в образовании новых кровеносных микрососудов.
Эксперимент был поставлен на облученных FVB/N мышах, у которых хирургически вызывали повреждения эндометрия и затем вводили стволовые клетки костного мозга от мышей, генетически меченых зеленым флуоресцентным белком (GFP). Для контроля использовали две группы мышей — 1. с эндометриозом без введения стволовых клеток и 2. без повреждений эндометрия, которым вводили меченые стволовые клетки. Привлечение к месту повреждения из крови циркулирующих в ней GFP-позитивных ЭКП и их участие в росте новых сосудов эндометрия анализировали методом прижизненной флуоресцентной микроскопии и иммуногистохимии через 4 недели. Методом проточной цитометрии оценивали количество ЭКП, позитивных по антигену-1 стволовых клеток (Sca-1) и по рецептору-2 к фактору роста сосудистого эндотелия (VEGF), в крови и органах гемопоэза у мышей всех трех групп.
Было обнаружено, что приблизительно 15% эндотелия микрососудов, сформировавшихся в местах повреждения эндометрия, образовано GFP-позитивными ЭКП. Привлечение из крови донорских ЭКП происходило одновременно с привлечением собственных ЭКП и сопровождалось экспрессией фактора-1 стромальных стволовых клеток. Введение антагониста рецепторов к этому фактору приводило к резкому уменьшению привлечения ЭКП из крови и падению васкуляризации в месте повреждения эндометрия. Однако эндометриоз сам по себе не вызывал роста численности ЭКП в крови, костном мозге или селезенке.
Таким образом, в данном исследовании впервые показано, что васкулогенез, т.е. образование новых сосудов из эндотелиальных клеток-предшественников, может быть одним из механизмов патогенеза эндометриоза. По мнению доктора П.И. Катуняна, главного врача московского Центра медико-биологических технологий, эти результаты могут быть использованы для лучшего понимания особенностей развития этого заболевания и разработки более эффективных методов его лечения.
http://www.medlinks.ru
