CC BY
89
Clinical oncohematology. 2019;12(2):154-64
Clinical oncohematology. 2019;12(2):154-64
ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ LYMPHOID TUMORS
Результаты анализа регионального регистра пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой: факторы риска и проблемы иммунохимиотерапии
К.Д. Капланов12, Н.П. Волков1, Т.Ю. Клиточенко1, И.В. Матвеева1, А.Л. Шипаева1, М.Н. Широкова1, Н.В. Давыдова3, Э.Г. Гемджян4, Д.С. Абрамов5, Д.М. Коновалов5, Г. Л. Снигур2, Н.А. Редькина1
1 ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», ул. Землячки, д. 78, Волгоград, Российжая Федерация, 400138
2 ГБУ «Волгоградский медицинский научный центр», ул. Рокоссовского, д. 1Г, Волгоград, Российжая Федерация, 400081
3 ГУЗ «Консультативно-диагностическая поликлиника № 2»,
ул. Ангарская, д. 114А, Волгоград, Россий^ая Федерация, 400081
4 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России,
Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167
5 ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии
им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997
РЕФЕРАТ
Актуальность и цели. Не менее 1/3 больных с диффузной B-крупноклеточной лимфомой (ДВКЛ) демонстрируют резистентность к терапии первой линии. Возможности иммунохимиотерапии R-CHOP признаются неудовлетворительными у пациентов из группы высокого риска. Использование опций, предполагающих увеличение дозоинтенсивности лечения или включение аутоТГСК в первую линию, не подкреплено результатами контролируемых исследований. В этом контексте в настоящей работе рассматриваются возможности, проблемы и неудачи терапии первой линии с учетом длительного наблюдения за популяцией пациентов с ДВКЛ в Волгоградской области.
Материалы и методы. С 2004 по 2017 г. в популяци-онный регистр отделения гематологии ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер» были включены все первичные больные ДВКЛ — 492 человека: 235 (48 %) мужчин, 257 (52 %) женщин, в возрасте 18-88 лет. Средний и медиана возраста составили 59 и 61 год соответственно. Терапию CHOP получило 206 (42 %) больных, R-CHOP — 223 (45 %). Другие режимы, включая программы NHL-BFM-90 и R-DA-EPOCH, применялись только у 63 (13 %) пациентов. Терапию второй и третьей линий получило 145 (30 %) и 54 (11 %) больных соответственно. Значение международного прогностического индекса (IPI) и иммуноморфоло-
Analysis Results of the Regional Registry of Patients with Diffuse Large B-cell Lymphoma: Risk Factors and Chemo-Immunotherapy Issues
KD Kaplanov12, NP Volkov1, TYu Klitochenko1, IV Matveeva1, AL Shipaeva1, MN Shirokova1, NV Davydova3, EG Gemdzhian4, DS Abramov5, DM Konovalov5, GL Snigur2, NA Red'kina1
1 Volgograd Regional Clinical Oncology Dispensary No. 1, 78 Zemlyachki str., Volgograd, Russian Federation, 400138
2 Volgograd Medical Scientific Center, 1G Rokossovskogo str., Volgograd, Russian Federation, 400081
3 Consultation and Diagnosis Polyclinic No. 2,
114A Angarskaya str., Volgograd, Russian Federation, 400081
4 National Medical Hematology Research Center,
4a Novyi Zykovskii pr-d, Moscow, Russian Federation, 125167
5 Dmitry Rogachev National Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, 1 Samory Mashela str., Moscow, Russian Federation, 117997
ABSTRACT
Background & Aims. At least one third of patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) are resistant to first-line therapy. R-CHOP chemo-immunotherapy does not yield acceptable results in high-risk patients. Effectiveness of options based either on increasing the dose intensity or on including auto-HSCT into the first-line therapy was not supported by the results of controlled studies. With this background the present study focuses on options, issues and failures of first-line on the basis of long-term follow-up of DLBCL patient population in the Volgograd Region. Materials & Methods. From 2004 to 2017 the population-based registry of the Hematology Department in the Volgograd Regional Clinical Oncology Dispensary included all 492 primary DLBCL patients: 235 (48 %) men and 257 (52 %) women aged 18 to 88 years. Mean and median age was 59 and 61 years, respectively. CHOP therapy was administered to 206 (42 %) patients, and 223 (45 %) patients received R-CHOP. Other regimens including NHL-BFM-90 and R-DA-EPOCH were used only in 63 (13 %) patients. Second- and third-line therapies were administered to 145 (30 %) and 54 (11 %) patients, respectively. Value of the International Prognostic Index (IPI) and immunomorphologic characteristics was determined by multivariate Cox regression analysis. Pharmacoeconomic aspect of first-line therapy failures was analyzed using Markov model.
154
© 2019 практическая медицина
гических показателей оценивалось в многофакторном регрессионном анализе Кокса. Фармакоэкономический аспект неудач терапии первой линии был проанализирован с помощью модели Маркова. Результаты. Улучшение результатов терапии ДВКЛ при использовании иммунохимиотерапии R-CHOP прежде всего очевидно в группах хорошего и промежуточного прогноза, где показатели 5-летней общей выживаемости (ОВ) составляют 90 и 69 % соответственно. Результаты R-CHOP расцениваются как неудовлетворительные в группе высокого риска: 5-летняя ОВ составила 38 %. Фармакоэкономический анализ подтверждает преимущество стратегии иммунохимиотерапии в сравнении с периодом «до ритуксимаба» по показателям «добавленных лет жизни» (LYG) и отношения «затраты-эффектив-ность лечения» (ICER). Среди иммуноморфологических параметров, влияющих на результаты иммунотерапии, следует отметить экспрессию опухолевыми клетками Ь^-2. В группе с экспрессией Ь^-2 > 50 % 5-летняя ОВ составила 61 % при медиане 88 мес., бессобытийная выживаемость (БСВ) — 52 % при медиане 62 мес. В группе без экспрессии Ь^-2 выше порогового уровня 5-летние ОВ и БСВ составили 88 и 75 % соответственно, медианы не достигнуты. При коэкспрессии c-myc и Ь^-2 показатели БСВ и ОВ оказались худшими: 5-летняя БСВ — 29 % с медианой 6 мес., 5-летняя ОВ — 31 % с медианой 15 мес. Заключение. Результаты анализа реальной практики свидетельствуют о необходимости новых опций терапии первой линии при ДВКЛ для пациентов с высоким риском и внедрения новых дискриминирующих прогностических факторов, в т. ч. не зависящих от
Results. Improvement of DLBCL therapy effects with the use of R-CHOP chemo-immunotherapy is particularly obvious in the groups with favorable and intermediate prognosis with 5-year overall survival (OS) of 90 % and 69 %, respectively. R-CHOP results are not considered to be satisfactory in the high-risk group: 5-year OS was 38 %. Pharmacoeconomic analysis proves the advantage of chemo-immunotherapy strategy in comparison with the period before rituximab era in terms of the life years gained (LYG) and the incremental cost-effectiveness ratio (ICER). With respect to immunotherapy effects the most significant immunomorphologic parameter is bcl-2 tumor cell expression. In the group of patients with bcl-2 > 50 % 5-year OS was 61 % with median of 88 months, event-free survival (EFS) was 52 % with median of 62 months. In the group without bcl-2 expression above the threshold 5-year OS and EFS were 88 % and 75 %, respectively, medians were not achieved. With c-myc and bcl-2 co-expression EFS and OS appeared to be even worse: 5-year EFS was 29 % with median of 6 months, and 5-year OS was 31 % with median of 15 months.
Conclusion. The analysis of actual practice demonstrates the need for new options of first-line therapy for DLBCL high-risk patients and also for introducing new discriminating prognostic factors which include the IPI-independent ones.
Ключевые слова: диффузная В-крупноклеточная лимфома, R-CHOP, иммунохимиотерапия, выживаемость, фармакоэкономика, модель Маркова, «добавленные годы жизни» (LYG), «затраты-эффективность» (ICER).
Keywords: diffuse large B-cell lymphoma, R-CHOP, chemoimmunotherapy, survival, pharmacoeconom-ics, Markov model, life years gained (LYG), incremental cost-effectiveness ratio (ICER).
Получено: 16 июля 2018 г. Принято в печать: 10 января 2019 г.
Received: July 16, 2018 Accepted: January 10, 2019
Для переписки: Камиль Даниялович Капланов, канд. мед. наук, ул. Землячки, д. 78, Волгоград, Российская Федерация, 400138; e-mail: [email protected]
Для цитирования: Капланов К.Д., Волков Н.П., Клиточенко Т.Ю. и др. Результаты анализа регионального регистра пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой: факторы риска и проблемы иммунохимиотерапии. Клиническая онкогематология. 2019;12(2):154—64.
DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-154-164
For correspondence: Kamil' Daniyalovich Kaplanov, MD, PhD, 78 Zemlyachki str., Volgograd, Russian Federation, 400138; e-mail: [email protected]
For citation: Kaplanov KD, Volkov NP, Klitochenko TYu, et al. Analysis Results of the Regional Registry of Patients with Diffuse Large B-cell Lymphoma: Risk Factors and Chemo-Immunotherapy Issues. Clinical oncohematology. 2019;12(2):154-64 (In Russ).
DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-154-164
ВВЕДЕНИЕ
Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) составляет 30 % всех случаев неходжкинских лимфом и является наиболее распространенной формой среди агрессивных лимфом в развитых странах Запада [1, 2]. Данное заболевание характеризуется высокой биологической и клинической гетерогенностью и при этом сравнительно ограниченными возможностями выбора терапии первой линии. Несмотря на дости-
жение ремиссий в результате иммунохимиотерапии, приблизительно у 30 % больных ДBКЛ наблюдаются рецидивы и рефрактерное течение болезни, у другой трети — летальный исход [3, 4].
Различные исходы лишь частично объясняются молекулярно-генетической гетерогенностью, что в т. ч. находит свое отражение в классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ-2017 [5]. Так, представления о различном прогнозе при GCB- и мп-GCB(ABC)-подтипах ДВКЛ дополняются информацией о неблагоприятном влиянии хромосомных трансло-
каций, включающих МУС и ВСЬ-2 и/или ВСЬ-6. Однако возможность дифференцированной терапии ДВКЛ в зависимости от молекулярно-генетического профиля опухоли обсуждается лишь как перспектива на будущее [6]. В настоящее же время, с одной стороны, программа Я-СИ0Р-21 остается стандартом индукционной терапии, а с другой — не теряют свою актуальность ранее разработанные прогностические шкалы [7].
К сожалению, попытки адаптировать разработанный в 1993 г. международный прогностический индекс (IР1) под задачи современной иммунохимио-терапии оказались не столь эффективными. В частности, созданные на основе 1Р1 после внедрения в клиническую практику ритуксимаба Я-1Р1 и ЫССЫ-1Р1 оказались одинаково неадекватными с точки зрения выделения группы крайне высокого риска при ДВКЛ [8, 9]. Естественно, в последние годы накапливались результаты попыток поиска новых факторов риска, независимых от 1Р1 и входящих в него параметров. Актуальность такого подхода очевидна, особенно если учесть, что 1Р1 не влияет на выбор терапии, а молекулярные факторы могли бы использоваться в качестве мишеней для разработки и тестирования новых препаратов. Но даже для таких известных молекулярных характеристик, как мутации генов МУС и БС1-2 и гиперэкспрессия соответствующих белков, прогностическое значение окончательно не определено. Многие новые клинические, биологические и молекулярные предикторы оказываются суррогатными маркерами по отношению к тем, которые уже повсеместно используются [10]. К тому же, если учесть значительный разброс результатов исследований в различных центрах, проблемы воспроизведения некоторых методик или их принципиальную недоступность для большинства клинических лабораторий, то ДВКЛ предстает показательной моделью заболевания, при котором разрыв между прогрессом в биологическом понимании патогенеза и успехами в повседневной клинической практике далек от преодоления.
В этой связи результаты реальной клинической практики предоставляют несколько важных аспектов. Во-первых, при условии регистрации всех впервые диагностированных случаев ДВКЛ в том или ином регионе мы получаем реальную картину распределения факторов риска в популяции и численность групп пациентов с набором нескольких различных предикторов, что само по себе позволяет актуализировать проблему унифицированного подхода в иммунохимиотерапии ДВКЛ. Во-вторых, принимая во внимание устойчивость этого унифицированного подхода, прежде всего речь идет о программе Я-СИ0Р-21, очевидно, что мы в состоянии оценить перспективу накопления групп пациентов с различными неудачами терапии первой линии, требующими режимов второй и третьей линий и, в зависимости от эффекта, высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с трансплантацией аутологичных гемопоэти-ческих стволовых клеток (аутоГГСК). В-третьих, когда выбор опций первой, второй и последующих линий очевиден, ретроспективные данные необходимы для фармакоэкономического анализа и могут быть полезны в планировании финансовых затрат.
Так, в исследовании группы авторов из Канады база данных ДВКЛ, включавшая 1099 пациентов, полу-
чавших Я-СИ0Р в период с 2001 по 2007 г., позволила выполнить популяционное когортное исследование для оценки эффективности затрат на иммунохимио-терапию. Контрольная группа была представлена также 1099 пациентами, получавшими СИ0Р-21 с 1997 г. и до периода одобрения ритуксимаба при ДВКЛ. Авторы оценили стратегию иммунохимиотерапии по показателям «затраты-полезность», «затраты-эф-фективность» и «добавленные годы жизни» [11]. Исследования подобного формата тем более интересны, что представляют полезные выводы о тех когортах пациентов, которые традиционно не включаются в рандомизированные клинические исследования (РКИ) или их число в группе крайне небольшое.
Вместе с тем современные фармакоэкономические исследования требуют в ряде случаев учета изменяющихся во времени показателей риска для различных стратегий терапии и определенных неудач. Так, расчет затрат на терапию мантийноклеточной лимфомы по программе УЯ-САР в сравнении с Я-СИ0Р потребовал учета в модели Маркова различных распределений функции риска прогрессирования заболевания, что имело непосредственное значение для решения задач планирования [12].
В ранее опубликованных работах нашего отделения мы касались как аспектов эффективности терапии первой линии при различных лимфомах [13, 14], так и фармакоэкономических составляющих терапии первой линии [15]. В данной работе мы затрагиваем проблему неудач терапии первой линии как отражение клинико-биологической гетерогенности ДВКЛ, возможностей второй линии и фармакоэко-номические аспекты. Использованная нами модель Маркова была адаптирована с учетом изменяющихся во времени показателей риска прогрессирования, резистентности и смерти и выполнена в соответствии с опубликованными рекомендациями [16].
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Статистический и фармакоэкономический
анализы
Выполнен анализ выживаемости с использованием функции Каплана—Мейера (с лог-ранговым критерием) и регрессии Кокса (модель пропорциональных рисков). Для оценки экономической эффективности стратегий лечения ДВКЛ была использована однородная модель Маркова с рядом состояний, в которых может находиться получающий лечение пациент. Вероятность перехода из одного состояния в другое была оценена исходя из данных регистра Волгоградского областного клинического онкологического диспансера. Для каждой линии терапии оценен (с помощью показателя «добавленные годы жизни», LYG) клинический эффект и рассчитаны (с помощью отношения «затраты-эффективность лечения», ICER) совокупные прямые затраты на единицу эффекта лечения.
Стоимость линий терапии рассчитывалась с учетом предельных отпускных цен Государственного регистра лекарственных средств (на июль 2018 г.). Для расчетов использовались статистические пакеты SPSS (версия 21) и R (версия 3.4.3).
РЕЗУЛЬТАТЫ
С 2004 по 2017 г. в популяционный регистр отделения гематологии ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер» были включены все первичные случаи ДВКЛ (п = 492). Мужчин было 235 (48 %), женщин — 257 (52 %). Больные были в возрасте 18-88 лет; средний и медиана возраста составили 59 и 61 год соответственно.
Характеристика всей группы представлена в табл. 1. Данные о статусе пациентов соответствуют информации на конец февраля 2018 г.
Как следует из данных табл. 1, в большинстве случаев из регистра использовалась терапия CHOP-21 R. Опыт применения блоковых режимов в первой линии при распространенном заболевании, исключая выделяемые ранее (так называемые беркитто-подобные) случаи, был впоследствии оставлен ввиду крайне негативных результатов. Высокая токсичность и отсутствие убедительных преимуществ подобного подхода в сравнении со стандартной терапией R-CHOP-21, к сожалению, не позволяют более рассматривать эту опцию при ДВКЛ вне клинических исследований. Аналогичным образом, благодаря появлению данных об отсутствии преимуществ R-DA-EPOCH перед R-CHOP в общей группе ДВКЛ можно считать выбор первого режима оправданным только для случаев первичной медиастинальной (тими-ческой) В-крупноклеточной лимфомы [17].
Кроме того, следует отметить не представленные в табл. 1 и часто отсутствующие в публикациях данные о циторедуктивной предфазе перед началом основного цикла иммунохимиотерапии. Так, в группе R-CHOP с III-IV стадией заболевания у 16 из 102 больных назначалась предфаза, включавшая введение 1 мг винкристина однократно и 4-дневное внутривенное введение преднизолона по 90 мг/сут. По окончании предфазы проводился стандартный цикл R-CHOP. Во всех случаях это позволило избежать синдрома острого распада опухоли после введения препаратов основного цикла.
Общая выживаемость всей исследованной популяции пациентов с ДВКЛ представлена на рис. 1.
Показатели 5- и 10-летней общей выживаемости (ОВ) всей популяции больных (п = 492) составили 58 и 40 % соответственно, а медиана ОВ — 87,5 мес. Про-грессирование заболевания стало причиной смерти у 182 (83 %) из 218 больных. Подробные данные регистра позволяют определенно сказать о 36 (17 %) наблюдениях с летальным исходом по причинам, непосредственно не связанным с прогрессированием ДВКЛ: 12 — инфаркт миокарда, 8 — ишемический инсульт, 6 — вторые злокачественные новообразования, 4 — фатальные нарушения сердечного ритма, 3 — тромбоэмболия легочной артерии, 3 — инфекционные осложнения между курсами химиотерапии.
Длительные сроки наблюдения за популяцией пациентов позволили сравнить эффективность режимов R-CHOP и CHOP. Мы сделали акцент на результаты иммунохимиотерапии в реальной практике, неудачи терапии первой линии, значение факторов риска, экономические аспекты.
Рис. 2 и 3 демонстрируют ОВ и бессобытийную выживаемость (БСВ) в группах CHOP и R-CHOP. Пока-
Таблица 1. Общая характеристика популяции больных ДВКЛ (2004-2017 гг.). Данные регистра отделения гематологии ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер»
Число пациентов
Показатель абс. %
Медиана (диапазон) возраста, лет 61 (18-86)
> 60 лет 248 50
Мужчины 235 48
Женщины 257 52
Терапия первой линии (п = 492)
CHOP 206 42
R-CHOP 223 45
NHL-BFM-90+R 33 7
R-hyper-CVAD-AM 10 2
R-DA-EPOCH 14 3
Другие схемы 6 1
Терапия второй линии (п = 145)
R-DHAP 40 8
R-ICE 23 5
R-GNNP 21 4
R-CHOEP 16 3
R-PAC 15 3
R-IEGV 12 2
R-hyper-CVAD-AM 8 2
R-NHL-BFM-90 10 2
Терапия третьей линии (п = 54)
DHAP/EDHAP 12 2
NHL-BFM-90 блок CC 7 1
ICE 7 1
PEP-C 6 1
IEGV 5 1
PAC 4 1
GEMOX 4 1
BAED 3 1
GNNP 3 1
mini-BEAM 3 1
Стадия по Ann Arbor
I 120 24
II 141 29
III 81 16
IV 150 30
Статус по шкале ECOG, баллы
0 11 2
1 290 59
2 121 25
3 63 13
4 7 1
Экстранодальные очаги
0 126 26
1 219 45
2 80 16
3 36 7
4 16 3
> 5 15 3
ЛДГ > нормы 294 60
Массивное опухолевое поражение 89 18
Поражение костного мозга 27 7
Bcl-2+ (экспрессия > 50 %) 181 37
Остаются под наблюдением 274 56
Умерли 218 44
ЛДГ — лактатдегидрогеназа.
затели 5- и 10-летней ОВ и БСВ для CHOP составляют соответственно 53 и 37 %, 44 и 28 %, для R-CHOP — соответственно 66 и 52 %, 58 и 52 % (p < 0,001).
0 24
Число пациентов
492 298
48 72 96 120 144 Время наблюдения, мес.
168 192
205 111
57
21
11
4
1
1,00
0,75
е а
m
И 0,50
3
8 0,25
Терапия
■ CHOP
■ R-CHOP
p = 0,0022
О
24
Число пациентов CHOP 206 123 R-CHOP 223 147
48 72 96 120 144 Время наблюдения, мес.
168 192
93 96
57 47
37 16
18
3
10 1
Рис. 1. Общая выживаемость всей популяции пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой за период 20042017 гг. (п = 492)
Fig. 1. Overall survival of the whole population with diffuse large B-cell lymphoma in the period of 2004 to 2017 (n = 492)
Рис. 2. Общая выживаемость в группах терапии CHOP (п = 206) и R-CHOP (п = 223)
Fig. 2. Overall survival in the CHOP (n = 206) and R-CHOP (n = 223) groups
0
1,00
о
ем 0,75 а
m
и
*
л a
в 0,50
I 0,25
Терапия
CHOP
R-CHOP
p = 0,00079
0
24
Число пациентов CHOP 206 100 R-CHOP 223 126
48 72 96 120 144 168
Время наблюдения, мес.
77 83
47 35
30 12
12 2
192
Рис. 3. Бессобытийная выживаемость в группах терапии CHOP (п = 206) и R-CHOP (п = 223)
Fig. 3. Event-free survival in the CHOP (п = 206) and R-CHOP (п = 223) groups
В каждой из групп негативное влияние параметров IPI на ОВ и БСВ первоначально было проанализировано в однофакторной модели. В табл. 2 мы приводим данные о различиях ОВ в группах CHOP и R-CHOP в зависимости от факторов IPI.
Из представленных данных следует, что практика применения иммунохимиотерапии демонстрирует улучшение результатов практически во всех подгруппах с различными факторами риска. Различия по факторам «возраст > 60 лет» и «ЛДГ > нормы» были статистически незначимы.
Поскольку R-CHOP в настоящее время рассматривается как основная опция терапии первой линии, в табл. 3 представлены результаты однофакторного анализа влияния параметров IPI на ОВ только в группе R-CHOP.
Таблица 2. Показатели 5- и 10-летней общей выживаемости в группах CHOP и R-CHOP в зависимости от факторов риска
5-; 10-летняя общая выживаемость
Фактор риска CHOP R-CHOP Р
Возраст, лет
< 60 60 i; 48 % 79 % 79 % 0,001
> 60 47 11 % 56 % 29 % 0,142
Статус по шкале ECOG, баллы
0-1 64 %; 21 % 71 % '0; 69 % 0,030
> 1 38 % ; 23 % 57 /0; 32 % 0,080
Стадия по Ann Arbor
I-II 64 %; 51 % 79 /0; 58 % 0,032
III-IV 37 ; 21 % 50 %; 43 % 0,008
Экстранодальные очаги
0-1 58 (,; 39 % 70 /0; 58 % 0,015
> 1 41 % 6; 31 % 57 %; 33 % 0,072
ЛДГ норма 69 % 6; 58 % 76 %; 57 % 0,310
ЛДГ > нормы 46 /0; 31 % 52 %; 39 % 0,190
ЛДГ — лактатдегидрогеназа.
Таблица 3. Факторы IPI в группе R-CHOP и их влияние на общую выживаемость
p, лог-
5-летняя 10-летняя ранговый
Фактор риска ОВ ОВ критерий
Возраст, лет
< 60 79 % 79 % 0,0001
> 60 56 % 29 %
Статус по шкале ECOG, баллы
0-1 71 % 69 % 0,001
> 1 57 % 32 %
Стадия по Ann Arbor
I-II 79 % 58 % 0,0001
III-IV 50 % 43 %
Экстранодальные очаги
0-1 57 % 33 % 0,050
> 1 70 % 58 %
ЛДГ норма 76 % 57 % 0,001
ЛДГ > нормы 52 % 39 %
ЛДГ — лактатдегидрогеназа.
0
Таблица 4. Влияние факторов риска на общую выживаемость в группе Р-СИОР. Многофакторный регрессионный анализ Кокса
Стандартная Статистика Отношение _Фактор_Коэффициент р_ошибка_Вальда_р_рисков_95% ДИ
Стадии III—IV по Ann Arbor 0,75 0,19 15,9 < 0,001 2,13 1,47-3,01
Статус по шкале ECOG 2-4 балла 0,58 0,18 10,2 0,001 1,78 1,25-2,53
Возраст > 60 лет 0,85 0,19 19,5 < 0,001 2,33 1,60-3,39
ЛДГ > нормы_0,55_0,20_7,51_0,006_1,73_1,17-2,57
95% ДИ — 95%-й доверительный интервал; ЛДГ — лактатдегидрогеназа.
Таблица 5. Влияние факторов риска на бессобытийную выживаемость в группе Р-СИОР. Многофакторный регрессионный анализ Кокса
Стандартная Статистика Отношение _Фактор_Коэффициент р_ошибка_Вальда_р_рисков_95% ДИ
Стадии III-IV по Ann Arbor 0,76 0,18 18,9 < 0,001 2,15 1,52-3,04
Статус по шкале ECOG 2-4 балла 0,54 0,17 10,1 0,002 1,71 1,40-2,78
Возраст > 60 лет 0,68 0,17 15,4 < 0,001 1,98 1,39-2,75
ЛДГ > нормы_0,58_019_9,8_0,002_179_1,24-2,58
95% ДИ — 95%-й доверительный интервал; ЛДГ — лактатдегидрогеназа.
Как видно из данных табл. 3, подтверждается негативное влияние всех факторов 1Р1 на результаты иммунохимиотерапии, за исключением фактора «количество экстранодальных очагов > 1», что было отмечено в более ранних исследованиях [18]. Аналогичные данные по значимости влияния факторов получены и для показателей БСВ. Исходя из полученных результатов, в многофакторный регрессионный анализ Кокса были включены все параметры 1Р1, за исключением экстранодального вовлечения. Результаты многофакторного анализа для ОВ и БСВ (табл. 4 и 5) свидетельствуют о сохраняющемся независимом прогностическом значении факторов 1Р1 после начала эры применения ритуксимаба.
Проведенная нами стратификация пациентов по факторам риска позволила выделить три группы: 0 факторов риска — 77 (18 %) человек, 1-2 фактора — 237 (55 %), 3-5 факторов — 115 (27 %). По сути мы получили стратификацию по модели Я-1Р1: группы
хорошего, промежуточного и плохого прогноза. Сравнительная эффективность иммунохимиотерапии при полученном нами разделении популяции пациентов на группы риска представлена на рис. 4-6.
Статистические различия между подгруппами при хорошем прогнозе находятся в пределах тенденции (р = 0,068), что объясняется и сроками наблюдения, и малочисленностью подгрупп.
При промежуточном риске в подгруппе с имму-нохимиотерапией медиана ОВ не достигнута. Различия ОВ в пользу Я-СИОР (р = 0,026).
В группе плохого прогноза различия ОВ статистически незначимы (р = 0,26), хотя по срокам медианы выживаемости наблюдается 2-летнее преимущество при иммунохимиотерапии.
Суммарные различия 5- и 10-летней ОВ и БСВ в группах риска по Я-1Р1 представлены в табл. 6.
Режимы второй линии назначались в большинстве случаев рефрактерности и прогрессирования ДВКЛ.
I
Vhhh*-
Терапия
■ CHOP
■ R-CHOP
p = 0,068
0
24
Число пациентов CHOP 38 30 R-CHOP 39 36
48 72 96 120 144 168 Время наблюдения, мес.
25 25
17 16
12 4
192
1,00
0,75
0,50
3
8 0,25
0
p = 0,026
0
24
Число пациентов CHOP 107 67 R-CHOP 130 88
48 72 96 120 144 168
Время наблюдения, мес.
52 58
32 27
22 10
192
Рис. 4. Группа хорошего прогноза. Общая выживаемость при терапии CHOP и R-CHOP
Рис. 5. Группа промежуточного прогноза. Общая выживаемость при терапии CHOP и R-CHOP
0
Fig. 4. Favorable prognosis group. Overall survival in CHOP and R-CHOP groups
Fig. 5. Intermediate prognosis group. Overall survival in CHOP and R-CHOP groups
1,00
0,75
H 0,50
.а
m
о;
ш
з-
8 0,25
Терапия ■CHOP ■ R-CHOP
p = 0,026
i'-IULI JJ
^■'ll I »
0
Число пациентов CHOP 61 R-CHOP 54
24 48 72 96
Время наблюдения, мес.
26 23
16 13
120
Рис. 6. Группа плохого прогноза. Общая выживаемость при терапии CHOP и R-CHOP
Fig. 6. Poor prognosis group. Overall survival in CHOP and R-CHOP groups
4- и 5-летняя ОВ в группе с неудачами терапии первой линии R-CHOP составила 33 и 27 % соответственно. У пациентов до 60 лет, получивших в индукции R-CHOP и нуждавшихся во второй линии, 5-летняя ОВ была 42 % при медиане ОВ 46 мес. (рис. 7). Консолидирующая ВДХТ с аутоТГСК была выполнена лишь в 10 (40 %) из 25 слу-
чаев. Принятие решения о выборе терапии второй линии в возрастной группе старше 60 лет осложнялось большим количеством сопутствующих заболеваний, ограничивающих применение эффективных, но имеющих значимую миело- и экстрамедуллярную токсичность программ. Полноценная терапия второй линии была выполнена в группе из 27 человек, при этом 5-летняя ОВ составила 36 % при медиане ОВ 17 мес. (рис. 8).
Данные об экспрессии Ьс1-2 в популяции ДВКЛ, полученные, в частности, из референс-центров, позволили проанализировать влияние данного маркера на ОВ. В группе с экспрессией Ьс1-2 > 50 % у всех пациентов 5-летняя ОВ составила 61 % при медиане 87,5 мес. (рис. 9), БСВ — 52 % при медиане 62 мес. (рис. 10).
На этапе фармакоэкономического анализа мы использовали эмпирические данные о частоте неудач при терапии Я-СИОР и информацию об обусловливающих неудачу факторах риска. Первоначально мы проанализировали сравнительную стоимость иммунохимиотерапии (рис. 11) и основных программ второй линии (рис. 12). Безусловно, увеличение стоимости Я-СИОР было связано прежде всего с прямыми затратами на ритуксимаб. Основные программы второй линии, сходные по эффективности, были сравнимы и по финансовым затратам.
Выгода от иммунохимиотерапии с позиций затрат на лечение неудач (осложнений) была проанализирована в модели Маркова, учитывавшей достижение ремиссии, как при терапии первой линии, так и после режимов «спасения». Узлы состояний представлены
0
Таблица 6. Общая и бессобытииная выживаемость в группах, стратифицированных по R-IPI
Прогноз по R-IPI 5-; 10-летняя общая выживаемость 5-; 10-летняя бессобытийная выживаемость
CHOP R-CHOP CHOP R-CHOP
Хороший, 0 факторов IPI (n = 77) 80 %;57 % 90 %; 90 % 65 %; 40 % 84 %; 84 %
Промежуточный, 1-2 фактора IPI (n = 237) 55 %; 38 % 69 %; 54 % 50 %; 37 % 61 %; 55 %
Плохой, 3-5 факторов IPI (n = 115) 33 %; 18 % 38 %; 13 % 21 %; 11 % 33 %; 16 %
1,00
S 0,75 о
H 0,50
.а
m
я
а
з-
8 0,25
-н—м-
Число пациентов 25
24
16
48 72 96 120
Время наблюдения, мес.
6
4
2
2
144
1
Число пациентов 27
24 48 72
Время наблюдения, мес.
11
10
6
96
2
Рис. 7. Общая выживаемость пациентов до 60 лет, получивших вторую линию терапии при резистентности/прогрессировании на фоне R-CHOP в первой линии
Fig. 7. Overall survival of patients aged < 60 years who received second-line therapy because of resistance/progression during R-CHOP first-line therapy
Рис. 8. Общая выживаемость пациентов старше 60 лет, получивших вторую линию терапии при резистентности/прогресси-ровании на фоне R-CHOP в первой линии
Fig. 8. Overall survival of patients aged > 60 years who received second-line therapy because of resistance/progression during R-CHOP first-line therapy
0
0
0
Рис. 9. Общая выживаемость пациентов с экспрессией Ьс1- Рис. 10. Бессобытийная выживаемость пациентов с экспрессией 2 > 50 % (Ьс1-2+) и без таковой (Ьс1-2-) на фоне терапии Р-СИОР Ьс1-2 > 50 % (Ьс1-2+) и без таковой (Ьс1-2-) на фоне терапии Р-СИОР
Fig. 9. Overall survival of patients with bcl-2 > 50 % expression (bcl- Fig. 10. Event-free survival of patients with bcl-2 > 50 % expression 2+) and without it (bcl-2-) during R-CHOP therapy (bcl-2+) and without it (bcl-2-) during R-CHOP therapy
60 000 50 000
ю 40 000
up
30 000 20 000 10 000 0
54 872
R-CHOP
2851 CHOP
100 000
s 80 000
с
\o
^ 60 000
40 000 20 000 0
80 911
59 078
R-DHAP
R-ICE
R-IGEV
Рис. 11. Стоимость одного курса первой линии терапии (Р-СИОР Рис. 12. Стоимость одного курса второй линий терапии (Р-РИДР,
и CHOP) при ДВКЛ
R-ICE, R-IGEV) при ДВКЛ
Fig. 11. Costs of a first-line (R-CHOP and CHOP) therapy of DLBCL Fig. 12. Costs of a second-line (R-DHAP, R-ICE, R-IGEV) therapy of DLBCL
на рис. 13. Вероятности переходов были вычислены нами на основании собственных данных регистра.
Основной вывод выполненного фармакоэконо-мического анализа — финансовое преимущество (особенно в долгосрочной перспективе) иммунохи-миотерапии на фоне достаточно высокой стоимости программы первой линии (табл. 7). На сочетанные (клинические и экономические) преимущества имму-нохимиотерапии указывают и лучшие показатели ЬУС и 1СЕЯ. Величина показателя 1СЕЯ для Я-СИОР с учетом последующих затрат на вторую линию терапии составила 106 913 рублей на июль 2018 г., что говорит в пользу финансовой эффективности данного режима, поскольку полученные затраты ниже показателя ВВП на душу населения в стране.
ОБСУЖДЕНИЕ
Сохранение за Я-СИОР-21 приоритета как основной программы первой линии предполагает постоянство
Неудачи Ремиссия
индукционнои —► после второи
терапии линии
i к \ 1
Первая линия —► Смерть \
1 > j L
Первая ремиссия и Поздний рецидив -Ь Вторая ремиссия
Рис. 13. Диаграмма переходов между событиями в процессе лечения (построена на основе модели Маркова)
Fig. 13. Event transition in the course of treatment (based on Markov model)
Таблица 7. Результаты Марковского моделирования
Стратегия CHOP R-CHOP
Общая стоимость за 12 лет, тыс. рублей на 392 853 660 136
1 пациента
LYG за 12 лет 5,3 7,8
ICER, тыс. рублей 74 123 84 632
определенного сценария исходов с вполне прогнозируемой частотой их появления. По этой причине предложенная нами модель Маркова с учетом фактора времени при расчете функции риска представляется оптимальным инструментом прогнозирования количества неудач и потребности в финансовых ресурсах. Похожий по математической модели анализ был реализован в исследовании экономической целесообразности программы VR-CAP при лечении мантийноклеточной лимфомы. В этом исследовании на основании эмпирических кривых выживаемости без прогрессирования в зависимости от терапии первой линии была предложена модель Маркова, позволившая сделать полезные фармакоэкономические выводы [12].
Применительно к ДВКЛ группа авторов из Канады проанализировала фармакоэкономические показатели иммунохимиотерапии R-CHOP в сравнении с CHOP.
Исследование не включало стоимость второй линии, частоту неудач и влияние неблагоприятных факторов. Основной вывод работы состоит в том, что экономическая эффективность включения ритукси-маба, выраженная в виде коэффициента ICER и показателя LYG очевидна для лиц моложе 60 лет и последовательно существенно снижается в группах 60-79 и старше 80 лет [11]. Группа авторов из Великобритании использовала метод дискретного моделирования случайных событий и базу данных всех первичных случаев ДВКЛ с 2007 по 2013 г. (п = 271). Были рассчитаны прямые и непрямые затраты, стоимость первой, второй и третьей линий терапии. Среди выводов следует отметить меньшие фармакоэкономические различия в группах моложе и старше 70 лет в сравнении с канадским исследованием и более дискриминирующую роль работоспособности и исходного состояния пациентов, нежели биологического возраста. Кроме того, подчеркивая сравнительно меньшую экономическую нагрузку ДВКЛ в сравнении с другими злокачественными опухолями, авторы подсчитали, что ежегодная потребность для лечения всех впервые выявленных случаев будет составлять У6 всего бюджета Великобритании, выделенного на обеспечение терапии онкогематоло-гических заболеваний [19].
Несмотря на определенные успехи в онкогема-тологии, связанные с внедрением в практику новых агентов, применительно к неудачам индукционного этапа в лечении ДВКЛ (рефрактерность и рецидивы) наши возможности остаются весьма скромными. В нашем исследовании 4- и 5-летняя ОВ в группе с неудачами терапии составила 33 и 27 % соответственно, что совпадает с общемировой практикой. Неудовлетворительные результаты лечения рецидивов/рефрактерных форм ДВКЛ подчеркнуты в выводах исследований CORAL и SCHOLAR-1. В многоцентровое рандомизированное исследование III фазы CORAL включались пациенты 18-65 лет с рецидивами и рефрактерностью заболевания к первой линии. Сравнивалась эффективность 3 циклов R-DHAP (п = 234) и 3 циклов R-ICE (п = 243). В случае достижения полной или частичной ремиссии выполнялась ВДХТ с аутоТГСК и последующей рандомизацией между наблюдением или поддерживающей терапией ритуксимабом. 4-летняя ОВ составила 48 %. Только 50 % пациентов выполнена ауто-ТГСК. В половине случаев данная опция исключалась
по причине недостаточного ответа на терапию второй линии. Кроме того, в обеих группах в 10 % случаев сбор ГСК был недостаточным. Различий в эффективности между режимами не отмечено. Приблизительно у 50 % пациентов с выполненной аутоТГСК в последующем развились рецидивы заболевания. Наиболее значимым негативным фактором неудачи после аутоТГСК был IPI 2-3 балла в рецидиве, что по значимости превышало и факт рецидива в течение 12 мес. от начала терапии или включения ритуксимаба в первую линию. Различий в эффективности в зависимости от назначения поддерживающей терапии или наблюдении после аутоТГСК не было [20, 21].
В нашем анализе мы отмечаем сравнимые результаты в группе пациентов до 60 лет с неудачами на фоне R-CHOP и получившими терапию второй линии: 5-летняя ОВ составила 42 %. При этом аутоТГСК по различным причинам выполнена только у 10 (40 %) из 25 пациентов.
Международное многокогортное ретроспективное исследование SHOLAR-1 включало данные из 4 источников: 2 крупных РКИ III фазы CORAL и NCIC-CTG LY. 12, базы данных из MD Anderson Cancer Center и объединенной базы данных университета Айовы и клиники Мейо. Всего были обработаны данные 636 пациентов с рефрактерной ДВКЛ. Медиана ОВ в группе рефрактерной ДВКЛ от момента начала терапии «спасения» составила всего 6,3 мес. Один год пережили 28 % больных, 2 года — 20 %. Показатели ОВ были практически одинаково плохими вне зависимости от характера неудачи терапии первой линии: медиана ОВ при первичной рефрактерности — 7,1 мес., 6,1 мес. при рефрактерности ко второй или последующей линиям и 6,2 мес. при рецидивах не более 12 мес. после аутоТГСК. В случае рефрак-терности к терапии «спасения» 2-летняя ОВ составила 14 %. В подгруппе из 180 пациентов с аутоТГСК медиана ОВ была выше, чем у 423 человек без аутоТГСК, по причине неэффективности терапии «спасения» — 14,4 vs 5,1 мес. соответственно. В группе без аутоТГСК 2-летняя ОВ составила 11 %. Крайне неудовлетворительные показатели непосредственной эффективности режимов «спасения» требуют дальнейшего поиска и обсуждения новых опций: частота общего ответа не превышала 26 %, из них лишь 7 % полных ремиссий. Высокий риск по IPI был наиболее значимым неблагоприятным фактором, определяющим частоту объективного ответа менее 20 % [22].
Фармакоэкономический раздел нашей работы дает представление как о формировании подгруппы больных с неудачами терапии первой линии, так и о затратах, которые могут быть спрогнозированы. Тем не менее некоторые наблюдаемые факты, отражающие клинико-биологическую гетерогенность всей популяции ДВКЛ и негативно влияющие на R-CHOP-стратегию, кажутся нам интересными для обсуждения. Так, сохраняющееся негативное значение факторов IPI и соответствующих им групп риска, даже с пересмотром IPI для иммунохимиотерапии, представляется важным практическим выводом и требует подробного рассмотрения. Наши результаты показывают в целом улучшение исходов при ДВКЛ после начала эры применения ритуксимаба, что согласуется с опубликованными данными. Так, в исследовании,
посвященном пересмотру IPI для иммунохимиоте-рапии, показатели 4-летней ОВ для групп хорошего, промежуточного и плохого прогноза составили 94, 79 и 55 % соответственно [23]. Естественно, что прогностическая модель с 4-летней ОВ 55 % для группы плохого прогноза не может в полной мере отвечать задачам реальной практики, поскольку неприменима для описания крайне неблагоприятных по течению и исходам случаев, с которыми постоянно сталкиваются онкологи и гематологи.
Исследования популяционного масштаба и данные клинических исследований подтвердили надежность IPI, несмотря на произошедшие с момента его публикации изменения в терапии первой линии [4, 23]. Вместе с этим предпринимались попытки по адаптации IPI к иммунохимиотерапии за счет уменьшения количества прогностических групп или увеличения количества переменных в модели (R-IPI, NCCN-IPI) [23-25]. Однако процедура дихотомизации непрерывных переменных, как было отмечено в ряде исследований, неизбежно приводит к нерациональному использованию важной клинической информации и к снижению прогностических возможностей модели [26, 27]. Исследователи из Дании и Швеции предложили отличный от R-IPI и NCCN-IPI алгоритм прогнозирования неудач терапии, апробированный на скандинавском популяционном регистре, включающем 4863 больных ДВКЛ.
Влияние возраста, нормализованного показателя лактатдегидрогеназы и количества экстранодальных очагов поражения было смоделировано в виде непрерывных линейных эффектов, в то время как статус по шкале ECOG и стадия заболевания по Ann Arbor включались в модель как категориальные величины. Использование предложенной модели, основанной на регрессионном анализе Кокса, привело к значительному повышению точности прогноза по сравнению с традиционными прогностическими шкалами при оценке площади под кривой и значений других сравнительных тестов [28]. Таким образом, любые новые клинико-био-логические факторы, претендующие на возможность прогнозирования риска неудач терапии первой линии, так или иначе будут сопоставляться с параметрами IPI, независимостью или ассоциацией с ними.
Важно, что мы наблюдаем не только известный ранее факт о недостаточной эффективности терапии R-CHOP в группе высокого риска. В данной группе наблюдается нивелирование значения анти-CD20-терапии, о чем говорит отсутствие статистически значимых различий в показателях ОВ и свободной от неудач выживаемости. Очевидно предположение, что наличие и сочетание некоторых биологических факторов у пациентов группы высокого риска как существенно снижают роль анти-CD20-терапии, так и делают весьма неочевидными эффективность увеличения дозоинтенсивности терапии и изменения режимов введения химиопрепаратов. Нами была предпринята попытка проанализировать роль некоторых биологических параметров.
Пороговое значение экспрессии для белков bcl-2 и c-myc определялось равным 50 и 40 % соответственно, поскольку эти значения соответствуют данным оригинального исследования и были воспроизведены в
работе другой группы [29, 30]. Экспрессия bcl-2 более 50 % опухолевых клеток значимо влияла на показатели 5-летней ОВ и БСВ, несмотря на терапию R-CHOP, — 61 и 52 % соответственно. Во всей популяции экспрессия опухолевыми клетками bcl-2 > 50 % значимо чаще встречалась в группе высокого риска — 60 (65 %) из 93 случаев в сравнении с группой низкого и промежуточного риска — 121 (50 %) из 241 (p = 0, 02). Однако переоценивать этот фактор применительно к группе высокого риска, получавшей R-CHOP, не следует, поскольку частота bcl-2-позитивных наблюдений в этом случае (26; 58 %) не превышала значимо частоту этого явления при низком и промежуточном рисках по IPI — 73 (48 %) (p = 0,3). Имеющиеся в настоящее время данные различаются как по методам оценки экспрессии bcl-2, так и гетерогенностью пороговых значений. Но, вероятно, значение этого маркера более существенно для негерминального (ABC) типа ДВКЛ и не зависит от статуса IPI и экспрессии c-myc [29, 31, 32]. Экспрессия c-myc более 40 % определена в нашем исследовании в 41 (18 %) случае из всей группы R-CHOP. Однако следует отметить, что появление клона антител для определения белка c-myc, валидизация методики окрашивания данного маркера и оценки его экспрессии, а также проверка полученных данных в референс-лабораториях стали возможны только после 2014 г. С учетом выявленных после 2014 г. случаев ДВКЛ, когда определение экспрессии белка c-myc стало широко применяться, мы имеем близкую к литературным данным частоту положительных случаев — 35 %. В однофакторном анализе экспрессия c-myc не влияла негативным образом на показатели БСВ и ОВ. Несмотря на ключевое влияние в контроле за пролиферацией, клеточным метаболизмом и опосредованным участием в апоп-тозе, вероятно, самостоятельного неблагоприятного значения экспрессия c-myc не имеет [29].
Группа с коэкспрессией c-myc и bcl-2 характеризовалась более плохими показателями БСВ и ОВ, чем при экспрессии только bcl-2: 5-летняя БСВ составила 29 % с медианой 6 мес., 5-летняя ОВ — 31 % с медианой 15 мес.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведенный анализ регионального популяционного регистра ДВКЛ подводит к нескольким выводам.
Во-первых, результаты режима Я-СИОР для пациентов с ДВКЛ группы высокого риска продолжают оставаться неудовлетворительными, что отмечается в большинстве исследований и клинических рекомендаций.
Во-вторых, возможности определения ключевых параметров неблагоприятного прогноза ограничиваются комплексом клинико-лабораторных показателей, несмотря на попытки применять также и некоторые иммуногистохимические маркеры. Возможности использования профиля экспрессии различных онкогенов (СЕР) в силу технологических трудностей далеки от реализации в широкой клинической практике. Для большинства центров даже рутинное выполнение Р1БИ-анализа сопряжено с серьезными финансовыми проблемами. Отметим
также, что прогностическая роль целого ряда молеку-лярно-биологических нарушений не подтверждена в проспективных исследованиях.
В-третьих, полагаем, что биологически ориентированная терапия, основанная в т. ч. на результатах исследования СЕР [33], может стать наиболее перспективной опцией для пациентов с ДВКЛ высокого риска [28].
КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ
Исследование не имело спонсорской поддержки.
ВКЛАД АВТОРОВ
Концепция и дизайн: К.Д. Капланов, Н.П. Волков, Т.Ю. Клиточенко.
Сбор и обработка данных: И.В. Матвеева, А. Л. Шипаева. Предоставление материалов исследования: М.Н. Широкова, Н.В. Давыдова.
Анализ и интерпретация данных: Э.Г. Гемджян, Д.С. Абрамов, Д.М. Коновалов, Г. Л. Снигур, Н.А. Редькина. Подготовка рукописи: К.Д. Капланов. Окончательное одобрение рукописи: К.Д. Капланов.
flMTEPATyPA/REFERENCES
1. Armitage JO, Weisenburger DD. New approach to classifying non-Hodgkin's lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. J Clin Oncol. 1998;16(8):2780-95. doi: 10.1200/ JCO.1998.16.8.2780.
2. Smith A, Howell D, Patmore R, et al. Incidence of haematological malignancy by sub-type: a report from the Haematological Malignancy Research Network. Br J Cancer. 2011;105(11):1684-92. doi: 10.1038/bjc.2011.450.
3. Cunningham D, Hawkes EA, Jack A, et al. Rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone in patients with newly diagnosed diffuse large B-cell non-Hodgkin lymphoma: a phase 3 comparison of dose intensification with 14-day versus 21-day cycles. Lancet. 2013;381(9880):1817-26. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60313-X.
4. Ziepert, M, Hasenclever D, Kuhnt E, et al. Standard international prognostic index remains a valid predictor of outcome for patients with aggressive CD20+ B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol. 2010;28(14):2373-80. doi: 10.1200/JCO.2009.26.2493.
5. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016;127(20):2375-90. doi: 10.1182/blood-2016-01-643569.
6. Sehn LH, Gascoyne RD. Diffuse large B-cell lymphoma: optimizing outcome in the context of clinical and biologic heterogeneity. Blood. 2015;125(1):22-32. doi: 10.1182/blood-2014-05-577189.
7. Tilly H, Gomes da Silva M, Vitolo U, et al. Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015;26(Suppl 5):v116-25. doi: 10.1093/annonc/mdv304.
8. Prochazka KT, Melchardt T, Posch F, et al. NCCN-IPI score-independent prognostic potential of pretreatment uric acid levels for clinical outcome of diffuse large B-cell lymphoma patients. Br J Cancer. 2016;115(10):1264-72. doi: 10.1038/bjc.2016.325.
9. Montalban C, Diaz-Lopez A, Dlouhy I, et al. Validation of the NCCN-IPI for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): the addition of beta2-microglobulin yields a more accurate GELTAMO-IPI. Br J Haematol. 2017;176(6):918-28. doi: 10.1111/bjh.14489.
10. Wight J, Chong G, Grigg A, et al. Prognostication of diffuse large B-cell lymphoma in the molecular era: moving beyond the IPI. Blood. 2018;32(5):400-15. doi: 10.1016/j.blre.2018.03.005.
11. Khor S, Beca J, Krahm M, et al. Real world costs and cost-effectiveness of Rituximab for diffuse large B-cell lymphoma patients: A population-based analysis. BMC Cancer. 2014;14(1):586. doi: 10.1186/1471-2407-14-586.
12. Van Keep M, Gairy K, Seshagiri D, et al. Cost-effectiveness analysis of bortezomib in combination with rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (VR-CAP) in patients with previously untreated mantle cell lymphoma. BMC Cancer. 2016;16(1):598. doi: 10.1186/s12885-016-2633-2.
13. Капланов К.Д., Шипаева А.Л., Васильева В.А. и др. Международный прогностический индекс при распространенных стадиях лимфомы Ход-жкина в условиях современной терапии. Клиническая онкогематология. 2013;6(3):294-302.
[Kaplanov KD, Shipaeva AL, Vasil'eva VA, et al. International prognostic score in advanced Hodgkin's lymphoma. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(3):294-302. (In Russ)]
14. Капланов К.Д., Шипаева А.Л., Васильева В.А. и др. Эффективность программ химиотерапии первой линии при различных стадиях лимфомы Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2012;5(1):22-9.
[Kaplanov KD, Shipaeva AL, Vasil'eva VA, et al. Efficacy of first line chemotherapy programs for different stages of Hodgkin's lymphomas. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(1):22-9. (In Russ)]
Капланов К.Д., Волков Н.П., Клиточенко Т.Ю. и др. Первая линия терапии лимфомы из клеток зоны мантии: анализ эффективности и клинико-эко-номическая оценка. Клиническая онкогематология. 2018;11(2):150-9. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-150-159.
15. [Kaplanov KD, Volkov NP, Klitochenko TYu, et al. First-Line Treatment of Mantle-Cell Lymphoma: Analysis of Effectiveness and Cost-Effectiveness. Clinical oncohema-tology. 2018;11(2):150-9. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-150-159. (In Russ)]
16. Abner EL, Charnigo RJ, Kryscio RJ, et al. Markov chains and semi-Markov models in time-to-event analysis. J Biom Biostat. 2013;S1:e001. doi: 10.4172/2155-6180.S1-e001.
17. Wyndham W, Jung sin-Ho, Brandelyn P, et al. Phase III Randomized Study of R-CHOP Versus DA-EPOCH-R and Molecular Analysis of Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma: CALGB/Alliance 50303. Blood. 2016;128:469.
18. The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med. 1993;329(14):987-94. doi: 10.1056/NEJM199309303291402.
19. Wang HI, Smith A, Aas E, et al. Treatment cost and life expectancy of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): a discrete event simulation model on a UK population-based observational cohort. Eur J Health Econ. 2017;18(2):255-67. doi: 10.1007/s10198-016-0775-4.
20. Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N, et al. Salvage regimens with autolo-gous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol. 2010; 28(27):4184-90. doi: 10.1200/JC0.2010.28.1618.
21. Gisselbrecht C, Schmitz N, Mounier N, et al. Rituximab maintenance therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with relapsed CD20(+) diffuse large B-cell lymphoma: final analysis of the collaborative trial in relapsed aggressive lymphoma. J Clin Oncol. 2012;30(36):4462-9. doi: 10.1200/JC0.2012.41.9416.
22. Crump M, Neelapu SS, Farooq U, et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study. Blood. 2017;130(16):1800-8. doi: 10.1182/blood-2017-11-817775.
23. Sehn LH, Berry B, Chhanabhai M, et al. The revised International Prognostic Index (R-IPI) is a better predictor of outcome than the standard IPI for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. Blood. 2007;109(5):1857-61. doi: 10.1182/blood-2006-08-038257.
24. Gang AO, Pedersen M, d'Amore F, et al. A clinically based prognostic index for diffuse large B-cell lymphoma with a cut-off at 70 years of age significantly improves prognostic stratification: population-based analysis from the Danish Lymphoma Registry. Leuk Lymphoma. 2015;56(9):2556-62. doi: 10.3109/10428194.2015.1010078.
25. Zhou Z, Sehn LH, Rademaker AW, et al. An enhanced International Prognostic Index (NCCN-IPI) for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the rituximab era. Blood 2014;123(6):837-42. doi: 10.1182/blood-2014-06-583476.
26. Royston P, Altman DG, Sauerbrei W. Dichotomizing continuous predictors in multiple regression: a bad idea. Stat Med. 2006;25(1):127-41. doi: 10.1002/sim.2331.
27. Harrell FE. Regression modeling strategies. New York: Springer-Verlag; 2001. doi: 10.1007/978-1-4757-3462-1.
28. Biccler J, Eloranta S, de Nully Brown P, et al. Simplicity at the cost of predictive accuracy in diffuse large B-cell lymphoma: a critical assessment of the R-IPI, IPI, and NCCN-IPI. Cancer Med. 2018;7(1):114-22. doi: 10.1002/cam4.1271.
29. Johnson NA, Slack GW, Savage KJ, et al. Concurrent expression of MYC and BCL2 in diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab plus cyclophospha-mide, doxorubicin, vincristine, and prednisone. J Clin Oncol. 2012;30(28):3452-9. doi: 10.1200/JCO.2011.41.0985.
30. Schneider KMC, Banks PM, Collie AM, et al. Dual expression of MYC and BCL2 proteins predicts worse outcomes in diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2016;57(7):1640-8. doi: 10.3109/10428194.2015.1101099.
31. Barrans SL, Evans PA, O'Connor SJ, et al. The t(14;18) is associated with germinal center-derived diffuse large B-cell lymphoma and is a strong predictor of outcome. Clin Cancer Res. 2003;9(6):2133-9.
32. Tsuyama N, Sakata S, Baba S, et al. BCL2 expression in DLBCL: reappraisal of immunohistochemistry with new criteria for therapeutic biomarker evaluation. Blood. 2017;130(4):489-500. doi: 10.1182/blood-2016-12-759621.
33. Burton C, Barrans S, Ahmed S, et al. Cross-Platform validation of gene expression profiling (GEP) based cell of origin classification in a clinical laboratory setting. Hematol Oncol. 2017;35(S2):107. doi: 10.1002/hon.2437_96.
