CC BY
82
БЗОРЫ
УДК 616.24-036.12-07«450.5»
РЕЗУЛЬТАТЫ ДИНАМИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ ЗА БОЛЬНЫМИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ (ХОБЛ) В ТЕЧЕНИЕ 2-5 ЛЕТ. Обзор литературы
И.Ю. Визель, Е.И. Шмелев, А.А. Визель
кафедра фтизиопульмонологии Гоу ВПо «казанский государственный медицинский университет Росздрава», казань
отдел пульмонологии Гу «Центральный Нии туберкулеза РАмН», москва
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, диагностика, лечение, прогноз.
RESULTS OF DYNAMIC OBSERVATiON AFTER PATiENTS WiTH OHRONiO OBSTRUCTiVE PULMONARY DISEASES DURING 2-5 YEARS.
Literature review
I.Yu. Vizel, E.I. Shmelev, A.A. Vizel
Department of Phthisiopulmonology, Kazan State Medical University, Kazan Department of Pulmonology, Central Scientific-Research Institute of Tuberculosis, Moskow
Key words: chronic obstructive pulmonary disease, diagnosis, treatment, prognosis.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — хроническое, экологически опосредованное воспалительное заболевание респираторной системы с поражением воздухоносных путей, сосудов и легочной паренхимы с развитием эмфиземы, проявляющейся частично обратимой бронхиальной обструкцией, характеризующееся прогрессированием и нарастающими явлениями хронической дыхательной недостаточности. Среди людей в возрасте 40 лет и старше распространенность ХОБЛ составляет 9—10% [17].
8 метаанализов и 42 РККИ показали, что лечение бронхолитиками длительного действия, дополнительная оксигенотерапия и легочная реабилитация способны достоверно влиять на прогноз ХОБЛ. Стратегия GOLD (2007) и консенсус ATS-ERS (2003) имеют интернациональное авторство и предназначены для использования во всем мире [30]. В настоящее время изучение ХОБЛ ведется в международном интернет-исследовании EPOCA, направленном на выявление особенностей течения ХОБЛ в разных странах [25]. Отмечено, что риск летального исхода после поступления в стационар больного с обострением ХОБЛ может быть спрогнозирован даже на основании клинической оценки в отделении неотложной помощи [10].
Несмотря на достигнутые успехи, рост смертности от ХОБЛ продолжается [15, 41]. Скорость развития свойственных ХОБЛ патологических изменений находится в прямой зависимости от возраста, когда субъект начал курить, интенсивности и общего стажа курения [5]. Особое место среди больных ХОБЛ занимают пациенты с сопутствующими заболеваниями, которые могут иметь общую этиологию с ХОБЛ, могут возникать как ятрогенные при лечении ХОБЛ, затруднять лечение ХОБЛ, либо иметь взаимное отягощающее влияние [7, 34]. Около 15% всех случаев заболевания ХОБЛ связаны с вредными условиями труда пациентов —
длительным контактом с пылью, газами и токсическими веществами [2].
Эксперты Всемирного банка и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) прогнозируют рост экономического ущерба от этого заболевания и выход ХОБЛ на лидирующую позицию в этой категории среди болезней органов дыхания и на 5-е место среди всех заболеваний к 2020 г. [6]. Прямые расходы на ХОБЛ и эмфизему в США в 1996 г. вместе составляли 14,5 млрд долл. США в год. Больные в стационарах обходились дороже, чем те, что лечились амбулаторно (8,3 млрд против 7,8 млрд) [48]. Стадия I имела наименьшую стоимость (1681 долл. США на пациента в год), стадия II — 5037 долл., а стадия III —10812 долл. на пациента в год. Наиболее затратной была госпитализация при всех стадиях ХОБЛ [18]. С помощью динамической Датской популяционной модели прогрессирования ХОБЛ было установлено, что с 2000 г. по 2005 г. средние затраты на одного жителя увеличились при ХОБЛ легкого течения с 1,4 евро до 3,1 евро, среднетяжелого течения — с 6,5 до 9,0 евро, тяжелого — с 6,2 до 8,5 евро и крайне тяжелого — с 3,4 до 9,4 евро [19].
Прогнозирование развития и течения ХОБЛ. В Голландии со средним интервалом времени в 5,2 года обследовали 399 постоянных курильщиков. Кумулятивная заболеваемость составила 8,3%, а среднегодовая — 1,6%. Ни в одном случае не развилось тяжелой обструкции. Риск развития среднетяжелой ХОБЛ у курильщиков с исходно легкой ХОБЛ был в 5 раз выше, чем среди лиц с нормальной спирограммой. Возраст, курение в детстве, кашель, 1—2 эпизода инфекций нижних дыхательных путей были самостоятельными факторами, влияющими на заболеваемость ХОБЛ среднетяжелого течения [16]. Целью работы исследователей из Швеции была оценка эффективности влияния комбинации результатов спирометрии и рекомендаций на короткое время прекратить ку-
рение (ежегодно в течение 3 лет) на частоту прекращения курения у лиц с нормальной функцией внешнего дыхания (ФВД) и ХОБЛ. Продолжительность периода без курения после такой консультации увеличивалась из года в год, а количество бросивших курить больных ХОБЛ в течение 3 лет было 25, 28 и 29%. Больные ХОБЛ чаще прекращали курение, чем лица с нормальными параметрами спирограммы. Увеличение частоты наблюдений не увеличивало вероятность прекращения курения у больных с нормальной ФВД [39]. В Испании 336 больных ХОБЛ находились под наблюдением в течение 2 лет. У больных с тяжелой ХОБЛ частота обострений (3 и более в году) ухудшала качество жизни (КЖ), связанное со здоровьем, тогда как при крайне тяжелой ХОБЛ обострения не влияли на КЖ, связанное с повседневной жизнью [26].
Прогноз выживания больных ХОБЛ. Турецкие реаниматологи провели оценку прогноза течения ХОБЛ у больных с острой дыхательной недостаточностью (ОДН), поступавших в отделения интенсивной респираторной терапии. 79 больных получали неинвазивную механическую вентиляцию, а 25 — инвазивную. После выписки больных наблюдали в течение 2 лет и установили, что наряду с длительной оксигенотерапией неинвазивная искусственная вентиляция легких (ИВЛ) позитивно влияла на длительное выживание больных ХОБЛ и ОДН [49]. Испанские пульмонологи провели проспективный анализ в когорте из 596 больных ХОБЛ, которых наблюдали в течение 3 лет или до летального исхода. Конечной целью была приближенная оценка смертности и ее причин. Был сделан вывод о том, что основными причинами смерти от ХОБЛ были следующие респираторные болезни: респираторная недостаточность, пневмония и новообразования легких [32]. В другом исследовании из 985 больных ХОБЛ, получавших стандартное лечение, в течение 3 лет скончались 23% больных. Наиболее важными предикторами смерти были возраст и начальные значения объема форсированного вдоха (ОФВ1), однако больные с его низкими исходными значениями показали относительно небольшое снижение в последующем [8].
В северной части Тайланда с мая по ноябрь 2002 г в исследование было включено 195 госпитализированных больных ХОБЛ, которых наблюдали после этого в среднем 3,75 года. Частота обострений увеличивалась вместе с увеличением тяжести болезни. Только 23,7% больных с тяжелой ХОБЛ регулярно получали бронхолитическую терапию. Пациентам не проводили реабилитационных мероприятий и длительной оксиге-нотерапии. Лица с более низким индексом массы тела имели меньший процент выживания [31].
Испанские пульмонологи оценили непосредственное влияние обострений на смертность больных ХОБЛ, которых наблюдали в течение 5 лет. Средний возраст больных составлял 71 год, а ОФВ1 — 46% от должного. Было установлено, что независимыми индикаторами плохого прогноза были старший возраст, высокое парциальное давление двуокиси углерода артериальной крови и частые обострения ХОБЛ, особенно требовавшие госпитализации [35].
Пульмонологи из Саратовского медуниверситета изучили риск смерти при ХОБЛ, наблюдая больных в течение 5 лет. Риск смерти был выше у больных старше 60 лет с длительностью одышки более 10 лет, курящих более 40 лет с индексом курения не менее 50 пачко-лет [3]. Японские исследователи наблюдали 137 амбулаторных больных ХОБЛ от среднетяжелого до крайне тяжелого состояния в течение 5 лет: все параметры ухудшались,
увеличивались параметры шкалы тревоги и депрессии. Постбронходилатационный ОФВ1 достоверно снизился на 25,4 мл, или 0,9% от должного в год. Умершие во время исследования больные были достоверно старше и имели более тяжелое течение ХОБЛ. Однако ежегодное ухудшение показателей существенно не отличалось в группах выживших и умерших больных [28].
Анализ причин и скорости снижения ОФВ1. Публикации свидетельствуют о значимости воспаления при ХОБЛ. В исследовании, продолжавшемся 2 года, была изучена роль персистирования респираторно-синцитиального вируса. Авторы отметили, что эндобронхиальное воспаление является самостоятельным фактором, влияющим на ежегодное снижение ОФВ1, однако окончательного заключения о значимости персистирования этого вируса при ХОБЛ сделано не было [47]. В течение 2,91 года (2,1 — 4,8 года) ежедневно мониторировали 148 больных ХОБЛ (из них 100 мужчин). Среди больных с частыми обострениями (не менее 2,52 обострения в год) быстрее происходило увеличение фибриногена плазмы и интерлейкина-6 в сравнении с пациентами, у которых обострений было менее 2,52 в год. Высокое количество нейтрофилов или высокий уровень фибриногена были связаны с более быстрым снижением ОФВ1 в год (р=0,001) и 0,4% (р=0,014) соответственно. При ХОБЛ системное воспаление и воспаление в дыхательных путях нарастают со временем, высокий уровень этих маркеров ассоциирован с более быстрым снижением функции легких [14]. В Великобритании 56 больных хроническим бронхитом (ХБ), находившихся в стабильном состоянии, обследовали в исходной точке и спустя 4 года. У всех пациентов в группе ФВД и КТ-параметры свидетельствовали о прогрессировании болезни. Уровень миелопероксидазы мокроты коррелировал со снижением ОФВ1. Авторы отметили принципиально важную роль нейтрофильного воспаления в патогенезе ХОБЛ и указали, что маркеры воспаления, содержащиеся в мокроте, могут играть прогностическую роль в клинической практике [29].
Серия публикаций была акцентирована на оценке влияния курения. Польские специалисты оценили параметры вентиляции у 23 больных и отметили, что среди больных ХОБЛ ОФВ1 за 3 года снизился в среднем на 170 мл. Среди курильщиков снижение ОФВ1 было больше, чем среди бывших курильщиков (200 мл против 130 мл) [50]. В Нидерландах проанализировали данные 3-летнего наблюдения 178 женщин и 464 мужчин с ХОБЛ, которые были включены в исследование EUROSCOR Снижение ОФВ1 происходило на 17,7 мл/год быстрее на каждые 10 сигарет в день, выкуренных мужчиной, у женщин этого не наблюдалось. Респираторные симптомы были связаны со снижением исходного ОФВ1 у мужчин с ХОБЛ. У мужчин ожирение уменьшало снижение ФВД, а увеличение количества сигарет ускоряло снижение ФВД. У женщин более тяжелая обструкция дыхательных путей была ассоциирована с ускорением снижения ФВД [45].
Греческие исследователи оценили наличие достоверной связи между увеличением частоты обострений и скоростью снижения ОФВ1 у больных ХОБЛ в трехлетнем проспективном исследовании. Среднегодовое снижение ОФВ1 в процентах от должных, выровненное по снижению курения, было достоверно выше у лиц с частыми обострениями. Наибольшее снижение ОФВ1 было у курильщиков с частыми обострениями [22]. Сопоставление частоты обострений со скоростью снижения функции легких при ХОБЛ было проведено английскими
пульмонологами, которые наблюдали пациентов в течение 4 лет. У больных с частыми обострениями было достоверно более быстрое снижение ОФВ1 и пиковая объемная скорость (ПОС), частые обострения также приводили к большему снижению ОФВ1, если принимался во внимание статус курения. Больные с частыми обострениями чаще попадали в стационар и дольше там находились [14].
Исследователи из США, Испании и Венесуэлы проанализировали 294 больных ХОБЛ со средним исходным ОФВ1 39% от должного. Среднегодовое снижение пост-бронходилатационного ОФВ1 было на уровне 23 мл; у пациентов со II и III стадиями — 40 мл и 10 мл в год соответственно, а при IV стадии ОФВ1 не менялся. В отличие от этого тест с 6-минутной ходьбой снижался вместе с нарастанием тяжести ХОБЛ [12].
Бронхолитики длительного действия при длительных сроках наблюдения при ХОБЛ ранее не изучались. Обнадеживающие результаты дало мультицентровое изучение тиотропия при ХОБЛ «UPLIFT». ОФВ1 остался сохранным через 4 года.
Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) при ХОБЛ. В Дании в 1999 г. в РККИ была изучена эффективность влияния ингаляционного будесонида на снижение ФВД и респираторные симптомы в течение 3 лет Авторы не выявили влияния будесонида на респираторные симптомы. За время наблюдения произошло 316 обострений, 155 — во время лечения будесонидом, 161 — плацебо. Переносимость лечения была хорошей. Авторы сделали вывод о том, что будесонид не оказывал положительного влияния на течение ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения [42]. Участники «Lung Health Study Research Group» в РККИ изучили влияние триам-синолона ацетонида в ингаляциях по 600 мкг 2 раза в день на ФВД больных ХОБЛ в течение 40 мес. Скорость снижения ОФВ1 после бронхолитика не уменьшилась, хотя пациенты, леченные триамсинолоном, имели меньше респираторных симптомов в течение исследования, реже посещали врача в связи с легочным заболеванием, имели меньшую реактивность дыхательных путей в ответ на провокацию метахолином. Через 3 года плотность костной ткани позвонков и бедра была достоверно ниже у леченных триамсинолоном [21]. Несколько больше оптимизма было в РККИ ISOLDE, проведенном в 18 госпиталях Великобритании, в котором пациенты получали флутиказона пропионат ДАИ со спейсером 500 мкг 2 раза в день, либо идентичное плацебо в течение 36 мес. Достоверного влияния на скорость снижения ОФВ1 в сравнении с плацебо установлено не было, но флутиказон приводил к небольшому увеличению ОФВ1 после бронхолитика и уменьшал частоту обострений [9]. В том же исследовании флутиказон замедлял снижение КЖ больных ХОБЛ [38]. Публикации последних лет дают обнадеживающие результаты. Исследователи из США, Германии, Канады и Великобритании провели метаанализ работ, посвященных влиянию ИГКС на прогрессирование бронхиальной обструкции при ХОБЛ в течение 2 лет и более (3715 наблюдений). При обобщении всех исследований снижение скорости падения ОФВ1, вызванное применением ИГКС, составляло 7,7 мл в год (от 1,3 до 14,2 мл). Применение высоких доз оказывало более выраженный эффект замедления снижения ОФВ1 — 9,9 мл в год в сравнении со всем массивом исследований. Авторы сделали вывод о том, что ИГКС могут играть потенциальную роль в модификации длительного естественного течения болезни [40].
Шведские ученые провели ретроспективный анализ результатов 3-летнего РККИ EUROSCOP, в котором изучали будесонид в дозе 800 мкг в сут у курильщиков с ХОБЛ. Среди получавших будесонид снизилась частота болевых приступов у больных с сопутствующей ишемической болезнью сердца [20]. В исследовании ISEEC (Inhaled Steroids Effect Evaluation in COPD), основанном на результатах 7 длительных РККИ ИГКС у больных со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ, достоверный прирост ОФВ1 в сравнении с плацебо имел место только в течение первых 6 мес после рандомизации, а в период с 6 до 36 мес различий в снижении ОФВ1 с плацебо не было. Эффект ИГКС существенно уменьшался у пациентов, продолжавших курить [36]. В 4-летнем ретроспективном когортном исследовании, проведенном в Портленде (США), снижение риска развития обострений ХОБЛ было достоверным только у не куривших больных [43].
Таким образом, анализ результатов долговременной (до 5 лет) терапии ИГКС свидетельствовал об их ограниченной терапевтической активности при ХОБЛ.
Комбинации ИГКС и бронхолитиков. Отечественные авторы опубликовали результаты наблюдения за больным ХОБЛ III стадии 72 лет, получавшим тиотропия бромид, беротек-Н 2 раза в сут и беклометазон 1000 мкг в сут в течение 2 лет и отметили увеличение параметров ФВД, уменьшение кашля и одышки, повышение сатурации крови [4]. ИГКС и их сочетание с бета-2-адреномиметиками длительного действия разумно применять при ХОБЛ начиная со среднетяжелого течения с частыми обострениями [23]. Английские исследователи провели рандомизированное, двойное слепое исследование сальметерола в дозе 50 мкг с флутиказона пропионатом в дозе 500 мкг 2 раза в день (комбинированный режим) в одном ингаляторе в сравнении с плацебо, только сальметеролом и только флутиказоном в течение 3 лет. Из 6112 обследованных больных 875 умерли в течение 3 лет. Частота смертельных исходов была 12,6% при комбинированной терапии, 15,2% — при получении плацебо, 13,5% — при лечении сальметеролом и 16,0% — при лечении только флутиказоном. Был сделан вывод о том, что снижение смертности от всех причин у больных ХОБЛ, получавших комбинированную терапию, не достигло заданного уровня статистической достоверности. При сравнении с плацебо комбинированный режим уменьшил частоту обострений с 1,13 до 0,85 и улучшил состояние здоровья и спирометрические параметры пациентов (р<0,001 для всех сравнений с плацебо). Среди больных, получавших лечение, включавшее флутиказона пропионат, чаще развивалась пневмония (19,6% — при комбинированной терапии и 18,3% — только флутиказон), чем в группе с плацебо (12,3%; р<0,001) [11].
Среди последних РККИ можно отметить INSPIRE (The Investigating New Standards for Prophylaxis In Reduction of Exacerbations), посвященное изучению сальметерола в комбинации с флутиказона пропионатом в сравнении с тиотропия бромидом у больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения сроком более 104 нед [33]. Частота обострений не различалась, смоделированная частота ежегодных обострений была 1,28 у получавших саль-метерол/флутиказон и 1,32 — у получавших тиотропий, общее количество баллов по вопроснику Святого Георгия было достоверно ниже на 2,1 единицы через 2 года у получавших сальметерол/флутиказон, чем у получавших тиотропия бромид, смертность была достоверно ниже у получавших сальметерол/флутиказон; в этой подгруппе
умер 21 (3%) больной, а среди получавших тиотро-пий —38 (6%) (р=0,032). У получавших сальметерол/ флутиказон достоверно чаще в сравнении с тиотропием развивалась пневмония (р=0,008). Был сделан вывод о том, что в частоте обострений между подгруппами различий не было. Среди получавших тиотропий больше была доля выбывших. Был отмечен небольшой статистически значимый положительный эффект в отношении КЖ и непредсказуемое снижение смертности среди получавших сальметерол/флутиказон [46]. В США в 5-летнем ретроспективном когортном исследовании было доказано, что среди больных, получавших ИГКС и/или бронхолитики длительного действия, за время наблюдения умерли 14,4%, тогда как в группе сравнения — 28,2% [24].
Статины. В университетской клинике Лоренског (Норвегия) в среднем в течение 2 лет наблюдали 854 больных и установили, что отношение летальности среди больных, принимавших и не принимавших статины, составляла 0,58, а при поправке на возраст — 0,66. Влияние сопутствующих заболеваний было исключено. Применение статинов улучшало выживаемость после обострений ХОБЛ вне зависимости от сопутствующей ИБС, а комбинация статинов с ИГКС еще более улучшала прогноз [37].
N-ацетилцистеин. С.Н.Авдеев провел анализ литературы эффективности применения N-ацетилцистеина при ХОБЛ в течение от 6 мес до 3 лет. Препарат достоверно снижал частоту обострений ХОБЛ, если пациенты ранее не применяли ИГКС. Более высокие дозы (до 1800 мг/сут) оказались более эффективны, чем стандартные (до 600 мг/сут) [1].
Оперативное лечение. Как сообщали ученые из США, в Национальном исследовании лечения эмфиземы (National Emphysema Treatment Trial) была определена подгруппа больных, у которой оперативное уменьшение объема легких улучшало выживаемость и ФВД в течение 2 лет. В очередной статье они представили результаты, дополняющие эти сведения: медиана наблюдений стала 4,3 года против 2,4 года. Под наблюдением находились 1218 больных. При сравнительном анализе было показано, что оперативное уменьшение объема легких в сравнении с медикаментозным лечением давало более выраженное улучшение переносимости физической нагрузки в течение 3 лет и состояния КЖ (согласно SGRQ) в течение 4 лет. Оперативное уменьшение объема легких было особенно эффективно у больных с преобладанием верхнедолевой локализации эмфиземы и низкой толерантностью к физической нагрузке [27]. Хирургическая редукция объема легочной ткани через 6 мес после операции приводила к увеличению ОФВ1 на 200 мл, снижала частоту обострений ХОБЛ и увеличивала время до первого обострения [44].
Таким образом, исследования, в которых больных ХОБЛ наблюдали в течение 2—5 лет, показали реальную возможность модификации течения заболевания, однако достигнутые позитивные изменения ограничивались первыми 3 годами.
ЛИТЕРАТУРА
1. Авдеев, С.Н. Влияние длительного приема N-ацетилцистеина на частоту обострений ХОБЛ / С.Н. Авдеев // Атмосфера: пульмонология и аллергология.—2007.—№ 1(24).—С.12—
14.
2. Васильева, О.С. Хроническая обструктивная болезнь легких и профессиональные факторы / О.С. Васильева // Пульмонология.—2007.—№ 6.—С.5—11.
3. Кароли, Н.А. Предикторы риска смерти пациентов с ХОБЛ (по результатам проспективного динамического наблюдения) / Н.А. Кароли, А.П. Ребров // Пульмонология.—2007.— № 3.—С.77—80.
4. Рыжова, И.Г Спирива (тиотропия бромид) — эффективный препарат для лечения больных, страдающих хронической обструктивной болезнью легких / И.Г. Рыжова, Г.И. Фомен-кова // Терапевт, архив.—2006.—Т. 78, № 3.—С.61—63.
5. Синопальников, А.И. Эпидемиология ХОБЛ: современное состояние актуальной проблемы / А.И. Синопальников, А.В. Воробьев // Пульмонология.—2007.—№ 6.—С.78—84.
6. Шмелев, Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания / Е.И. Шмелев // Пульмонология.—2007.—№ 2.—С.5—9.
7. Шмелев, Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких / Е.И. Шмелев.—М., 2003.—112 с.
8. Anthonisen, N.R. Prognosis in chronic obstructive pulmonary disease / N.R. Anthonisen, E.C. Wright, J.E. Hodgkin // Am. Rev. Respir. Dis.—1986.—Vol. 133, № 1.—P14—20.
9. Burge, P.S. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial / PS. Burge, P.M. Calverley, P.W. Jones [et al.] // B. M. J.—2000.—Vol. 320, № 7245.—P.1297—1303.
10. Bustamante-Fermosel, A. Mortality-related factors after hospitalization for acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: the burden of clinical features / A. Bustamante-Fermosel, J.M. De Miguel-Yanes, M. Duffort-Falcó, J. Muñoz // Am. J. Emerg. Med.—2007.—Vol. 25, № 5.—P515—522.
11. Calverley, P.M. TORCH investigators. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease / P.M. Calverley, J.A. Anderson, B. Celli [et al.] // N. Engl. J. Med.—2007.—Vol. 356, № 8.—P.775— 789.
12. Casanova, C. The 6-min walking distance: the long-term follow up in patients with COPD / C. Casanova, C.G. Cote, J.M. Marin [et al.] // Europ. Resp. J.—2007.—Vol.29, № 3.—P535—540.
13. Donaldson, G.C. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease / G.C. Donaldson, T.A. Seemungal, A. Bhowmik, J.A. Wedzicha // Thorax.—2002.—Vol. 57, № 10.—P.847— 852.
14. Donaldson, G.C. Airway and systemic inflammation and decline in lung function in patients with COPD / G.C. Donaldson, T.A. Seemungal, I.S. Patel [et al.] // Chest.—2005.—Vol. 128, № 4.—P 1995—2004.
15. Feinlieb, M. Trends in COPD morbidity and mortality in the Unuted States / M. Feinlieb, N.M. Rosenberg, J.G. Collins [et al.] // Amer. Rev. Respir. Dis.—1989.—Vol. 140.—P9—18.
16. Geijer, R.M. Incidence and determinants of moderate COPD (GOLD II) in male smokers aged 40—65 years: 5-year follow up / R.M. Geijer, A.P Sachs, TJ.Verheij [et al.] // Br. J. Gen. Pract.—2006.—Vol. 56, № 530.—P.656—661.
17. Halbert, R.J. Global burden of COPD: systematic review and meta-analysis / R.J. Halbert, J.L. Natoli, A. Gano [et al.] // Eur. Respir. J.—2006.—Vol. 28, № 3.—P.523—532.
18. Hilleman, D.E. Pharmacoeconomic evaluation of COPD / D.E. Hilleman, N. Dewan, M. Malesker [et al.] // Chest.—2000.— Vol. 118, № 5.—P.1278—1285.
19. Hoogendoorn, M. A dynamic population model of disease progression in COPD / M. Hoogendoorn, M.P. Rutten van Molken, R.T. Hoogenveen [et al.] // Eur. Respir. J.—2005.— Vol. 26, № 2.—P.223—233.
20. Lofdahl, C.G. Possible protection by inhaled budesonide against ischaemic cardiac events in mild COPD / C.G. Lofdahl,
D.S. Postma, N.B. Pride [et al.] // Eur. Respir. J.—2007.— Vol. 29, № 6.—P. 1115—1119.
21. Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med.—2000.— Vol. 343, № 26.—P.1902—1909.
22. Makris, D. Exacerbations and lung function decline in COPD: new insights in current and ex-smokers / D. Makris,
J. Moschandreas, A. Damianaki [et al.] // Respir. Med.—2007.— Vol. 101, № 6.—P.1305—1312.
23. Man, S.F. Inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease: is there a clinical benefit? / S.F. Man,
D.D. Sin // Drugs.—2005.—Vol.65, № 5.—P.579—591.
24. Mapel, D.W. Survival of COPD patients using inhaled corticosteroids and long-acting beta agonists / D.W. Mapel, J.S. Hurley, D. Roblin [et al.] // Respir. Med.—2006.—Vol. 100, № 4.—P.595—609.
25. Miravitlles, M. Development of a large international survey of COPD through the internet. The EPOCA Project / M. Miravitlles, A.Anzueto, C.Murio [et al.] // Europ.Resp.J.—2006.—Vol. 28, suppl. 50.—Ref. P3939.
26. Miravitlles, M. Effect of exacerbations on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a 2 year follow up study / M. Miravitlles, M. Ferrer, A. Pont [et al.] // Thorax.—2004.—Vol.59, № 5.—P.387—395.
27. Naunheim, K.S. Long-term follow-up of patients receiving lung-volume-reduction surgery versus medical therapy for severe emphysema by the National Emphysema Treatment Trial Research Group / K.S Naunheim, D.E. Wood, Z. Mohsenifar [et al.] // Ann. Thorac. Surg.—2006.—Vol. 82, № 2.—P.431—443.
28. Oga, T. Longitudinal deteriorations in patients with COPD / T Oga, K.Nishimura, M.Tsukino // Respir. Med.—2007.— Vol. 101, № 1.—P. 146—153.
29. Parr, D.G. Inflammation in sputum relates to progression of disease in subjects with COPD: a prospective descriptive study / D.G. Parr, A.J. White, D.L. Bayley [et al.] // Respir. Res.—2006.—Vol. 7, № 1.—P.136—148.
30. Pierson, D.J. Clinical practice guidelines for chronic obstructive pulmonary disease: a review and comparison of current resources / D.J. Pierson // Respir. Care.—2006.—Vol. 51, № 3.—P.277—288.
31. Pothirat, C. Clinical characteristics, management in real world practice and long-term survival among COPD patients of Northern Thailand COPD club members / C. Pothirat, N. Phetsuk, A. Deesomchok [et al.] // J. Med. Assoc. Thai.— 2007.—Vol. 90, № 4.—P.653—662.
32. Reyes, N. Predictor factors of mortality in COPD patients / N. Reyes, M. Merino, I. Alfageme [et al.] // Europ.Resp. J.—2006.—Vol. 28, suppl. 50.—Ref. E4672.
33. Seemungal, T. Investigating new standards for prophylaxis in reduction of exacerbations—the INSPIRE study methodology / T Seemungal, R. Stockley, P. Calverley [et al.] // COPD.— 2007.—Vol. 4, № 3.—P. 177—183.
34. Sin, D.D. Mortality in COPD: role of comorbidities / D.D. Sin, N.R. Anthonisen, J.B. Soriano, A.G.Agusti // Eur. Respir. J.—2006.—Vol. 28, № 6.—P. 1245—1257.
35. Soler-Cataluña, J.J. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease / J.J. Soler-Cataluña, M.A. Martínez-García, P. Román Sánchez [et al.] // Thorax.—2005.—Vol. 60, № 11.—P.925—931.
36. Soriano, J.B. A pooled analysis of FEV1 decline in COPD patients randomized to inhaled corticosteroids or placebo / J.B. Soriano, D.D. Sin, X. Zhang [et al.] // Chest.—2007.— Vol. 131, № 3.—P.682—689.
37. Soyseth, V. Statine use is associated with reduced mortally in COPD / V. Soyseth, P.H. Brekke, P. Smith, T Omland // Eur. Respir. J.—2007.—Vol. 29, № 2.—P.279—283.
38. Spencer, S. Health status deterioration in patients with chronic obstructive pulmonary disease / S. Spencer, P.M. Calverley, P. Sherwood-Burge, P.W. Jones // Am. J. Respir. Crit. Care Med.—2001.—Vol. 163, № 1.—P. 122—128.
39. Stratelis, G. The impact of repeated spirometry and smoking cessation advice on smokers with mild COPD / G. Stratelis,
S. Molstad, P. Jakobsson, O. Zetterstrom // Scand. J. Prim. Health. Care.—2006.—Vol. 24, № 3.—P.133—139.
40. Sutherland, E.R. Inhaled corticosteroids reduce the progression of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis / E.R. Sutherland, H. Allmers, N.T. Ayas [et al.] // Thorax.—2003.—Vol. 58, № 11.—P.937—941.
41. Takigawa, N. Distance and oxygen desaturation in 6-min walk test predict prognosis in COPD patients / N. Takigawa,
E.R. Sutherland, H. Allmers, N.T. Ayas [et al.] // Respir. Med.— 2007.—Vol. 101, № 3.—P.561—567.
42. Vestbo, J. Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial / J. Vestbo, T Sorensen, P. Lange [et al.] // Lancet.—1999.—Vol. 353, № 9167.—P.1819— 1823.
43. Vollmer, W.M. Impact of regular inhaled corticosteroid use on chronic obstructive pulmonary disease outcomes / W.M. Vollmer, D. Peters, B. Crane [et al.] // C0PD.—2007.— Vol. 4, № 2.—P. 135—142.
44. Washko, G.R. The effect of lung volume reduction surgery on chronic obstructive pulmonary disease exacerbations / G.R. Washko, V.S. Fan, S.D. Ramsey [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med.—2008.—Vol.177, № 2.—P.164—169.
45. Watson, L. Predictors of lung function and its decline in mild to moderate COPD in association with gender: results from the Euroscope study / L. Watson, J.M. Vonk, C.G. Lofdahl [et al.] // Respir. Med.—2006.—Vol. 100, № 4.—P.746— 753.
46. Wedzicha, J.A. INSPIRE Investigators. The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide / J.A. Wedzicha, P.M. Calverley, T.A. Seemungal [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med.—2008. —Vol. 177, № 1.—P. 19—
26.
47. Wilkinson, T.M. Respiratory syncytial virus, airway inflammation and FEV1 decline in patients with chronic obstructive pulmonary disease / T.M. Wilkinson, G.C. Donaldson, S.L. Jonston [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med.—2006.—Vol. 173, № 8.—P.871—876.
48. Wilson, L. Direct medical costs of chronic obstructive pulmonary disease: chronic bronchitis and emphysema / L. Wilson,
E.B. Devine, K. So // Respir. Med.—2000.—Vol. 94, № 3.— P.204—213.
49. Yarkin, T. Short- and long-term mortality of COPD patients treated in the respiratory intensive care unit for acute respiratory failure / T. Yarkin, D. Demiryontar, Z. Karakurt [et al.] // Europ. Resp. J.—2006.—Vol. 28, suppl. 50.—Ref. P2624.
50. Zagdanska, R. FEV1 after three years of observation in patients with bronchial asthma and patients with chronic obstructive pulmonary disease / R. Zagdanska, I. Grzelewska-Rzymowska // Pneumonol. Alergol. Pol.—2005.—Vol. 73, № 2.—P.142— 147.
