CC BY
63
г
НОВОСТИ/ NEWS
J
РЕЗОЛЮЦИЯ СОВЕТА ЭКСПЕРТОВ ПО ПРОБЛЕМАМ ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ ПАРОКСИЗМАЛЬНОЙ НОЧНОЙ ГЕМОГЛОБИНУРИИ ■ RESOLUTION OF EXPERT PANEL FOR THE TARGETED I THERAPY OF PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA
24 ноября 2018 г. в Москве состоялся Совет экспертов, в ходе которого ведущие специалисты обсудили текущие достижения и ответили на ряд нерешенных вопросов таргетной терапии пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) с целью дальнейшего улучшения результатов лечения в России.
В совещании приняли участие ведущие гематологи федеральных и региональных центров: Т.С. Капорская, Е.Г. Кириллова, Т.С. Константинова, А.Д. Кулагин, Г.Б. Кучма, Е.А. Лукина, Е.А. Михайлова, В.З. Молоствова, В.В. Птушкин, О.Д. Сердюк, Е.Р. Шилова. В дистанционном анкетировании приняла участие М.А. Виноградова. Список и места работы авторов приведены в конце статьи.
В ходе Совета экспертов были рассмотрены следующие аспекты таргетной терапии ПНГ:
• анализ эффективности таргетной терапии ПНГ в российской популяции;
• нерешенные проблемы таргетной терапии ПНГ, выявленные на основе проведенного анализа;
• проблемы недостаточной эффективности таргетной терапии ПНГ;
• определение субоптимального ответа на терапию;
• клиническая тактика в случае «прорывного гемолиза» или субоптимального ответа другого генеза.
ПНГ является редким клональным заболеванием крови, характеризуется хроническим внутрисосуди-стым гемолизом, костномозговой недостаточностью, угрожающими жизни тромбозами и другими тяжелыми клиническими осложнениями.
До эры таргетного контроля гемолиза лечение ПНГ было симптоматическим с ограниченным применением аллогенной трансплантации костного мозга (ТКМ). Современным методом терапии внутрисосудистого ге-
молиза при ПНГ является использование экулизумаба, представляющего собой гуманизированное моно-клональное антитело против С5-компонента системы комплемента.
Несмотря на значительный успех в достижении длительного контроля внутрисосудистого гемолиза с помощью экулизумаба, некоторые вопросы ПНГ остаются открытыми. Актуальным является поиск новых путей лучшего контроля над заболеванием у определенных групп пациентов.
По данным НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, представленным на ASH-2018, и мнению экспертов, у значительной части пациентов с ПНГ развивается лишь субоптимальный уровень ответа на терапию экулизумабом. В частности, около 30 % пациентов не достигают полной независимости от трансфузий эритроцитов и примерно у 20 % пациентов развивается «прорывной» внутрисосудистый гемолиз. Основной вклад в недостаточную эффективность экулизумаба при ПНГ вносят следующие причины и механизмы:
• персистирующий внутрисосудистый гемолиз
(аберрантное снижение концентрации препарата или фармакокинетический «прорывной гемолиз»; хроническая и/или острая повышенная активация комплемента или фармакодинамический «прорывной гемолиз»);
• экстраваскулярный гемолиз (опсонизация ПНГ-эритроцитов за счет активного связывания фрагментов C3 и последующее повышенное разрушение эритроцитов, преимущественно в селезенке);
• нарушение продукции эритроцитов (недостаточность костного мозга, дефицит железа и витаминов, неадекватный ответ на эритропоэтин).
Опираясь на результаты реальной клинической практики, эксперты, представляющие федеральные центры и крупные регионы России, сделали следующие выводы по заявленной проблематике.
• Эксперты согласились, что в реальной клинической практике до 30 % пациентов с ПНГ испытывают субоптимальный контроль гемолиза и нуждаются в коррекции терапевтической тактики.
• Фармакокинетический и фармакодинамический «прорывной гемолиз» эксперты обозначили как наиболее частую (20 %) причину недостаточной ингибиции
240 © 2019 практическая медицина
http://bloodjournal.ru/ Резолюция экспертов по проблемам ПНГ 241
комплемента при ПНГ, с которой они сталкиваются при рутинном применении экулизумаба. Около 10-15 % пациентов демонстрируют фармакокинетический «прорывной гемолиз», который обычно происходит за 1-3 дня до следующей инфузии экулизумаба и может быть купирован увеличением дозы экулизумаба или сокращением интервала между введениями. Согласно Национальным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению ПНГ 2014 г., лечение «прорывного гемолиза» предполагает сокращение интервала между введениями экулизумаба до 12 дней или увеличение дозы до 1200 мг. Уменьшение интервала между введениями до 10-12 дней остается более доступной первичной опцией в реальной клинической практике, но создает ряд неудобств в связи с графиком инфузий, которые периодически приходятся на выходные дни. Не у всех пациентов эта тактика позволяет добиться контроля «прорывного гемолиза», около 30 % случаев требовали увеличения дозы до 1200 мг, особенно в ситуациях повторных эпизодов. У небольшой группы пациентов с фармакокинетиче-ским/фармакодинамическим «прорывным гемолизом» приходится одновременно сокращать интервал и повышать дозу экулизумаба до 1200-1500 мг. Однако у большинства пациенток с развившимся «прорывным гемолизом» на фоне беременности только такая тактика позволяет улучшить контроль над заболеванием. Многие эксперты наблюдали развитие симптомов и осложнений при возникновении «прорывного гемолиза» (повышенная усталость, слабость, боль в животе, поражение почек, тромбозы). До 50 % пациентов, по мнению ряда экспертов, требовались гемотрансфузии из-за «прорывного гемолиза». В ряде регионов в связи с ограниченным доступом к экулизумабу нет возможности ни увеличить дозу, ни сократить интервал. В таких случаях необходимость в гемотрансфузиях повышается до 80-100 %. «Прорывной гемолиз» зачастую требует госпитализации пациентов в стационар и назначения дополнительной терапии для стабилизации состояния, особенно это актуально при беременности. Эксперты рекомендовали провести дополнительный анализ комплемент-активирующих состояний.
• Выраженный C3-оnосредованный экстраваску-лярный гемолиз встречается нередко — до 31 % случаев ПНГ, согласно анализу эффективности таргетной терапии ПНГ в российской популяции. Несмотря на актуальность вопроса, до сих пор не определены четкие критерии выраженного экстраваскулярного гемолиза и специалисты опираются на положительную прямую антиглобулиновую пробу в моноспецифическом варианте (анти-С3с1) и уровень билирубина. Возможной эффективной стратегией является спленэктомия, однако она может рассматриваться только у отдельных пациентов в связи с риском тром-ботических и поздних инфекционных осложнений. Эксперты предложили дополнительно проанализировать опыт спленэктомии и применения глюкокор-тикостероидов для лечения этого состояния и не рекомендуют их применение в рутинной практике. Причины, объясняющие феномен С3-опосредованного экстраваскулярного гемолиза и его гетерогенность среди пациентов с ПНГ, нуждаются в дальнейшем изучении.
• Экулизумаб не оказывает воздействия на недостаточность костного мозга. Согласно данным НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, каждый второй пациент с активной гемолитической ПНГ имеет ту или иную степень костномозговой недостаточности. Наиболее часто в клинической практике встречаются случаи АА/ПНГ, когда оба заболевания (апластическая анемия и ПНГ) развиваются параллельно и требуют совместного терапевтического подхода. Доказана эффективность комбинированной иммуносупрессивной терапии в сочетании с ингибитором системы комплемента экулизумабом и эффективность применения экулизумаба для контроля гемолиза перед проведением ТКМ.
• Пациенты с субоптимальным контролем гемолиза нуждаются в изменении терапевтической тактики. В случае персистирующего внутрисосудистого гемолиза может быть рекомендовано использование пролонгированных ингибиторов комплемента с целью профилактики угрожающих жизни осложнений ПНГ.
• Эксперты рекомендовали включить в новую редакцию Национальных клинических рекомендаций по диагностике и лечению ПНГ расширенные показания к назначению таргетной терапии на основе концепции высокой активности болезни, детальный алгоритм обследования пациентов и необходимость коррекции терапевтической тактики в случае «прорывного гемолиза» и выраженной костномозговой недостаточности.
ЭКСПЕРТЫ:
Татьяна Семеновна Капорская — канд. мед. наук, руководитель отделения гематологии, Областная клиническая больница, г. Иркутск.
Елена Геннадьевна Кириллова — руководитель отделения гематологии, Областная клиническая больница, г. Омск.
Татьяна Семеновна Константинова — канд. мед. наук, руководитель отделения гематологии, Областная клиническая больница № 1, г. Екатеринбург.
Александр Дмитриевич Кулагин — д-р мед. наук, профессор, заместитель главного врача по гематологии, онкогематологии и ревматологии, Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, г. Санкт-Петербург.
Галина Борисовна Кучма — канд. мед. наук, доцент кафедры факультетской терапии и эндокринологии, Оренбургский государственный медицинский университет, г. Оренбург.
Елена Алексеевна Лукина — д-р мед. наук, профессор, руководитель отделения орфанных заболеваний, Национальный медицинский исследовательский центр гематологии, г. Москва.
Елена Алексеевна Михайлова — д-р мед. наук, профессор, ведущий научный сотрудник отделения
Резолюция экспертов по проблемам ПНГ
КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ
химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения, Национальный медицинский исследовательский центр гематологии, г. Москва.
Валентина Захаровна Молостова — заместитель главного врача по терапии, клинический руководитель отделения гематологии и химиотерапии, Краевая клиническая больница № 1 им. проф. С.И. Сергеева, г. Хабаровск.
Вадим Вадимович Птушкин — д-р мед. наук, профессор, заместитель главного врача по гематологии, Городская клиническая больница им. С.П. Боткина, г. Москва.
Ольга Дмитриевна Сердюк — руководитель отделения гематологии, Краевой клинический онкологический диспансер № 1, г. Краснодар.
Елена Романовна Шилова — канд. мед. наук, старший научный сотрудник, Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии, г. Санкт-Петербург.
Мария Алексеевна Виноградова — канд. мед. наук, руководитель отделения репродуктивной гематологии и клинической гемостазиологии, Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова, г. Москва.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Кулагин А.Д., Лисуков И.А., Птушкин В.В. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Онкогематология. 2014;9(2):20-8. doi: 10.17650/1818-83462014-9-2-20-28.
[Kulagin AD, Lisukov IA, Ptushkin VV, et al. National clinical guidelines for the diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Oncohema-tology. 2014;9(2):20-8. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-2-20-28. (In Russ)]
2. Kulagin A, Klimova O, Rudakova T, et al. Benefits and limitations of long-term eculizumab treatment for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH): Real-world data from large cohort study in Russia. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2018;132:2589; doi: 10.1182/blood-2018-99-120139.
3. Risitano А, Marotta S. Therapeutic complement inhibition in complement-mediated hemolytic anemias: Past, present and future. Sem Immunol. 2016;28(3):223-40. doi:10.1016/j.smim.2016.05.001.
4. Brodsky R. Eculizumab: another breakthrough. Blood. 2017;129(8):922-3. doi: 10.1182/blood-2017-01-760496.
5. De Fontbrune F, De Latour R. Ten years of clinical experience with eculizumab in patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Sem Hematol. 2018;55(3):124-9. doi:10.1053/j.seminhematol.2018.04.001.
