CC BY
94
УДК 615.22: 616.12-005.4:616.248-085.22
РЕЗУЛЬТАТЫ 16-НЕДЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С СОПУТСТВУЮЩЕЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ ВНЕ ОБОСТРЕНИЯ ПРЕПАРАТАМИ ИВАБРАДИН (КОРАКСАН) И ВЕРАПАМИЛ SR (ИЗОПТИН СР)
А. И. Малахов, Ю. В. Лиходеева, О. В. Магницкая
Кафедра клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии ФУВ, клинической аллергологии ФУВ ВолгГМУ
Представлены результаты сравнительного рандомизированного исследования эффективности ивабрадина и верапамила SR у больных ишемической болезнью сердца на фоне бронхиальной астмы вне обострения в течение 16 недель терапии. Изучали антиангинальную, антиишемическую активность, переносимость физической нагрузки, динамику течения бронхообструктивных заболеваний.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, бронхиальная астма, ивабрадин, верапамил SR.
RESULTS OF 16-WEEK THERAPY OF PATIENTS WITH CHD WITH CONCOMITANT NON-ACUTE BRONCHIAL ASTHMA WITH IVABRADINE (CORAXAN) AND VERAPAMIL SR (ISOPTIN SR)
A. I. Malahov, Y. V Lihodeeva, O. V Magnitskaya
This article shows the results of comparative randomized investigation of ivabradine and verapamil SR in patients with coronary artery disease on a background of asthma without exacerbation within 16 weeks of therapy. An antianginal, antiischemic activity, exercise tolerance, dynamics of bronchoobstructive diseases were studied.
Key words: coronary heart disease (CHD), asthma, ivabradine, verapamil.
В последние годы активно изучается представитель новой группы антиангинальных средств — ингибитор If-каналов синусового узла ивабрадин (кораксан, Лаборатории Сервье). Интерес к препарату во многом объясняется его уникальной фармакологической активностью — изолированным подавлением активности синусового узла. Высокая селективность нового препарата позволяет использовать его в тех случаях, когда другие средства, урежающие частоту сердечных сокращений (ЧСС) (бета-адреноблокаторы), являются абсолютно противопоказанными в силу своих побочных эффектов. Один из таких примеров — пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС) с сопутствующей бронхиальной астмой (БА), у которых будет оправданным определить позицию ивабрадина, поскольку других средств урежения ЧСС, кроме недигидропиридиновых антагонистов кальция, в этой ситуации нет.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Сравнить антиан гинал ьную / анти ишем ическую активность, переносимость физических нагрузок и состояние бронхиальной проходимости при назначении препаратов ивабрадин (кораксан) и верапамил SR (изоп-тин СР) больным ИБС на фоне БА вне обострения.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Простое открытое рандомизированное исследование в параллельных группах было выполнено на базе
кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии ВолгГМУ (Областная клиническая больница на ст. Волгоград-1) под руководством академика РАМН В. И. Петрова. В результате скрининга в исследование было включено 40 больных, подписавших информированное согласие, с верифицированным диагнозом ИБС (постинфарктный кардиосклероз), проявляющейся безболевой ишемией миокарда II типа (ББИМ II) на фоне стенокардии напряжения I—II функционального класса (ФК) [1] с сердечной недостаточностью ФК I—II (NYHA) [2]. Все пациенты страдали контролируемой / частично контролируемой БА среднетяжелого / тяжелого течения [3]. В исследование не включали больных с фибрилляцией предсердий, тяжелой сердечной недостаточностью (ФК III—IV NYHA), ЧСС < 60 уд./мин, неконтролируемой астмой, тяжелой дыхательной недостаточностью.
Все больные получали базисную терапию ИБС [аспирин, статин, ингибитор аденозинпревращаю-щего фермента, нитраты короткого действия для купирования приступов стенокардии) и БА (ингаляционные кортикостероиды, ингаляционные р2-агонисты длительного действия, сальбутамол для купирования приступов удушья), которую назначали в соответствии со стандартами терапии этих заболеваний [1,3].
В результате рандомизации (стратификационной) больные были распределены на 2 группы лечения: группа 1 (n = 20) получала ивабрадин (кораксан), группа 2 (n = 20) — верапамил SR (изоптин СР). Общий период
Выпуск 1 (37). 2011 31
наблюдения — 16 недель, количество плановых визитов — 6 (исходно, через 1,4, 8, 12, 16 недель). Начальные дозы препаратов исследования (ивабрадин 10 мг/сут, верапамил SR 240 мг/сут) через 1 и 4 недели лечения при необходимости (ЧСС > 60 уд./мин) увеличивали до максимальных (ивабрадин 15 мг/сут, верапамил SR 480 мг/сут), после чего доза не изменялась до окончания исследования. В результате, через 4 недели средние дозы ивабрадина и верапамила SR соответственно составляли 14,25 и 444 мг/сут. Сравнительная характеристика групп представлена в табл. 1.
Таблица 1
Исходная характеристика групп ивабрадина и верапамила SR
Показатель Ивабрадин Верапамил SR
Возраст (M ± о), лет 62,7 ± 9,5 63,1 ± 9,7
Пол, мужчины/женщины 9/11 14/6
ИМТ (M ± о), кг/м2 31,8 ± 6,3 28,2 ± 6,4
Стаж ИБС (M ± о), лет 12,3 ± 8,3 8,5 ± 6,1
Стенокардия напряжения, ФК I/II 7/13 5/15
ХСН (NYHA), ФК I/II 5/15 5/15
Стаж БА (M ± о), лет 9,5 ± 7,0 9,5 ± 8,8
Степень тяжести, средняя /тяжёлая 12/8 12/8
Контролируемая / частично контролируемая 9/11 9/11
Дыхательная недостаточность, 0/I 14/6 14/6
Изучаемые показатели (исходно и каждые 4 недели терапии): антиангинальная активность, клиническое течение астмы (дневники пациентов), антиишемическая активность [24-часовое мониторирование электрокардиограммы (ЭКГ), мониторная система Cardiotens EC-2H ECG, «Meditech LTD», Венгрия], показатели функции внешнего дыхания (ФВД) (спирограф «FlowScreen», Erich Jaeger Gmbh, Германия), толерантность к физической нагрузке (тест 6-минутной ходьбы по методике ATC [4]).
Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакетов программ SPSS 11.0 и BIOSTAT. Данные представлены в виде Me (LQ; UQ) — медиана, 25 и 75 процентиль. Для межгруппового сравнения количественных показателей использовали критерий Манна-Уитни, анализ повторных измерений внутри группы проводили с помощью критериев Фридмана и Даннета. Межгрупповые различия качественных данных оценивали двусторонним точным критерием Фишера. Статистически значимыми считали значения р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Антиангинальная активность. Исходное количество приступов стенокардии и потребность в нитратах короткого действия (НКД) между группами не различались. В дальнейшей динамике этих показателей (табл. 2) в обеих группах наблюдается статистически значимое уменьшение ангинозных приступов и потребности в НКД по сравнению с исходом.
Таблица 2
Динамика частоты приступов стенокардии и потребности в нитратах короткого действия
в группах 1 (ивабрадин) и 2 (верапамил SR)
Визит ИВАБРАДИН ВЕРАПАМИЛ SR Визит ИВАБРАДИН ВЕРАПАМИЛ SR
Приступов стенокардии в неделю Потребность в НКД, доз в неделю
исход 3 (2; 4) 2 (1; 3,75) исход 2 (0,125; 3) 1 (1; 3)
4 нед. 0,625 (0; 1,75)** 0,5 (0; 1)** 4 нед. 0,25 (0; 0,875)* 0 (0; 0,875)**
8 нед. 0,5 (0; 1,69)** 0,5 (0,125; 1)** 8 нед. 0 (0; 0,5)** 0 (0; 0,875)**
12 нед. 0,25 (0; 0,94)** 0,5 (0,125; 1)** 12 нед. 0 (0; 0,25)** 0 (0; 1)**
16 нед. 0,125 (0; 0,69)** 0,5 (0,125; 1)** 16 нед. 0 (0; 0)** 0 (0; 0,19)**
*р < 0,05; **p < 0,01 — по сравнению с исходом.
В группах ивабрадина и верапамила SR в момент окончания исследования изменения были максимальными как для частоты приступов стенокардии (на 84,6 и 75,8 %), так и для НКД (на 98,1 и 92,6 %) соответственно. Межгрупповое сравнение достоверных различий не выявило.
Антиишемическая активность. В результате 24-часового мониторирования ЭКГ у всех пациентов в группах ивабрадина и верапамила SR исходно зарегистрировали ББИМ продолжительностью 12 (8,5; 52,5) и 10,5 (5,25; 20,25) мин соответственно. Через 4 и 8 недель лечения частота ББИМ составляла 1/20 в каждой исследуемой группе, а ее продолжительность 32
уменьшилась на 50 и 93 % в группе ивабрадина, на 33 и 1 6 % в группе верапамила SR. Через 12 и 16 недель ББИМ была полностью устранена у всех больных в обеих группах лечения.
В отличие от верапамила SR, на фоне терапии иваб-радином отмечалось достоверное снижение среднесуточной, среднедневной и средненочной ЧСС, а также максимальной ЧСС по сравнению с исходом (табл. 3).
Количество желудочковых экстрасистол в группе ивабрадина по сравнению с исходом 5 (0; 127,75) достоверно уменьшилось (p < 0,05) через 12 и 16 недель терапии (соответственно 0 (0; 1,75) и 0 (0; 1) экстрасистол/сут).
32 ----Выпуск 1 (37). 2011
При межгрупповом сравнении установлены статистически значимые p < 0,01) различия среднесуточной и среднедневной ЧСС через 8, 12 и 16 недель, средненочной ЧСС через 12 и 16 недель и максимальной ЧСС через 16 недель терапии.
Тест 6-минутной ходьбы (6МТ). Исходное соотношение ФК I/II (NYHA) в обеих группах было одинаковым (5/15), соответствующие им пройденные дистанции 6МТ достоверно не различались. Рассчитанные должные расстояния 6МТ между группами иваб-радина 468,5 (360,3; 525,3) и верапамила SR 492,5 (441,75; 563,75) также достоверно не различались (р = 0,15). Через 4, 8, 12 и 16 недель терапии прой-
денные дистанции увеличилась по сравнению с исходом в обеих группах (табл. 4). Изменилось и соотношение ФК I/II: в группе ивабрадина через 16 недель преобладал ФК I (12/8), в группе верапамила SR — ФК II (8/12) (р = 0,34). Между группами статистически значимых различий по этим показателям выявлено не было.
Процент пройденной дистанции от должного расстояния через 4, 8, 12 и 16 недель терапии достоверно увеличился по сравнению с исходом в обеих группах (табл. 4), а через 16 недель терапии это различие стало статистически значимым (р < 0,05).
Динамика показателей 24-часового мониторирования ЭКГ в группах ивабрадина и верапамила SR
Таблица 3
Визит ИВАБРАДИН ВЕРАПАМИЛ SR Визит ИВАБРАДИН ВЕРАПАМИЛ SR
ЧСС среднесуточная, уд./мин ЧСС средненочная, уд./мин
исход 82 (77,25; 90) 79,5 (75; 84) исход 78 (69; 80,5) 73 (67,5; 81)
4 нед. 76,5 (70,25; 87,25) 80 (74; 83,75) 4 нед. 69,5 (64; 75,5) 72,5 (66,75; 77)
8 нед. 75,5 (70,25; 78)* 80 (73,5; 83) 8 нед. 63,5 (59,25; 73)** 69 (64,5; 73,75)
12 нед. 71 (68; 78,5)* 78,5 (73,5; 83,5) 12 нед. 64,5 (59,75; 69,75)** 70,5 (65,75; 77,5)
16 нед. 70 (66,25; 74)** 77,5 (73,5; 82,25) 16 нед. 62,5 (59,25; 68,75)** 69 (66; 72)
ЧСС среднедневная, уд./мин ЧСС максимальная, уд./мин
исход 84 (76,5; 88,75) 81 (79; 90,25) исход 124,5 (118,5; 130,75) 121 (109,25; 128)
4 нед. 76,5 (71,25; 88,75) 83 (74; 87,75) 4 нед. 112,5 (103; 127)* 116,5 (106,25; 133)
8 нед. 77 (72,75; 83) * 85 (77,75; 91) 8 нед. 110,5 (100,5; 124,75)** 119,5 (115; 129,25)
12 нед. 75,5 (71; 82) * 81 (78,5; 85) 12 нед. 111 (102,5; 119,5)** 118,5 (110,75; 124,3)
16 нед. 74,5 (70; 78) ** 82,5 (77,25; 88,25) 16 нед. 110 (96,25; 121,25)** 118 (110,75; 128,8)
*р < 0,05; **p < 0,01 — по сравнению с исходом.
Динамика показателей 6МТ в группах ивабрадина и верапамила SR
Таблица 4
Визит ИВАБРАДИН ВЕРАПАМИЛ SR Визит ИВАБРАДИН ВЕРАПАМИЛ SR
Дистанция 6МТ, м Процент от должной дистанции
исход 391 (312,5; 431) 371 (312,25; 431,5) исход 84,5 (68,5; 104,3) 74 (65,8; 85,8)
4 нед. 420,5 (342,5; 441)* 385,5 (353,5; 467)** 4 нед. 91,5 (74,3; 107,3)* 81,5 (69; 87,8)**
8 нед. 430,5 (364,5; 455)** 394,5 (357,3; 497)** 8 нед. 94,5 (76,5; 107,8)** 81 (69,8; 93,3)**
12 нед. 431,5 (363,75; 461,5)** 394 (358,8; 476,3)** 12 нед. 95 (80,5; 108)** 81 (70; 92,5)**
16 нед. 435 (381; 481)** 411 (360,5; 471,5)** 16 нед. 97,5 (82,3; 107,3)** 83 (73; 94,5)**
*p < 0,05; **p < 0,01 — по сравнению с исходом.
Другие достоверные (р < 0,05) межгрупповые отличия через шестнадцать недель терапии при проведении 6МТ: частота сердечных сокращений и оценка тяжести одышки по шкале Borg после окончания теста в группе ивабрадина была меньше [84 (82; 87,5) уд./мин и 3 (2; 3) балла соответственно)], чем в группе верапамила SR [90 (86; 95,5) уд./мин и 3 (3; 4) балла соответственно].
Влияние на бронхиальную проходимость. На фоне терапии обоими препаратами пациенты отмечали уменьшение частоты приступов удушья и потребности в брон-холитиках короткого действия (БКД) по сравнению с исходом (табл. 5). Через 16 недель лечения в группе ивабрадина частота приступов уменьшилась на 41,7 %, в группе верапамила SR — на 51,2 %. Между группами достоверных отличий не было.
Выпуск 1 (37). 2011 33
Таблица 5
Динамика частоты приступов удушья и потребности в сальбутамоле в группах ивабрадина и верапамила SR
Визит ИВАБРАДИН ВЕРАПАМИЛ SR Визит ИВАБРАДИН ВЕРАПАМИЛ SR
Приступов удушья в неделю Потребность в сальбутамоле, доз в неделю
исход 1,75 (1; 2,5) 2,5 (1; 3) исход 2,25 (1; 4) 4,5 (1; 6)
4 нед. 1 (0,5; 2)* 1 (0; 1,4)** 4 нед. 1,13 (0,3; 4) 1,5 (0; 2,75)**
8 нед. 0,63 (0; 1,9)** 1 (0; 2)** 8 нед. 0,9 (0; 3,75)** 1,9 (0; 3,9)*
12 нед. 0, 5 (0; 1,9)** 1 (0; 2)* 12 нед. 0,6 (0; 2,7)** 1,5 (0; 4)
16 нед. 0,9 (0; 1,9)** 0,75 (0; 2)** 16 нед. 0,9 (0; 2,9)** 0,75 (0; 3,75)**
*р < 0,05; **p < 0,01 — по сравнению с исходом.
Показатели ФВД по сравнению с исходом в обе- (табл. 6). Достоверной динамики бронходилатационно-их группах статистически значимо не изменялись го теста не наблюдалось.
Таблица 6
Динамика показателей ФВД в группах ивабрадина и верапамила SR
Визит ИВАБРАДИН ВЕРАПАМИЛ SR Визит ИВАБРАДИН ВЕРАПАМИЛ SR
Объем форсированного выдоха за 1 с, % Форсированная жизненная емкость легких, %
исход 81,4 (75,5; 85,5) 76,6 (68,3; 86,5) исход 83,2 (79,8; 88,2) 81,4 (69,7; 87,2)
4 нед. 80,3 (75,6; 86,5) 76,9 (69; 84,1) 4 нед. 83,6 (78,1; 87,4) 81,7 (67,0; 85,0)
8 нед. 80,1 (75,9; 87) 79,9 (72,9; 83,3) 8 нед. 82,9 (78,9; 87,4) 77,5 (71,7; 85,2)
12 нед. 81,9 (78,6; 83,9) 77,5 (72,1; 84,2) 12 нед. 82,6 (80,5; 91,3) 79,2 (68,5; 85,2)
16 нед. 82,8 (78,4; 86,2) 77,1 (72,4; 87,2) 16 нед. 84,5 (78,2; 93,1) 80,7 (68,6; 84,9)
Нежелательные лекарственные реакции. За весь период наблюдения в группе ивабрадина у 2 пациентов выявлены фотопсии—через 8, 12 и 16 недель терапии, которые не потребовали отмены препарата или коррекции дозы. В группе верапамила SR у 1 пациента на этапе подбора дозы препарата (через 1 неделю лечения) была выявлена гипотония (САД 100 мм рт. ст.), что не позволило в дальнейшем увеличивать дозу для достижения целевого ЧСС. Через 8, 12 и 16 недель у 1 пациента была зарегистрирована атриовентрикулярная блокада I степени (на максимальной дозе верапамила SR) без ее дальнейшего прогрессирования. В целом переносимость обоих препаратов была хорошей.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
У больных ИБС с безболевой ишемией миокарда II типа на фоне стенокардии напряжения I—II ФК и сопутствующей бронхиальной астмой вне обострения длительное (в течение 16 недель) назначение ивабрадина в средней дозе 14,25 мг/сут сопоставимо с назначением верапамила SR в средней дозе 444 мг/сут по антиангинальной и антиишемической активности. Оба препарата не ухудшают течение бронхиальной астмы и показатели ФВД. По данным 24-часового монитори-рования ЭКГ ивабрадин демонстрирует преимущества перед верапамилом SR в контроле ЧСС в дневные и ночные часы, а также в целом в течение суток. Несмотря на то, что оба препарата увеличивают дистанцию
6МТ и переносимость физической нагрузки, ивабрадин через 16 недель лечения достоверно лучше контролирует ЧСС после окончания теста и в большей степени увеличивает процент пройденного расстояния от должного по сравнению с верапамилом SR. Оба препарата хорошо переносятся пациентами. Ивабрадин — реальная альтернатива верапамилу SR для лечения ИБС у больных бронхиальной астмой.
ЛИТЕРАТУРА
1. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации, второй пересмотр, 2008.
2. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности. Российские рекомендации, второй пересмотр, 2007.
3. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2007 г.) / Под ред. А. Г. Чучалина. — М.: Издательский дом «Атмосфера», 2008. — 108 с.
4. ATS Statement: Guidelines for the Six-Minute Walk Test // Am J Respir Crit Care Med. — 2002. — Vol. 166. — P 111—117.
Контактная информация
Магницкая Ольга Валерьевна — к. м. н., ассистент, докторант кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии ФУВ, клинической аллергологии ФУВ ВолгГМУ, e-mail: [email protected].
34
Выпуск 1 (37). 2011
