CC BY
18
Раздел - онкология
Результаты лечения больных с диагностированными регионарными метастазами дифференцированного рака щитовидной железы
1Авилов О.Н., 1Солодкий В.А., 2Каприн А.Д., 2Иванов С.А., 1Фомин Д.К., 1Боженко В.К., 2Севрюков Ф.Е., 2Крылов В.В., 1Джикия Е.Л., 1Блантер Ю.А.,1Измайлов Т.Р. ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения РФ,117997, г. Москва, Профсоюзная ул., д. 86
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения РФ, 249036, РФ, Калужская область, г. Обнинск, ул. Королева д. 4
Контактная информация: Авилов Олег Николаевич, e-mail: [email protected], тел. +7(499)128-0501
Сведения об авторах
Авилов Олег Николаевич - врач хирург, отделение хирургии опухолей молочной железы, кожи, мягких тканей с койками торакальной онкологии ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ
Солодкий Владимир Алексеевич - директор ФГБУ«РНЦРР» МЗ РФ, академик РАН, профессор
Каприн Андрей Дмитриевич - генеральный директор НМИЦ радиология, академик РАН, профессор
Иванов Сергей Анатольевич - директор МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал НМИЦ радиология, д.м.н.
Фомин Дмитрий Кириллович - заведующий отделом ядерной медицины ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ, д.м.н., профессор
Боженко Владимир Константинович - заведующий отделом молекулярной биологии и экспериментальной терапии опухолей ФГБУ "РНЦРР" МЗ РФ, д.м.н., профессор
Севрюков Феликс Евгеньевич - руководитель отдела лучевого и хирургического лечения заболеваний головы и шеи, МРНЦ им. А.Ф. Цыба -филиал НМИЦ радиология, к.м.н.
Крылов Валерий Васильевич - заведующий отделением радиохирургического лечения открытыми радионуклидами, МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал НМИЦ радиология, д.м.н.
Джикия Екатерина Левановна - научный сотрудник лаборатории иммунологии, онкоцитологии и клеточных технологий ФГБУ "РНЦРР" МЗ РФ, к.б.н. Блантер Юлия Александровна - врач-рентгенолог Клиники ядерной медицины ФГБУ "РНЦРР" МЗ РФ
Измайлов Тимур Раисович - заведующий дневным радиотерапевтическим стационаром клиники лучевой терапии ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ, д.м.н.
Аннотация
Цель исследования. У ряда больных с раком щитовидной железы (РЩЖ) развивается
йодрезистентность регионарных метастазов, что существенно ухудшает прогноз. В связи с
противоречивым отношением к выполнению профилактических лимфодиссекций и
намечающейся тенденцией к увеличению числа органосохраняющих операций нами
проведена работа для поиска путей дооперационной диагностики радиойодрезистентности.
2
Материалы и методы. Группу пациентов составили 67 оперированных по поводу РЩЖ больных, у которых были выявлены метастатические лимфоузлы. Всем пациентам была выполнена радиойодтерапия (РЙТ) (61 пациент, 90,0%) или диагностическая сцинтиграфия всего тела (6 пациентов, 9,0%), что позволило выделить йод-позитивную (n=32) и йод-негативную (n=35) подгруппы. После удаления метастатических лимфоузлов и получения морфологического материала был проведен анализ экспрессии генов TERT, TG, SLC5, KRT19, KRT5, ERBB2, а также 2-х референсных генов GUSB и B2M и анализ статуса гена BRAF (поиск мутации V600E).
Результаты. При проведении исследования экспрессии панели генов (8 генов) в удаленных метастатических лимфоузлах пациентов, относящихся к йод-негативной и йод-позитивной группам, выявлены различия средних значений экспрессии гена SLC5 (NIS), частоты встречаемости гена BRAF дикого типа и соотношения частот мутантного (V600E) и немутантного аллелей гена BRAF (р=0,05; р=0,013 и р=0,034).Предложена модель, состоящая из 5 показателей: уровень экспрессии генов SLC5, KRT5, ERBB2, немутантный статус гена BRAF, отношение числа мутантных (V600E) / немутантных аллелей гена BRAF, которая позволяет предсказать вероятность накопления или ненакопления лимфоузлами РФП в
131
85,7% случаев, при этом йодрезистентость - в 90,9% случаев, а накопление I в лимфоузлах - в 75,0% случаев.
Заключение. Показатели уровня экспрессии генов SLC5, KRT5, ERBB2, немутантный статус гена BRAF, отношение числа мутантных (V600E) / немутантных аллелей гена BRAF в биопсийном (пункционном) материале позволяет предположить наличие йодрезистентности в метастатическом лимфоузле и сформировать показания к максимально возможному объему лимфодиссекции. Возможность такого прогноза по результатам исследования первичной опухоли требует дальнейшего уточнения.
Ключевые слова: рак щитовидной железы, йод-позитивные и йод-негативные лимфоузлы, экспрессия генов5^5, KRT5, ERBB2, мутации V600Erera BRAF, прогностическая модель
Results of treatment of patients with diagnosed regional metastases of differentiated thyroid cancer
1Avilov O.N., 1Solodkij V.A., 2Kaprin A.D., 2Ivanov S.A., JFomin D.K., JBozhenko V.K., 2Sevryukov F.E., 2Krylov V.V., 1Dzhikiya E.L., 1Blanter U.A., 1Izmajlov T.R.
1Federal State Budgetary Institution Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR) of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (Russian Scientific Center of Roentgenoradiology), 117997 Moscow, Profsojuznaja str., 86
The Federal State Budgetary InstitutionNational Medical Research Radiological Centerof the Ministry of Health of the Russian Federation(The FSBI NMRRC of the Ministry of Health of Russia),249036, Obninsk,Kaluga region, Koroleva St., 4 Summary
Objective of research. A number of patients with differentiated thyroid cancer develop iodine-refractory regional metastases, which significantly worsens the prognosis. Given contradictory attitude towards preventive lymph node dissection and an increase in the number of organ-preserving operations, we have searched for a method of preoperative diagnosis of radioiodine-resistance.
Materials and methods. We comprised a group of 67 patients operated on thyroid cancer which appeared to have metastatic lymph nodes. All patients underwent radioiodine therapy (61 patients, 90.0%) or diagnostic whole-body scintigraphy (6 patients, 9.0%), which allowed to identify iodine-positive (n=32) and iodine-negative (n=35) subgroups. After removal of metastatic lymph nodes, we carried out an expression analysis of the TERT, TG, SLC5, KRT19, KRT5, ERBB2 genes, as well as the two reference genes GUSB and B2M. We also performed an analysis of the mutational status of the BRAF gene (V600E mutation).
Results. In iodine-negative and iodine-positive groups, the differences in the SLC5 (NIS) gene expression, in the frequency of the wild-type BRAF alleles and in the ratio of mutant (V600E)
BRAF/ wild type BRAF alleles were registered (p=0.05; p=0,013 and p=0,034, respectively). According to the results of the study, we proposed a prediction model consisted of five parameters: the expression level of the SLC5, KRT5, ERBB2 genes, wild-type status of the BRAF gene, and the ratio of mutant (V600E) BRAF/ wild type BRAF alleles. This model allows to predict the probability of accumulation of radioiodine in lymph nodes in 85.7% of cases, herewith radioiodine-resistance - in 90.9% of cases, and the accumulation of 131I in the lymph nodes in 75.0% of cases. Conclusion. The use of the prediction model may help to make the decision in favor of the largest possible volume of lymph node dissection.
Key words: thyroid cancer, iodine-positive and iodine-negative lymph nodes, expression of the SLC5, KRB5, ERBB2 genes, mutations of the BRAF gene V600E, prediction model
Введение
С 2005 по 2015гг. в Российской Федерации количество больных с впервые установленным диагнозом ракащитовидной железы (РЩЖ) выросло в 1,5 раза с 1168 до 1750 в год [2]. За 30 лет в мире отмечается неуклонный рост заболеваемости, при этом, благодаря улучшению лабораторной диагностики и совершенствованию методов верификации онкологического процесса, повышается выявляемостьданной патологии [8]. Стоит подчеркнуть, что высокодифференцированный РЩЖ (фолликулярный и папиллярный морфологические формы) (ВДРЩЖ) составляет до 90-95% от всех типов злокачественных опухолей щитовидной железы [3]. Радиойодтерапия (РЙТ) играет ключевую роль в случаях распространенного РЩЖ и при потенциально высоком риске рецидива [6]. Благоприятными факторами при РЙТ является молодой возраст и небольшие размеры метастазов [5]. У ряда больных с РЩЖ развивается йодрезистентность, которая существенно ухудшает прогноз -5-летняя болезнь-специфическая выживаемость пациентов с радиойодрезистентностью составляет 66% [3, 7], а 10-летняя выживаемость не превышает 10% [5, 9]. В связи с противоречивым отношением к выполнению профилактических лимфодиссекций и
намечающейся тенденцией к увеличению числа органосохраняющих операций нами проведена работа для поиска путей дооперационной диагностики радиойодрезистентности. Материалы и методы
В группу исследования было включено67больных РЩЖ, у которых по результатам контрольнойпосттерапевтическойсцинтиграфии, УЗИ шеи, а также по показателям биохимических маркеров (тиреоглобулин (ТГ), анититела к тиреоглобулину(АТ к ТГ)) были выявлены признаки регионарного метастазирования. Им было проведено повторное хирургическое лечение.
Женщин оказалось больше (п=42, 63%), чем мужчин (п=25,37%). Средний возраст составил 51,9 ± 14,06 лет и варьировал от 22 до 72 лет. Объем первичного оперативного вмешательства, согласно представленной медицинской документации у пациентов данной группы приведен в таблице 1.
Таблица 1. Распределение 67 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы по объему хирургического вмешательства
Объем оперативного вмешательства Частота Процент Валидный процент Накопленный процент
Тиреоидэктомия 5 7,5 7,5 7,5
Тиреоидэктомия с лимфаденэктомией 30 44,8 44,8 52,3
Повторные операции 32 47,7 47,7 100,0
Итого 67 100,0 100,0 -
Как видно из представленных данных, пациентам с дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ) до момента обращения в РНЦРР и «НМИЦ радиологии» в 47,7% случаев были выполненымногократные хирургические вмешательства, включающее в себя удаление ткани щитовидной железы в сочетании с различными видами
лимфодиссекции. У 4 пациентов проведено двухэтапное хирургическое лечение - на первом этапе выполненагемитиреоидэктомия, по данным гистологического исследования подтвержден РЩЖ. На втором этапе им выполнена завершающая тиреоидэктомия с центральной лимфодиссекцией (ТЭ с ЦЛД).
После хирургического лечения всем пациентам было проведено плановое гистологическое исследование: у 61 пациента (91,0%) выявлен папиллярный рак ЩЖ и у 6 пациентов (9,0%) обнаружен фолликулярный вариант РЩЖ.У всех 67 пациентов, в том числе по данным совмещенной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии и рентгеновской компьютерной томографии (ОФЭКТ-КТ), было отмечено поражение лимфатических узлов шеи, что является признаком регионарного метастазирования и требуетдальнейшего лечения.
Интервал от первого хирургического лечения до второго варьировал в пределах от 1 месяца до 5 лет. В среднем повторное хирургическое лечение проводилось через 9,36 ± 15,11месяцев. У 47 пациентов (70,1%) повторное оперативное лечение осуществлялось в срок до 12 месяцев. У 20 больных (29,9%) повторное хирургическое лечение было выполнено более чем через год после первой операции. Двум пациентам через 5 лет после оперативного лечения было проведено повторное хирургическое вмешательство.
РЙТ была выполнена 61 пациенту (90,0%), 6 пациентам (9,0%) осуществлялась диагностическая сцинтиграфия всего тела (СВТ). У 32 (47,8%) пациентов по данным посттерапевтическойсцинтиграфии и СВТ было выявлено накопление радиофармпрепарата (РФП) вне ложа щитовидной железы, что по данным ОФЭКТ-КТ соответствовало накоплению в различных лимфатических узлах. У 35 (52,2%) больных обнаружено
131
увеличение лимфоузлов (ЛУ) по данным ОФЭКТ-КТ без накопления I.
Всем пациентам после выявления регионарных метастазов проведено хирургическое лечение. Объем хирургического вмешательства определялся характером метастазирования и проведенным ранее хирургическим лечением. Трем больным двусторонние операции
(футлярно-фасциальная шейнаялимфаденэктомия (ФФШЛАЭ)) проведены в два этапа, четырем - выполнены одномоментно. Количествоудаленныхпри повторном хирургическом лечении лимфоузлов составило от 4-х до 63-х (в среднем 30,59). По данным постоперационного планового гистологического исследования метастатическое поражение выявлено в 1-м - 34-х лимфоузлах (в среднем 11,67).В исследовании проводилась оценка наибольшего диаметра удаленных метастатических лимфоузлов. Средний диаметр составил 16,65мм (от 3 мм до 45мм).При детальном анализе патоморфологического послеоперационного материала у 26 пациентов (38,8%) выявленопрорастание капсулы лимфоузла или тотальное замещение лимфоузла опухолевыми массами, а у 41 пациента (61,2%) капсула лимфоузла не была поражена.
После получения морфологического материала проводилось определение уровня экспрессии генов и статуса гена генаBRAF(дикий тип / мутация V600E) в метастатических лимфоузлах. Процедура от момента получения образца ткани до получения результатов полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией состояла из трех этапов: выделение мРНК из образца ткани, проведение обратной транскрипции, РВ-ПЦР (ПЦР в «реальном времени» или количественная ПЦР).Определение мутации V600E в гене BRAFпроводилась методом цифровой капельной ПЦР (ddPCR). Учет результатов выполнялся в программе «QuantaSelf 16». Средние значения данных переносились из таблицы программы «QuantaSelf 16» в таблицу Excel для дальнейшей статистической обработки.
Результаты и обсуждение
В работе исследовалась экспрессия 8 генов :ингибитораапоптозаТЕ^Т, тиреоглобулинаТС, натрий-йодногосимпортераNISSLC5, кератина 19 KRT19, кератина 5 KRT5, онкогенаERBB2, а также 2-х референсных генов GUSB и B2M.
Распределение средних значений экспрессии генов и частоты встречаемости мутации гена BRAFV600E в метастатических лимфоузлах представлено в таблице 2.
Таблица 2. Средние значения экспрессии генов и частоты встречаемости мутации генаБ^Л^У600Е в метастатических лимфоузлах
Гены Среднее Средне кв. отклонение N
ТО 7,6500 2,66716 67
8ЬС5(т$>) 4,1936 5,69500 67
КЯТ19 7,3784 3,22851 67
КЯТ5 7,6623 9,72643 67
ЕКББ2 3,3917 1,10207 67
ТЕЯТ 7,3765 11,55798 67
БЕЛГ V600E 25,5529 62,34900 67
БЕЛГ дикого типа 404,0647 495,93174 67
БЯЛГ V600E / БЕЛГ дикого типа 0,0809 0,14216 67
Как видно из данных, приведенных в таблице2, при анализе средних величин распределение среднеквадратичного отклонения оказалось неравнозначным. При наличии вметастатических лимфоузлах аллелей гена БЕЛГ дикого типа и гена БЕЛГс мутацией У600Е среднеквадратичное отклонение было более выражено (495,93 и 62,34).
Оценка статистической значимости (метод Монте-Карло) экспрессии генов, мутантного статуса гена БЯЛЕ V600E и клинических данных (количество метастатических лимфоузлов, размер, прорастание капсулы) представлена в таблице 3.
Таблица 3. Статистические результаты(метод Монте-Карло) исследований экспрессии генов, мутантного статуса гена BRAF(V600E) и клинических данных
Й 8ЬС5 (МБ) КЕТ19 КЕТ5 ЕЕББ2 ТЕЕТ BRAFV600Е )а п и т о г о и д( 0 г о и д( 1 к. ё ^ Л 0 п цт чс н оз ^ р Всегометаста-тических л/узлов Размер л/у Прорастание капсулы
Р (Значимость) 0,044 0,038 0,183 0,146 0,161 0,180 0,000 0,014 0,000 0,233 0,102 0,181
99% ДИ Нижняя граница 0,039 0,033 0,173 0,137 0,152 0,170 0,000 0,011 0,000 0,222 0,094 0,171
Верхняя граница 0,050 0,043 0,193 0,155 0,171 0,190 0,001 0,017 0,000 0,244 0,109 0,191
Следует отметить, что уровень экспрессии генов ТО£ЬС5 (МБ), количество мутантных аллелейгена БЕЛЕ(У600Е),количество аллелей гена БЕЛЕ дикого типа и отношение количества мутантных аллелейBRAF У600Е к количеству аллелей гена БЕЛЕ дикого типа оказались статистически значимыми (р=0,044; р=0,038; р=0,000; р=0,014 и р=0,000, соответственно). При оценке уровня экспрессии генов TERT, КЯТ19, ККТ5,ЕЯББ2, а также данных анализа метастатических лимфоузлов (количество, размер, прорастание капсулы) статистическая значимость не выявлена.
По результатам посттерапевтического ОФЭКТ/КТ и диагностической СВТ пациенты были распределены на две подгруппы - с накоплением РФП в лимфоузлах (йодпозитивные) и без накопления РФП в лимфоузлах (йоднегативные) (рисунок 1).
(п=32)
Рис. 1. Распределение пациентов по данным ОФЭКТ/КТ и диагностической СВТ.
У 32пациентов (47,8%) по данным посттерапевтическойсцинтиграфии и диагностической СВТ выявлено накопление РФП в лимфатических узлах. По данным ОФЭКТ-КТ у 35 (52,2%) больных выявлены метастатические ЛУ без накопления РФП.Вышеуказанное позволило нам выделить подгруппы с йоднегативными и йодпозитивными регионарными метастазами. В дальнейшем производился сравнительный анализ между выделенными подгруппами. Распределение средних величин в подгруппах представлено в таблице 4.
Таблица 4. Сравнительная оценка средних величин экспрессии генов и частоты встречаемости мутации гена БЕЛГ У600Е в йоднегативной и йодпозитивнойподгруппах
Гены Йоднегативные пациенты Йодпозитивные пациенты 1;-уа1ие Р
ТО 7,1801 8,4109 -1,57928 0,120840
8ЬС5 (N18) 3,4566 6,6875 -1,95433 0,056501
КИТ19 7,5610 8,4797 -0,98742 0,328389
КИТ5 7,6912 11,0078 -0,98526 0,558728
ЕИББ2 3,2110 3,4469 -0,58884 0,558728
ТЕИТ 7,7544 6,5453 0,33726 0,737390
БИЛ^600Е/ БИЛЕ дикого типа 0,1002 0,0182 2,17674 0,034558
БИЛЕ дикого типа 300,8206 843,7667 -2,57955 0,013081
БИЛЕ V600E 27,5588 3,6467 1,62490 0,110872
Исходя из представленных данных, в подгруппах с йоднегативными и йодпозитивными регионарными метастазами выявлены различия по частоте встречаемости гена БИЛЕ дикого типа и соотношению БИЛЕ V600E/БRЛF дикого типа(р=0,013 и р=0,034). При оценкеэкспресииЖС5(№8) в исследуемых подгруппах выявлена статистическая значимость (р=0,05).
Частота встречаемости мутаций гена БИЛЕ У600Ев подгруппе с йоднегативными метастазами оказалась выше почти в 8 раз по сравнению с подгруппой йодпозитивных пораженных лимфоузлов (р=0,11). При этом частота встречаемости аллелей БИЛЕ дикого типа составила 300,8 в подгруппе с йоднегативными метастазами, а в подгруппе с йодпозитивными метастазами - 843,7 (р=0,013). При статистическом анализе средних величин экспрессии генов (ТО, ТЕЯТ, ККТ19, KRТ5,ERBБ2) между подгруппами сйоднегативными и йодпозитивными метастатическими лимфоузламизначимых различий не выявлено.
При детальном анализе двух независимых выборок (йоднегативных и йодпозитивных метастатических лимфоузлов) нами использовался F-критерий Фишера (таблица 5). Таблица 5. Тест проверки двух независимых выборок ^-критерий Фишера)
Б р р (двухсторонняя) 95% ДИ
Нижняя Верхняя
ТО 0,327 0,570 0,108 -2,75480 0,28274
0,101 -2,72627 0,25421
8ЬС5 (МБ) 5,380 0,025 0,058 -6,33713 0,11508
0,171 -7,70660 1,48454
КЕТ19 0,037 0,848 0,369 -2,63824 0,99854
0,393 -2,75531 1,11560
КЕТ5 1,276 0,264 0,422 -9,29210 3,95387
0,462 -10,01392 4,67569
ЕЕББ2 0,559 0,458 0,510 -1,03925 0,52307
0,540 -1,11018 0,59400
ТЕЕТ 0,374 0,543 0,650 -5,41329 8,60152
0,623 -4,91750 8,10574
БЕЛЕ У600Е 2,573 0,115 0,141 -7,39440 50,27455
0,045 0,47131 42,40884
БЕЛЕ дикого типа 9,744 0,003 0,009 -963,16852 -143,50280
0,073 -1165,4554 58,78409
БЕЛЕ У600Е / БЕЛЕ дикого типа 4,395 0,041 0,032 0,00714 0,15382
0,005 0,02554 0,13542
К-во метастатических л/у 0,883 0,352 0,384 -9,762 3,821
0,450 -10,960 5,019
Размер л/у 9,434 0,003 0,046 -11,027 -0,091
0,104 -12,351 1,234
Прорастание капсулы 1,395 0,243 0,236 -0,472 0,119
0,248 -0,483 0,130
По результатам проведенного сравнения ^-критерий Фишера) выборочных дисперсий двух выделенных подгрупп полученные значения среднихвеличин различались по экспрессии гена 8ЬС5 (№В) (р=0,025), частоте встречаемости генаБИЛЕ дикого типа (р=0,003), отношению частоты мутантных (У600Б) / немутантных аллелей гена БИЛЕ (р=0,041), максимальному размеру лимфоузла (р=0,003). Показатели средних величин экспрессии генов ТО, КИТ19, КИТ5, ЕИББ2, ТЕИТ, числа мутаций БИЛЕУ600Е, пораженных лимфоузлов и прорастания капсулы значимо не различались.
На основании проведенного исследования экспрессии генов 8ЬС5 (N18), КИТ5, ЕИББ2, наличия/ отсутствиямутаций гена БИЛЕУ600Е, отношению частоты мутантных (У600Е) / немутантных аллелей гена БИЛЕв метастатических лимфоузлах предложена прогностическая модель (таблица 6).
Таблица 6. Прогностическая модель выделенных подгрупп (логистическая регрессия)
N=67 Параметры: числовариантов в модели: 5; кодировка для 2-х групп сравнения: 0 - некопятЙОД, 1 - копят ЙОД ^ШкБЬашЬёа: 66100 арргох. Б (5,43)=4,4106р<0,0025
ЬашЬёа Рагйа1 ЬашЬёа Б- гешоуе (1,43) р-уа1ие То1ег. 1-То1ег. (Я-8яг.)
8ЬС5 (N18) 0,661397 0,999401 0,025768 0,873219 0,732956 0,267044
КИТ5 0,682341 0,968726 1,388218 0,245186 0,708233 0,291767
ЕИББ2 0,745834 0,886258 5,518625 0,023479 0,555589 0,444412
БИЛЕ дикого типа 0,794582 0,831886 8,689774 0,005154 0,792465 0,207535
БИЛЕ У600Е / БИЛЕ дикого типа 0,809710 0,816343 9,673914 0,003313 0,611502 0,388498
Группа Классификационнаяматрица Ряды: наблюдаемые классификации Столбцы: предсказанные классификации
РегсеП Соггей 0_1:0 р=0,50000 С_2:1 р=0,50000
0_1:0 90,90909 31 7
С_2:1 75,00000 4 25
Всего 85,71429 35 32
Как следует из таблицы 6, определениеэкспрессии геновЖС5, КЯТ5, ЕЯВВ2,статуса гена ВЯЛЕ (дикий тип), отношениячисла мутантных (У600Б) / немутантных аллелей гена БЕЛЕ в метастатических лимфоузлах позволяет предсказать вероятность накопления или ненакопления лимфоузлами РФП в 85,7% случаев. При этом йодрезистентость разработанная
131
модель может предсказать в 90,9% случаев, а накопление I в лимфоузлах - в 75,0% случаев. Стоит отметить, что в данной прогностической модели основной вклад вносит определение статуса гена БЕЛЕ (немутантный статус гена БЕЛЕ и отношение количества мутантных аллелей У600Е к количеству немутантных аллелей гена БЕЛЕ (р=0,005 и р=0,003)). Заключение
Предложена модель прогнозирования вероятности накопления или ненакопления лимфоузлами РФП у больных, оперированных по поводу РЩЖ.В исследованной группе больных с РЩЖ интервал после первого хирургического лечения до прогрессирования в среднем составил от 1 до 5-и лет. После повторного хирургического вмешательства по данным патогистологического исследования средний диаметр удаленного метастатического лимфатического узла составил 16,65мм (от 3мм до 45мм). Прорастание капсулы лимфоузла или тотальное замещение лимфоузла опухолевыми массами отмечено у 26 пациентов
(38,8%), а у 41 пациента (61,2%) капсула лимфоузла не была поражена. По данным посттерапевтического ОФЭКТ/КТ и диагностической СВТ выделены пациенты с накоплением изотопа в лимфоузлах -йодпозитивные и без накопления -йоднегативные.
При проведении исследованияэкспрессии панели генов (8 генов) в удаленных метастатических лимфоузлах пациентов, относящихся к йод-негативной и йод-позитивной группам,выявлены различия средних значений экспрессии гена ЖС5(№8), частоты встречаемости гена БЕЛЕ дикого типа и соотношения частот мутантного (У600Е) и немутантного аллелей гена БЕЛЕ(р=0,05; р=0,013 и р=0,034). При анализе сравниваемых параметров по Б-критерию Фишера две группы пациентов различались по экспрессии гена 8ЬС5 (№8)(р=0,025), количеству немутантных аллелей гена БЕЛЕ (р=0,003), соотношению количества мутантных / немутантных аллелей гена БЕЛЕ(р=0,041) и по максимальному размеру лимфоузла (р=0,003).
Предложенная модель прогнозирования позволяет предсказать вероятность накопления или ненакопления лимфоузлами РФП в 85,7% случаев, при этом
131
йодрезистентость-в 90,9% случаев, а накопление I в лимфоузлах - в 75,0% случаев.Немутантный статус гена БКЛБи отношение числа мутантных / немутантных аллелей гена БЕЛЕявляются наиболее значимыми показателями (р=0,005 и р=0,003).
Выводы
1. Показатели уровня экспрессии геновЖС5, КЕТ5, ЕЕББ2, немутантный статус гена БЕЛЕ, отношение числа мутантных (У600Е) / немутантных аллелей гена БЕЛЕв биопсийном(пункционном)материале позволяет предположить наличие йодрезистентности в метастатическом лимфоузле и сформировать показания к максимально возможному объему лимфодиссекции.
2. Возможность такого прогноза по результатам исследования первичной опухоли требует дальнейшего уточнения.
Список литературы
1. Авилов О.Н., Солодкий В.А., Фомин Д.К., Измайлов Т.Р. Йодрезистентный рак щитовидной железы: патогенез и подходы к лечению. Вестник "Российского научного центра рентгенорадиологии". 2017. №3. [http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v17/docs/avilov.pdf (Дата обращения: 03.10.2017г.)]
2. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. ПетровойЗлокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность) - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России.2017.250 с.
3. Румянцев П.О. Рефрактерность высокодифференцированного рака щитовидной железы к лечению радиоактивным йодом. Опухоли головы и шеи. 2013. Т. 3. С. 11-15.
4. Румянцев П.О., Фомин Д.К., Румянцева У.В. Критерии резистентности высокодифференцированного рака щитовидной железы к терапии радиоактивным йодом. Опухолиголовыишеи. 2014. Т. 3. С. 4-9.
5. DuranteC., HaddyN., BaudinE., etal.Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma: benefits and limits of radioiodine therapy. J ClinEndocrinolMetab. 2006.V. 91.P. 2892-2899.
6. Haugen B.R., Alexander E.K., Bible K.C., et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016.V. 26. No. 1.P. 1-133.
7. Nixon I., Whitcher M., Palmer F., et al.The impact of distant metastases at presentation on prognosis in patients with differentiated carcinoma of the thyroid gland.Thyroid. 2012. V. 22.P. 884-889.
8. Pellegriti G., Frasca F., Regalbuto C., et. al.Worldwide increasing incidence of thyroid cancer: update on epidemiology and risk factors. JCancerEpidemiol. 2013.V. 2013. Article ID: 965212.
9. Robbins R., Wan Q., Grewal R., et al. Real-time prognosis for metastatic thyroid carcinoma based on 2-[18f]fluoro-2-deoxy-d-glucose-positron emission tomography scanning. J ClinEndocrinolMetab. 2006. V. 91.P. 498-505.
