CC BY
113
УДК 616.72-002.77: 616-008.9
РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ — ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ
Л. В. Васильева, Д. И. Лахин Воронежская государственная медицинская академия имени Н. Н. Бурденко, Центральная городская клиническая больница г. Липецка, Россия
THE RHEUMATOID ARTHRITIS AND THE METABOLIC SYNDROME — PATHOGENETIC INTERRELATIONS
L. V. Vasilyeva, D. I. Lakhin The Voronezh state medical academy named by N. N. Burdenko, The Central City Clinical Hospital of Lipetsk, Russia
© Л. В. Васильева, Д. И. Лахин, 2011 г.
Ревматоидный артрит представляет собой серьезное социально-значимое заболевание, приводящее к потере трудоспособности и снижению качества жизни больных. Кроме того, в настоящее время ревматоидный артрит рассматривается в качестве модели атеротромбоза. Метаболический синдром — патология, привлекающая пристальное внимание врачей всего мира в связи с широким распространением и существенным повышением риска развития сердечно-сосудистых катастроф. Большой интерес представляют появившиеся в последнее время данные о патогенетических взаимосвязях проявленияй метаболического синдрома и суставных проявлений ревматоидного артрита.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, метаболический синдром.
The arthritis represents the serious socially-significant disease leading to disability and decrease of quality of a life of patients. Besides, now the rheumatoid arthritis is considered as model of atherotrombosis. Metabolic syndrome is pathology, drawing steadfast attention of doctors of all world in connection with a wide circulation and essential increase of risk of development of cardiovascular accidents. The big interest is represented by the data which have appeared recently about pathogenetic interrelations between displays of a metabolic syndrome and articulate displays of the rheumatoid arthritis.
Keywords: rheumatoid arthritis, metabolic syndrome.
Ревматоидный артрит (РА) — аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся развитием хронического эрозивного артрита (синовита) и системным воспалительным поражением внутренних органов [1]. Это одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний, частота которого в среднем составляет 1% [2]. При этом женщины болеют РА в 2—8 раз чаще мужчин. РА — хроническое заболевание, являющееся одной из причин нетрудоспособности, не только временной, но и стойкой. Часто пациенты вынуждены сменить место работы или профессию, а более половины больных стойко теряют трудоспособность уже через 5-10 лет от начала заболевания [3].
РА — мультифакторное аутоиммунное заболевание, в развитии которого принимают участие множество факторов: внешней среды, иммунные, генетические, гормональные и др. [2].
Однако, несмотря на многолетние исследования, этиология РА окончательно не выяснена [4]. Высказывается мнение, что РА — это сборная группа заболеваний, объединенная характерным суставным синдромом и общими механизмами своего развития. Доказательством наследственной предрасположенности к РА является семейная агрегация заболевания: при анализе медицинской документации больных РА отмечено десятикратное превышение распространенности РА в семьях по сравнению с популяцией [5]. Роль инфекции в развитии РА широко обсуждалась в 60-70-х годах XX века, однако противоинфекци-онная терапия, даже на ранних стадиях развития заболевания, не приводила к улучшению состояния [4]. Возможное этиологическое значение имеют вирусы (парвовирус В19, ретровирусы, вирус Эпштейна—Барр) [2]. Однако многие ученые пришли к выводу, что даже элиминация известного инфекционного агента с помощью антибак-
термальных или противовирусных препаратов вряд ли позволит излечить РА, так как иммунопатологический процесс, запущенный инфекционным агентом, развивается уже по своим автономным законам [4]. Серьезным фактором риска развития РА считают курение, которое часто ассоциируется с более тяжелым течением заболевания: серопозитивность по ревматоидному фактору (РФ), появление ревматоидных узелков, быстрое эрозирование суставов. Так, у женщин, выкуривающих более 25 сигарет в день, риск развития РА в течение 20 лет составляет 1,4 [1].
Основу патологического процесса при РА составляет системное аутоиммунное воспаление, которое с максимальной интенсивностью затрагивает синовиальную оболочку суставов. Ранним признаком ревматоидного синовита является образование новых сосудов (ангиогенез и неовас-куляризация), которое сопровождается транссудацией и трансмиграцией лимфоцитов в синовиальную жидкость [1, 2]. Дальнейшее развитие РА связано с генетически детерминированным ТЦ-типом иммунного ответа, для которого характерна гиперпродукция провоспалительных ци-токинов, таких как фактор некроза опухоли-а (ФНО-а); интерлейкины: ИЛ-1, ИЛ-12, ИЛ-7, ИЛ-17, ИЛ-18, ИЛ-2; и интерферон-у, среди них центральное место занимают ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6, индуцирующие синтез медиаторов, поддерживающих воспаление и способствующих разрушению суставов [1].
Процесс развития РА условно разделяют на 3 стадии. На ранней стадии развития заболевания отмечают появление неспецифического воспаления и синтез органонеспецифических ауто-антител (ревматоидный фактор — РФ и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду — анти-ЦЦП). Так, появление этих антител связывают с более активным течением заболевания и более выраженной деструкцией суставов [1]. Развернутую стадию РА сопровождают быстрая хронизация процесса, нарушение ангиогенеза, активация CD4+ Т-клеток (именно Т-лимфоциты играют основную роль в развитии РА и составляют более 50% клеточного инфильтрата синовиальной ткани, а их субпопуляция CD4+ стимулирует синтез аутоантител, повышает активность натуральных киллерных клеток и коррелирует с развитием эрозий в суставах и повышенным риском развития кардиоваску-лярных осложнений), синтез провоспалитель-ных цитокинов, простагландинов, коллагеназы и металлопротеиназ [2]. Для поздней стадии характерно появление соматических мутаций и нарушение апоптоза синовиальных клеток, начи-
нают преобладать автономные («опухолеподоб-ные») процессы, при этом происходит гиперэкспрессия гена опухолевой супрессии р53, мутация H-ras гена (мутации в этих генах приводят к нарушениям нормальной репарации ДНК и нарушают процесс апоптоза — программированной гибели Т-клеток) [1, 2].
Полученные данные объясняют трудности противовоспалительной терапии РА, которая наиболее эффективна в рамках небольшого по времени «терапевтического окна», после чего клетки-мишени начинают терять способность отвечать на физиологические регулирующие «антивоспалительные стимулы» и приобретают устойчивость к фармакологическим воздействиям [2].
Существенное место в последние время отводится дисфункции эндотелия. Так, при РА вазо-регулирующая функция эндотелия страдает так же, как и при атеросклерозе, метаболическом синдроме, курении, острых коронарных синдромах, в постменопаузальном периоде, а также у лиц, употребляющих наркотические средства. По ряду показателей эндотелиальная дисфункция у больных РА выражена сильнее, чем у больных ИБС [6].
В начале заболевания клинические проявления РА могут быть выражены умеренно и носят субъективный характер. При этом обычно наблюдается общая повышенная утомляемость, похудание, артралгии, часто связанные с изменением атмосферного давления, снижение аппетита, потливость, субфебрильная температура тела, умеренная анемия, увеличение СОЭ. Варианты начала заболевания разнообразны, обычно заболевание начинается с полиартрита, реже преобладают артралгии.
Условно выделяют следующие варианты дебюта РА [1]:
1) Симметричный полиартрит с постепенным нарастанием боли (в течение нескольких месяцев) и скованности, преимущественно в суставах кистей.
2) Острый полиартрит с преимущественным поражением суставов кистей и стоп, выраженной утренней скованностью более 30 минут, часто сопровождаемой ранним появлением РФ в крови.
3) Моно- или олигоартрит коленных или плечевых суставов с последующим быстрым вовлечением в процесс суставов кистей и стоп.
4) Острый моноартрит крупных суставов, напоминающий септический или микрокристаллический артрит.
5) Острый олиго- или полиартрит с системными проявлениями (фебрильная лихорадка, лим-фаденопатия, гепатоспленомегалия). Чаще на-
блюдают у молодых пациентов, при этом заболевание напоминает болезнь Стилла взрослых.
6) Палиндромный ревматизм. Характерны рецидивирующие атаки острого симметричного полиартрита суставов кистей, реже — коленных и локтевых суставов, длительностью до нескольких часов или дней с последующим полным выздоровлением.
7) Рецидивирующий бурсит и теносиновит обычно лучезапястных суставов.
8) Острый полиартрит у лиц пожилого возраста с множественным поражением мелких и крупных суставов, выраженными болями, диффузным отеком и ограничением подвижности суставов. Данный вариант заболевания получил название «RS3PE-синдром» (remitting seronegative symmetric synovitis with pitting edema — ремитирующий серонегетативный симметричный си-новит с «подушкообразным» отеком).
9) Генерализованная миалгия, скованность, депрессия, двусторонний синдром запястного канала, похудание. Подобная клиническая картина обычно наблюдается у пациентов в пожилом возрасте и напоминает ревматическую поли-миалгию, при этом появление характерных клинических признаков РА отмечают позднее.
Классическим признаком РА является поражение суставов, при этом клинические признаки поражения суставов могут быть разделены на 2 категории: потенциально обратимые, обычно ранние (синовит) и необратимые, структурные, более поздние (эрозии, анкилоз). Наиболее характерным для РА является стойкое симметричное полиартикулярное воспаление пястно-фа-ланговых, проксимальных межфаланговых и лу-чезапястных суставов обеих кистей. При этом часто наблюдается нарушение функции кисти — пациенту трудно или невозможно сжать руку в кулак. Данная патология является признаком воспаления синовиальной оболочки, и ее длительность обычно коррелирует с выраженностью синовита и составляет не менее часа.
Для РА характерно развитие разнообразных системных проявлений. Иногда они могут преобладать в клинической картине, при этом их наличие считают фактором риска летального исхода, в первую очередь от кардиоваскулярной патологии [1].
Ревматоидные узелки считают типичным проявлением РА, они обычно выявляются через 3— 5 лет от начала заболевания приблизительно у 30% больных. Характерными признаками ревматоидных узелков является их плотная консистенция, безболезненность, отсутствие изменений кожи над ними, отсутствие спаянности с под-
лежащими тканями, локализация в области локтей, сухожилий кисти, ахилловых сухожилий, волосистой части головы, крестца.
Васкулит — одно из характерных системных проявлений РА, в основе которого лежит воспаление сосудистого русла — панартериит. Развитие васкулита чаще наблюдают у мужчин, у пациентов с высокими титрами РФ, выраженными эрозивными изменениями в суставах, ревматоидными узелками, высоким уровнем криоглобу-линов. Характерными признаками ревматоидного васкулита считают пальцевой артериит, изъязвления кожи, периферическую нейропатию, артериит внутренних органов (сердца, легких, кишечника, почек), пальпируемую пурпуру.
Поражение легких — одно из наиболее частых системных проявлений РА, у 10-20% пациентов развивается в дебюте болезни. Обычно данная патология возникает в первые 5 лет от начала заболевания [1]. В процесс могут быть вовлечены все анатомические отделы легких.
Поражения сердца относительно редко бывают клинически значимыми при РА и включают перикардит, миокардит, эндокардит, очень редко коронарный артериит, гранулематозный аортит. Характерным проявлением РА считают раннее ускоренное развитие атеросклероза и его осложнений: острого инфаркта миокарда и инсульта [1]. В целом смертность при РА на 70% выше, чем в популяции, и у пациентов, страдающих «тяжелым» РА, такая же, как при поражении трех коронарных артерий, лимфопролиферативных опухолях, инсульте и сахарном диабете 2-го типа [7].
Наиболее тяжелым проявлением поражения почек при РА является амилоидоз, при котором суставы «замолкают», а на первый план выступает клиника хронической почечной недостаточности [4], при этом амилоидоз считают одной из основных причин летального исхода [1]. Редко наблюдают мембранозный и мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит на фоне, как правило, высокой активности РА. Для этих поражений характерно появление следовой про-теинурии, микрогематурии.
Выделяют особые клинические формы РА: синдром Фелти и болезнь Стилла взрослых. Синдром Фелти обнаруживают только у пациентов с длительно текущим серопозитивным РА. Истинная распространенность синдрома Фелти неизвестна. Полагают, что он развивается примерно у 3% пациентов РА. Более 75% пациентов составляют женщины в возрасте 50-70 лет с длительностью заболевания более 10 лет [1]. Синдром Фелти включает нейтропению, гепатоспле-номегалию, тяжелое поражение суставов, вне-
суставные проявления (васкулит, нейропатия, легочный фиброз, синдром Шегрена), гиперпигментацию кожи нижних конечностей и высокий риск инфекционных осложнений [4]. Болезнь Стилла взрослых характеризуется рецидивирующей фебрильной лихорадкой, артритом, маку-лопапулезной сыпью, высокой лабораторной активностью, серонегативностью по РФ [4].
Группа европейских и американских ревматологов под эгидой Европейской антиревматической лиги разработала алгоритм, позволяющий более активно выявлять пациентов с ранним РА на поликлиническом этапе. В качестве диа-
гностического признака раннего РА, а также показателя активности заболевания учитывают длительность утренней скованности (более 30 минут), а при осмотре пациентов — «тест бокового сжатия» пястно-фаланговых и плюснефаланго-вых суставов.
Активность заболевания в клинической практике определяется на основании индекса DAS28, в котором оценивается болезненность и припухлость 28 суставов (2 плечевых, 2 локтевых, 2 лу-чезапястных, 10 пястно-фаланговых, 10 проксимальных межфаланговых суставов кистей, 2 коленных) [2]:
DAS28 = 0,56 х ^(ЧБС28) + 0,28 х 0,7 х LN (СОЭ) + 0,014 х ОС3,
где ЧБС — число болезненных суставов; ЧПС — число припухших суставов; СОЭ — скорость оседания эритроцитов (мм/ч); Ln — натуральный логарифм; ОСЗ — общее состояние здоровья или общая оценка активности заболевания по мнению пациента по шкале ВАШ (100 мл визуальная аналоговая шкала).
Согласно индексу DAS28 рассчитывается активность заболевания и эффективность лечения РА (табл. 1).
Активность заболевания расценивается как низкая при индексе DAS28 < 3,2, умеренная — при 3,2 < DAS28 < 5,1, высокая — при индексе DAS > 5,1 [1].
Таблица 1
Оценка активности и критерии эффективности РА по динамике индекса DAS28
Активность заболевания Исходное значение DAS28 Изменения DAS28 по сравнению с исходными значениями
>1,2 0,6-1,2 <0,6
Низкая <3,2 Хороший эффект Умеренный эффект Нет эффекта
Умеренная 3,2-5,1 Умеренный эффект Умеренный эффект Нет эффекта
Высокая >5,1 Умеренный эффект Нет эффекта Нет эффекта
Для определения стадии заболевания проводят рентгенологическое исследование суставов, по данным которого выделяют 4 стадии процесса [1]:
I — околосуставной остеопороз;
II — околосуставной остеопороз + сужение суставных щелей.
По наличию единичных узур предлагается деление: 11а — только сужение суставных ще-
лей, 11б — еще и немногочисленные костные эрозии (до 5);
III — то же, что и во II стадии, но с множественной узурацией костей (более 5 узур);
IV — стадия III + костные анкилозы.
Для оценки функциональных возможностей больного РА на конгрессе в Саратове (2003 г.) было рекомендовано пользоваться понятием «функциональный класс» (ФК) (табл. 2) [4]:
Таблица 2
Оценка функционального класса у больных РА
Критерии I ФК II ФК III ФК IV ФК
Самообслуживание (одевание, питание, уход за собой, пользование туалетом и др.) + + + -
Непрофессиональная деятельность (активный досуг, отдых, развлечения, занятия спортом) + + - -
Профессиональная деятельность (работа, учеба, ведение домашнего хозяйства и др.) + - - -
I ФК означает, что при наличии РА больной может неограниченно выполнять все три жизненные функции. II ФК за рубежом включает больных РА с ограничением непрофессиональной деятельности. Отечественная модификация состоит в том, что к этому классу относятся те случаи, когда сохранены самообслуживание и непрофессиональная деятельность и ограничена профессиональная. При III ФК сохранена возможность к самообслуживанию, но ограничены профессиональная и непрофессиональная деятельность. При IV ФК ограничена способность выполнять все три названные функции.
В настоящее время современная диагностика РА основана на диагностических критериях Американской ревматологической ассоциации (1987 г.) [1, 2]:
1) Утренняя скованность в суставах или околосуставных областях длительностью не менее 1 часа до максимального улучшения (чувствительность 68%, специфичность 65%).
2) Артрит трех и более суставных областей — припухлость мягких тканей или выпот (но не костные разрастания), определяемые врачом, в трех или более областях из 14 следующих: проксимальные межфаланговые, пястно-фаланговые, лучезапястные, локтевые, коленные, голеностопные, плюснефаланговые суставы (чувствительность 80%, специфичность 43%).
3) Артрит суставов кистей — припухлость в области проксимальных межфаланговых, пяст-но-фаланговых или лучезапястных суставов (чувствительность 81%, специфичность 46%).
4) Симметричный артрит — одновременное с обеих сторон поражение одинаковых суставных областей из 14 названных: проксимальные межфаланговые, пястно-фаланговые, лучезапяст-ные, локтевые, коленные, голеностопные, плюс-нефаланговые суставы (чувствительность 77%, специфичность 37%).
5) Ревматоидные узелки — подкожные узелки, расположенные над костными выступами, разгибательными поверхностями конечностей или околосуставными областями, определяемые врачом (чувствительность 3%, специфичность 100%).
6) РФ — повышенный уровень РФ в сыворотке крови (определение проводят любым методом, дающим положительный результат не более чем у 5% здоровых людей (чувствительность 59%, специфичность 93%).
7) Рентгенологические изменения — изменения, характерные для РА, на рентгенограммах кистей и лучезапястных суставов в прямой про-
екции, включающие костные эрозии или значительную декальцификацию костей в пораженных суставах или околосуставных областях (изолированные изменения, характерные для остеоартроза, не учитывают) (чувствительность 22%, специфичность 98%).
Диагноз РА ставится при наличии не менее 4 из 7 критериев, причем критерии 1—4 должны сохраняться по крайней мере в течение 6 недель. Чувствительность составляет 91,2%, а специфичность — 89,3%.
Метаболический синдром (МС) — сравнительно молодой термин, включающий в себя комплекс гормональных и метаболических нарушений, в основе которых лежит инсулинорези-стентность, представляет собой серьезную медико-социальную проблему современности. МС называют синдромом современного мира в связи с широкой распространенностью последнего в популяции взрослого населения. Впервые в 1988 году G. M. Reaven сформулировал понятие о МС, назвав его «синдромом Х», предположив, что гиперинсулинемия, артериальная ги-пертензия, нарушение толерантности к глюкозе, повышение в крови концентрации триглицеридов и снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности могут быть проявлением нарушения инсулинопосредованной утилизации глюкозы периферическими тканями — инсули-норезистентности [8]. В дальнейшем термин «МС» претерпел некоторую трансформацию, расширив свою практическую значимость. Так уже в 1989 году абдоминальное ожирение было выделено как важнейший этиологический фактор формирования инсулинорезистентности, а также появился термин «смертельный квартет» («deadly quartet»), объединивший ожирение, особенно верхней половины туловища, нарушение толерантности к глюкозе, гипертригли-церидемию и артериальную гипертензию, тем самым указывая на повышение летальности от сердечно-сосудистых заболеваний при указанном сочетании. В дальнейшем понятие «МС» было дополнено и уточнено. Так, многие авторы в понятие «МС» стали включать и гиперурике-мию с учетом экспериментальных исследований, продемонстрировавших прямые диабетогенные, гипертензивные и кофеинподобные эффекты мочевой кислоты. Высказывается мнение о взаимосвязи уровня мочевой кислоты и заболеваемости ИБС, артериальной гипертензии с увеличением индекса массы миокарда левого желудочка [9]. К термину «МС» также примкнули: микроальбуминурия, гиперандрогенемия у женщин,
гипертрофия миокарда, активация симпатической нервной системы, повышение содержания фибриногена в крови. В последние годы понятие МС предлагают также дополнить синдромом ночного апноэ, эндотелиальной дисфункцией, недостаточным снижением АД в ночные часы [10]. Также выявлено, что МС нередко сопутствуют синдром поликистозных яичников, гепатостеа-тоз, эректильная дисфункция [11].
Практически все компоненты МС представляют собой независимые факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений, а сочетание нескольких компонентов существенно увеличивает опасность их развития. Пациенты с МС имеют повышенный риск развития сахарного диабета (СД), сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, общей и сердечно-сосудистой смертности. По данным исследования West of Scotland clinical trial, риск формирования и развития ИБС у мужчин с 4 и 5 компонентами МС увеличивается в 3,7 раза, а риск СД 2-го типа — в 24,5 раза [12].
Ведущую роль в патогенезе МС отводят инсу-линорезистентности и вызванной ею компенсаторной гиперинсулинемии [8]. Инсулинорезис-тентность представляет собой снижение инсулин-зависимой утилизации глюкозы периферическими тканями, в первую очередь мышцами и печенью. Развитию инсулинорезистентности способствуют как генетические факторы (дефект инсулино-вых рецепторов или пострецепторный дефект), так и внешние факторы. К внешним факторам, усугубляющим инсулинорезистентность, относится формирование ожирения, особенно андро-генного, понижение объемного кровотока в капиллярах скелетной мускулатуры в результате вазоконстрикции, которые развиваются в результате гиподинамии, гиперкалорийного питания, повышения активности симпатической нервной системы — всего, что объединяют в литературе под понятием «западного образа жизни». Однако благодаря гиперинсулинемии — компенсаторному повышению секреции инсулина Р-клетками поджелудочной железы — нормальный уровень гликемии может сохраняться длительное время. Таким образом, гиперинсулине-мия, с одной стороны, является компенсаторной, то есть необходимой для преодоления инсулино-резистентности и поддержания нормального транспорта глюкозы в клетки. Компенсаторная гиперинсулинемия вызывает прибавку массы тела за счет снижения гликемии и повышения аппетита, что, в свою очередь, усугубляет инсу-линорезистентность жировой ткани. Таким образом, развивается «порочный круг» по типу восходящей спирали, когда каждый новый более
высокий уровень компенсаторной гиперинсули-немии вызывает еще большее усугубление инсу-линорезистентности, что приводит к секреции инсулина.
Существенная роль в формировании и развитии гипергликемии отводится резистентности жировой ткани к инсулину. Во многих работах отмечено, что при ожирении развитие и прогрес-сирование инсулинорезистентности и ее проявлений может быть отражением липотоксических эффектов свободных жирных кислот и дисбаланса адипокинов. Кроме того, известно, что чувствительность тканей к инсулину снижается более чем на 40% при превышении идеальной массы тела на 35-40% [13]. Таким образом, при ожирении возникает «порочный круг» гормональных и метаболических нарушений, способствующих поддержанию и прогрессированию ожирения. Жировая ткань имеет сложную организацию, в которой адипоциты находятся во взаимодействии с кровеносными сосудами и нервами, что определяет их высокую гормональную и метаболическую активность. На сегодняшний день жировая ткань рассматривается как самостоятельный секреторный орган, обладающий ауто-, пара- и эндокринной функцией, и секретирует более 50 адипокинов, активно участвующих в регуляции обмена веществ [14].
Артериальная гипертензия (АГ) является одним из наиболее частых проявлений МС и в подавляющем большинстве случаев сопряжена с различными компонентами МС. Длительно не леченная или плохо леченная АГ вызывает ухудшение периферического кровообращения, что приводит к снижению чувствительности тканей к инсулину и в конечном итоге к относительной гиперинсулинемии и инсулинорезис-тентности, а инсулинорезистентность вызывает уже известные эффекты со стороны эндотелия, нарушение обменных процессов. Но существенное влияние на развитие сердечно-сосудистых заболеваний при МС оказывает и ожирение. Наиболее характерное проявление ожирения — это гипертрофия левого желудочка сердца (ГЛЖ). Вероятность развития ГЛЖ у лиц с нормальной массой тела составляет 5,5%, а у лиц с ожирением — 29,9% [15]. Даже небольшое повышение АД у больных с ожирением вызывает выраженную ГЛЖ. Высокое АД увеличивает постнагрузку на ЛЖ, что приводит к нарастанию толщины его стенок и формированию концентрической гипертрофии ЛЖ.
Ранняя диагностика МС имеет большое практическое значение, так как помогает выявить пациентов с повышенным долгосрочным риском
развития сердечно-сосудистых заболеваний и СД 2-го типа. Это послужило предпосылкой для создания унифицированных критериев МС, которые могли бы применяться в широкой клинической практике. Впервые критерии МС были сформулированы рабочей группой ВОЗ. Однако вскоре стали обнаруживаться недостатки предложенных ВОЗ критериев МС. Так, выбор уровня АД 160/90 мм рт. ст. не соответствовал в вышедших годом раньше нормах АД для разных групп больных, где при наличии СД 2-го типа АД не должно было превышать 130/85 мм рт. ст. Кроме того, было выявлено, что частота встречаемости микроальбуминурии у лиц с МС не слишком велика, а у лиц с АГ степень выраженности ин-сулинорезистентности не коррелирует с микроальбуминурией. Поэтому пришли к выводу, что при использовании критериев ВОЗ возможна недооценка распространенности МС в популяции и недостаточное выявление пациентов в ранней фазе заболевания. Все это спровоцировало дальнейший пересмотр критериев МС. Комитетом экспертов Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP ATP III, 2001 г.) были сформулированы критерии МС при наличии трех и более из нижеперечисленных признаков:
1) Абдоминальное ожирение — окружность талии (ОТ) > 102 см у мужчин, > 88 см у женщин.
2) Уровень триглицеридов > 1,7 ммоль/л (>150 мг/дл).
3) ХС-ЛПВП < 1 ммоль/л (<40 мг/дл) у мужчин, < 1,3 ммоль/л (<50 мг/дл) у женщин.
4) Артериальная гипертензия (АД > 130/85 мм рт. ст.).
5) Показатели глюкозы натощак > 6,1 ммоль/л (>110 мг/дл).
В критериях ATP III отражены представления о пограничном АД, в качестве основного показателя абдоминального ожирения использована ОТ, а ИТМ как показатель общего ожирения не фигурирует. Также исключена микроальбуминурия, как достаточно поздний признак МС. Однако по мнению некоторых авторов, использование для диагностики МС только уровня глюкозы натощак не всегда оправдано и в ряде случаев необходимо выполнение глюкозотолерант-ного теста. В апреле 2005 г. на I Международном конгрессе по предиабету и МС в Берлине Международной Федерацией диабета была определена новая редакция определения МС у лиц белой расы:
Центральное ожирение — ОТ > 94 см у мужчин, ОТ > 80 см у женщин (у других этнических групп другие специфические особенности) и два из следующих четырех факторов:
1) Повышение ТГ > 1,7 ммоль/л (150 мг/дл) или получение лечения по поводу этого состояния.
2) Снижение ХС-ЛПВП < 1,0 ммоль/л (40 мг/дл) у мужчин, ХС-ЛПВП < 1,3 ммоль/л (50 мг/дл) у женщин или получение лечения по поводу этого состояния.
3) Повышение АД > 130/85 мм рт. ст. или прием антигипертензивных препаратов.
4) Повышение уровня гликемии в плазме натощак > 5,6 ммоль/л (100 мг/дл) или диагностированный ранее СД 2-го типа.
В результате были разработаны более жесткие критерии диагностики МС, предусматривающие более широкое выявление этого синдрома среди населения с учетом специфических особенностей этнических групп и способствующие наиболее раннему выявлению признаков МС в общей популяции.
В последние годы многие ученые отмечают сходство развития механизмов МС и РА, главным образом реализуемых через ФНО-а. Исследования, связанные с изучением механизма воздействия ФНО-а, проведенные в конце прошлого века вскоре после его выделения в 1984 г., показали, что помимо прямого провоспалительного действия ФНО-а обладает широким спектром иммунорегуляторных эффектов и участвует в регуляции обменных процессов. В частности, стало известно, что гиперпродукция ФНО-а приводит к снижению чувствительности к действию инсулина и как следствие изменению метаболизма глюкозы в жировой, мышечной тканях и печени [16]. Изменения гомеостаза глюкозы, ассоциирующиеся с инсулинорезистентностью и гиперпродукцией ФНО-а, наблюдаются при травмах, инфекциях, опухолевых заболеваниях [17]. Кроме того, были получены первые доказательства, подтверждающие тесную взаимосвязь обменных процессов и иммунитета. Было установлено, что при наличии ожирения и инсулинорезистентно-сти обнаруживается синтезируемый в жировой и мышечной ткани в больших количествах ФНО-а, обладающий возможностью проявлять пара- и аутокринные свойства [18].
Экспериментальные данные продемонстрировали, что внедрение рекомбинантного ФНО-а в клеточные культуры и здоровым животным приводит к снижению эффектов эндогенного инсулина, а дефицит функционального ФНО-а или рецепторов к нему у мышей с ожирением, напротив, сочетается с повышенной чувствительностью к инсулину [18]. ФНО-а ингибирует стимулированное инсулином аутофосфорилирование рецепторов к инсулину тирозинкиназой, в результате чувствительность к инсулину сни-
жается, что, в свою очередь, приводит к ИР и нарушению транспорта глюкозы [19]. ФНО-а принимает участие и в регуляции липидного обмена, однако механизмы его липолитического действия и блокирования липогенеза пока полностью не выяснены. Известно, что ФНО-а снижает активность липопротеинлипазы и экспрессию транспортеров свободных жирных кислот (СЖК) в жировой ткани, препятствуя тем самым синтезу и поглощению триглицеридов адипоци-тами [20].
Воспаление, как известно, участвует в патогенезе всех стадий развития атеросклероза. Так, было доказано, что интраартериальное введение ФНО-а приводит к эндотелийзависимой вазоди-латации и инициирует воспаление в сосудистой стенке [21]. Дисфункция эндотелия развивается и благодаря прямому действию ФНО-а. Проспективное популяционное исследование EPIC (European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition-Potsdam Study) засвидетельствовало, что повышение сывороточных уровней таких провоспалительных цитокинов, как ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6, увеличивает риск развития и является важным фактором в патогенезе сахарного диабета 2-го типа [22]. У больных СД 1-го типа показатели субклинического воспаления, прежде всего уровень ФНО-а, коррелирует с уровнем гликированного гемоглобина, нарушениями липидного обмена (гипертриглицеридемией и обратно пропорционально — с ХС-ЛПВП), наличием эндотелиальной дисфункции. Кроме того, при ожирении в жировой ткани не только локализуются адипокины, но и скапливаются макрофаги, которые, вероятно, могут провоцировать синтез провоспалительных цитокинов и поддержание хронического системного воспаления [23].
В настоящее время получены данные и о возможном влиянии хронического воспаления на обменные процессы у больных хроническими воспалительными заболеваниями. Известно, что около трети больных хроническим вирусным гепатитом С страдают СД 2-го типа, а высокий риск развития СД 2-го типа при этом заболевании ассоциируется с хроническим воспалением и связан с высоким уровнем ФНО-а [24]. Схожие данные получены и при анализе риска СД 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний у больных хронической обструктивной болезнью легких
и астмой [25]. Не являются исключением и больные ревматическими заболеваниями. Наличие системного воспаления при РА предрасполагает к развитию СД 2-го типа и особенно связанных с атеросклерозом сердечно-сосудистых заболеваний [26]. Наличием хронического системного воспаления во многом объясняется высокий риск развития СД 2 и сердечно-сосудистых заболеваний у больных подагрой [27]. Еще одним подтверждением важной роли воспаления в развитии нарушений углеводного обмена является засвидетельствованное более 130 лет назад снижение сывороточного уровня глюкозы при применении больным СД 2 высоких доз (5-7,5 г/сут) салици-латов [28]. В 1957 г. эти данные нашли подтверждение у больных ревматической лихорадкой с СД 2-го типа, при назначении которым высоких доз аспирина были возможны снижение дозы инсулина и даже его отмена [29]. При отмене аспирина сывороточный уровень глюкозы вновь повышался. Позже было выяснено, что применение высоких доз аспирина у больных СД 2-го типа способствует коррекции ИР и как следствие лучшему контролю уровня гликемии. Двухнедельный курс высоких доз аспирина приводил к снижению уровня гликемии натощак на 25%, вызывал снижение уровня ТГ на 50% и уровня СРБ на 15%. Авторы объясняют это снижением уровня ингибитора ядерного фактора транс-крипции-кВ, стимулирующего выработку про-воспалительных цитокинов, прежде всего ФНО-а, ИЛ-6 и других цитокинов [30]. Подводя итог, следует отметить, что ФНО-а, являясь провос-палительным цитокином и занимая центральное место в патогенезе РА, не только оказывает негативное влияние на течение суставного синдрома, но и обладает негативным воздействием на углеводный и липидный обмен, является одним из ключевых основ раннего развития атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний.
Таким образом, и РА и МС вызывает интерес в связи со способностью провоцировать развитие атеросклероза, высокой инвалидизацией и повышением сердечно-сосудистых катастроф. А полученные данные о тесной взаимосвязи МС с течением суставного синдрома требуют дальнейшего изучения этих проблем и разработку комплексных методов лечения, оказывающих воздействие как на течение МС и его компонентов, так и на проявления РА.
Литература
1. Ревматология: национальное руководство / Под ред. Е. Л. Насонова, В. А. Насоновой. — М.: Гэотар-Медиа, 2008. — 714 с.
2. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: руководство для практикующих врачей / Под ред. В. А. Насоновой, Е. Л. Насонова. — М.: Литтера, 2003. — 507 с.
3. Кремлева О. В., Колотова Г. Б. Ревматоидный артрит: влияние болезни на социальные аспекты качества жизни // Научно-практическая ревматология. — 2004. — № 2. — С. 14-18.
4. Мошнина М. А. Генетика ревматоидного артрита // Научно-практическая ревматология. — 2005. — № 4. — С. 62-68.
5. Багирова Г. Г. Избранные лекции по ревматологии. — М.: Медицина, 2008. — 254 с.
6. Грунина Е. А., Гальперин Е. В., Юдович Е. А. Функция эндотелия при ревматоидном артрите и ишемической болезни сердца // Ревматология. — 2005, апрель. — С. 12-13.
7. Pincus T., Sokka T., Wolfe F. Premature mortality in patients with rheumatoid arthritis: evolving concepts // Arthritis Rheum. — 2001. — Vol. 44. — P. 1234-1236.
8. Reaven GV. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. — 1988. — Vol. 37. — P. 1595-1607.
9. Донсков А. С., Балкаров И. М., Голубь Г. В. Связь между массой миокарда левого желудочка и нарушением обмена мочевой кислоты у больных артериальной гипертонией // Терапевтический архив. — 2001. — № 6. — С. 31-33.
10. Park J. H., Kwon H. M., Roh J. K. Metabolic syndrome is more associated with intracranial atherosclerosis than extracranial atherosclerosis // Eur. J. Neurol. — 2007. — Vol. 14, № 4. — P. 379-386.
11. De Aquiar L. G., Bahia L. R., Villela N. Metformin improves endothelial vascular reactivity in first-degree relatives of type diabetic patients with metabolic syndrome and normal glucose tolerance // Diabetes Care. — 2006. — Vol. 29, № 5. — P. 1083-1089.
12. Кобалава Ж. Д., Толкачева В. В. Метаболический синдром: принципы лечения // Русский медицинский журнал. — 2005. — Т. 13, № 7. — С. 451-457.
13. Бирюкова Е. В., Маркина Н. В., Мкртумян А. М. Коррекция метаболических нарушений при висцеральном ожирении метформином (багомет) // Русский медицинский журнал. — 2007. — Т. 15, № 6. — С. 496-500.
14. Савельева Л. В. Современная концепция лечения ожирения: клинические рекомендации для практикующих врачей // Фарматека. — 2007. — № 12 (146). — С. 33-38.
15. Gottdiener J. S., Reda D. J., Materson B. J. Importance of obesity, race and age to the cardiac structural and functional effects of hypertension // J. Am. Coll. Card. — 1994. — Vol. 24. — P. 1492-1498.
16. Stephens J. M., Pekala P. H. Transcriptional repression of the GLUT4 and C/EBP genes in 3T3-L1 adipocytes by tumor necrosis factor-alpha // J. Biol. Chem. — 1991. — Vol. 266. — P. 21839-21845.
17. Елисеев М. С., Барскова В. Г., Насонов Е. Л. Роль фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) в развитии обменных нарушений и атеросклероза и влияние на них ингибиторов ФНО-а у больных ревматическими заболеваниями // Научно-практическая ревматология. — 2009. — № 2. — С. 67-72
18. Hotamisligil G. S., Shargill N. S., Spiegelman B. M. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance // Science. — 1993. — Vol. 259. — P. 87-91.
19. Kern P. A., Ranganathan S., Li C. et al. Adipose tissue tumor necrosis factor and interleukin-6 expression in human obesity and insulin resistance // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2001. — Vol. 280. — P. 745-751.
20. Memon R. A., Feingold K. R., Moser A. H. et al. Regulation of fatty acid transport protein and fatty acid translocase mRNA levels by endotoxin and cytokines // Am. J. Physiol. — 1998. — Vol. 274. — P. 210-217.
21. Chia S., Quadan M., Newton R. et al. Intra-arterial tumor necrosis factor-alpha impairs endothelial dependent dilatation in humans // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2003. — Vol. 23. — P. 695-701.
22. Spranger J., Kroke A., Mohlig M. et al. Inflammatory Cytokines and the Risk to Develop Type 2 Diabetes. Results of the Prospective Population-Based European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Potsdam Study // Diabetes. — 2003. — Vol. 52. — P. 812-817.
23. Weisberg S. P., McCann D., Desai M. et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue // J. Clin. Invest. — 2003. — Vol. 112. — P. 1796-1808.
24. Bahtiyar G., Shin J. J., Aytaman A. et al. Association of diabetes and hepatitis C infection: epidemiologic evidence and pathophysiologic insights // Curr. Diab. Rep. — 2004. — Vol. 4. — P. 194-198.
25. Rana J. S., Mittleman M. A., Sheikh J. et al. Chronic obstructive pulmonary disease, asthma, and risk of type 2 diabetes in women // Diabetes Care. — 2004. — Vol. 27. — P. 2478-2484.
26. Sattar N., McCarey D. W., Capell H. Explaining how «highgrade» systemic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis // Circulation. — 2003. — Vol. 108. — P. 2957-2963.
27. Барскова В. Г., Ильиных Е. В., Елисеев М. С. и др. Кардиоваскулярный риск у больных подагрой // Ожирение и метаболизм. — 2006. — Т. 3, № 8. — С. 40-44.
28. Shoelson S. Invited comment on W. Ebstein: on the therapy of diabetes mellitus, in particular on the application of sodium salicylate // J. Mol. Med. — 2002. — Vol. 80. — P. 618-619.
29. Reid J., Macdougall A. I., Andrews M. M. On the efficacy of salicylate in treating diabetes mellitus // Br. Med. J. — 1957. — Vol. 2. — P. 1071-1074.
30. Hundal R. S., Petersen K. F., Mayerson A. B. et al. Mechanism by which high-dose aspirin improves glucose metabolism in type 2 diabetes // J. Clin. Invest. — 2002. — Vol. 109. — P. 1321-1326.
Авторы:
Васильева Людмила Валентиновна — д. м. н., профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней с курсом терапии Института последипломного медицинского образования Воронежской государственной медицинской академии имени Н. Н. Бурденко
Лахин Дмитрий Иванович — к. м. н., врач-ревматолог ревматологического отделения Центральной городской клинической больницы города Липецка
Адрес для контакта: [email protected]
