CC BY
23
Обсуждение. Полученные данные убедительно свидетельствуют о высокой эффективности таксотера при лечении больных диссеминированным РМЖ (51,3%). При этом зарегистрировано 3 полные (7,7%) и 17 (43%) частичных регрессий. Таксотер, применяемый в качестве первой линии терапии, позволил добиться успеха при лечении 66,7% больных. Подобные результаты сопоставимы с эффективностью комбинации БАС — наиболее активной и часто применяемой схемы химиотерапии при лечении РМЖ [5].
Необычным и очень интересным было наблюдавшееся нами нарастание положительного эффекта через 3 мес после окончания лечения таксотером, развившееся у 6 пациенток. Подобных случаев в доступной нам литературе мы не обнаружили. Механизм этого явления может быть предположительно объяснен либо апоптозом, либо влиянием на эндокринную систему. Данный феномен заслуживает дальнейшего углубленного исследования.
Особенно хочется отметить, что высокие показатели, полученные при оценке непосредственных результатов лечения, подтверждаются хорошими отдаленными результатами (медиана выживаемости для всей группы 19,7 мес).
Лимитирующей токсичностью таксотера была нейтропения, составляющая 54,4% курсов (III—IV степень — 35, 25%). Фебрильная нейтропения послужила причиной редукции дозы таксотера у 6 пациенток.
Негематологическая токсичность была достаточно разнообразной, однако преимущественно I—II степени, что не препятствовало проведению лечения каждые 3 нед. Нейротоксичность, развившаяся у 53% больных при проведении 32,8% курсов, носила кумулятивный характер. Средняя кумулятивная доза до появления нейротоксичности составила 375 мг/м2. При дозе 450—500 мг/м2 симптомы токсической полинейропатии наблюдались у половины больных. Редукция дозы в связи с этим видом токсичности II степени производилась 4 больным.
Своеобразным побочным действием таксотера был синдром задержки жидкости (СЗЖ), проявлявшийся в виде отеков нижних конечностей, однако у 2 больных отмечалось накопление небольшого количества жидкости в синусах плевральных полостей и еще у 2 — в полости перикарда. Минимальная кумулятивная доза до его возникновения оказалась равной 325 мг/м!, а средняя кумулятивная доза — 550 мг/м2. Всего СЗЖ зарегистрирован у 16 (41%) человек. Применение метилпреднизолона в качестве премедикации в нашем исследовании позволило сохранить наименьший процент СЗЖ при сравнении с данными литературы.
Подавляющее большинство больных переносили лечение таксотером без серьезных жалоб, многие лечились амбулаторно и сохраняли трудоспособность на протяжении химиотерапии.
Выводы. Сочетание высокой активности, удовлетворительной переносимости, удобный режим применения позволяют рекомендовать таксотер для больных диссеминированным РМЖ в качестве как первой, так и второй линии лечения в случаях резистентности опухоли к антра-циклинам. Нарастание эффекта после окончания лечения диктует необходимость дальнейшего изучения препарата в этом направлении.
© К. О. Думбрайс, 1998 УДК 616-006.04-053 К. О. Думбрайс (Призер конкурса)
РЕЦЕПТОРЫ ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА И СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ В КЛЕТКАХ ОПУХОЛЕЙ У ДЕТЕЙ: НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ
НИИ детской онкологии
Современный набор противоопухолевых препаратов создается на основании данных об общих закономерностях опухолевого роста и метаболизма опухолевых клеток. Применение этих препаратов — комплексных
nomenon should be further studied.
It should be mentioned that the good immediate results are confirmed by satisfactory follow-up findings (median survival of all the patients is 19.7 months).
Neutropenia was a dose-limiting toxicity and was detected in 54.4% of cycles (grade III-IV in 35.2%). Febrile neutropenia required dose reduction in 6 patients.
Non-hematology toxicity was variable but mainly limited to grade I-II which did not require therapy withdrawal. Neurotoxicity was cumulative and was found in 53% of cases after 32.8% of cycles. Mean cumulative dose till neurotoxicity onset was 375 mg/m2. About half the patients presented with toxic polyneutropenia symptoms at a dose 450-500 mg/m2. Dose reduction due to grade II neuropathy was required in 4 cases.
Taxotere produced an unexpected effect of LRS manifesting itself as lower limb edema, though two patients had a small liquid accumulation in pleural sinuses and another 2 patients in pericardium. Minimal cumulative dose till the LRS onset was 325 mg/m2, mean cumulative dose was 550 mg/m2. The LRS was found in 16 (41%) patients. Premedication with methylprednisolone reduced the LRS rate to minimum as compared to the published data.
Taxotere was well tolerated by overwhelming majority of the patients, many of them receiving the therapy on an out-patient basis and preserving their performance status.
Conclusions. Taxotere high activity in combination with good toler-ability and patients’ compliance allow the drug to be administered as first- and second-line chemotherapy for advanced anthracycline-resis-tant BC. The increasing response after therapy discontinuation suggests that further, more profound study of taxotere should be performed.
ЛИТЕРАТУРА /REFERENCES
1. Bissery М. C., Vrignaud P., Lavelle F. //Sem. Oncol. — 1995. — Vol. 22, Suppl. 13. — P. 3—16.
2. Burris H. A. Ill, Fields S., Peacock N. //Ibid. — P. 35—40.
3. Data of File. — Geneva, World Health Organization.
4. Hortobagyi G. N. //Cancer. — 1994. — Vol. 74. — P. 416—423.
5. Leonard R. C., Rodger A. D., Dixon J. M. //Brit. med. J. —
1994. — Vol. 309. — P. 1501—1504.
6. Mourisden H. T. //Drug. — 1992. — Vol. 44. — P. 17—28.
7. Norton L., Abeloff М., Banadonna G., Wold W. Breast cancer overview. Biology, Diagnosis and Treatment. — Princeton, 1994.
8. Ravdin P. M. //Sem. Oncol. — 1995. — Vol. 22, Suppl. 13. — P. 29—34.
9. Trudean M. E. //Ibid. — P. 17—21.
10. Van Oosterom A. T. //Ibid. — P. 22—28.
Поступила 24.04.97 / Submitted 24.04.97
K.O.Dumbrais (Competition prize winner)
EPIDERMAL GROWTH FACTOR AND STEROID HORMONE RECEPTORS IN CHILDHOOD TUMORS: NEW APPROACHES TO ANTITUMOR THERAPY
Research Institute for Pediatric Oncology
Development of new antitumor drugs is based on knowledge of basic regularities of tumor growth and tumor cell metabolism. Clinical application of antitumor drugs such as platinum complexes, antimetabolites,
соединений платины, антиметаболитов, антибиотиков, алкилирующих агентов и природных соединений — позволило достигнуть больших успехов в лечении острых лейкозов, лимфом и некоторых быстрорастущих опухолей. Однако некоторые опухоли плохо поддаются цитотоксической терапии, и для разработки новых химиопрепаратов при лечении таких опухолей необходимо выявить особенности последних, которые специфичны только для них.
Одной из известных особенностей некоторых опухолей может служить их гормонозависимость, определяемая наличием рецепторов, в частности стероидных гормонов (Р-СГ) в цитозоле клеток этих новообразований. Эффективность эндокринной терапии таких новообразований связана не только с восстановлением нарушенного гормонального баланса организма, но и с прямым дифференцирующим действием гормонов на опухолевую клетку. Разработка методов гормонотерапии таких опухолей — одна из важнейших задач экспериментальной и клинической онкологии.
Известно, что одной из причин неконтролируемого роста клеток, который способен приводить к возникновению злокачественных новообразований, может явиться продукция этими или соседними клетками полипептидов, стимулирующих пролиферацию так называемых факторов роста. В отличие от гормонов, которые синтезируются клетками эндокринных желез и переносятся в крови к клеткам органов-мишеней, локальные факторы роста действуют ауто- или паракринным путем, то есть акцептором последних служит сама продуцирующая фактор клетка или соседняя.
К наиболее изученным в настоящее время факторам роста относится эпидермальный фактор роста (ЭФР), являющийся митогеном для широкого круга клеток-мишеней — эпидермальных, эмбриональных фибробластов, рака молочной железы и плоскоклеточных злокачественных опухолей. Наличие на мембранах этих клеток специфичных функционально активных рецепторов ЭФР (Р-ЭФР) обеспечивает возможность ауто- и паракринной регуляции пролиферации клеток.
Р-ЭФР представляет собой крупный трансмембранный белок с мол. массой 170 ООО Д [1], обладающий тирозинкиназной активностью при взаимодействии с лигандом. Он состоит из трех основных доменов. Внеклеточный лигандсвязывающий домен соединяется через гидрофобный трансмембранный домен с цитоплазматическим доменом, способным генерировать митогенный сигнал, когда тирозинкиназа приобретает способность фосфорилировать и активировать некоторые важные для контроля пролиферации белки — протеинкиназу С и фосфолипазу С. Р-ЭФР является продуктом протоонкогена с-егЬ В1, кроме того, несет в себе скрытый онкогенный потенциал, так как разного рода перестройки гена Р-ЭФР могут привести к продукции других полипептидов, так называемых «аберрантных» рецепторов, которые не нуждаются в связывании с лигандом для генерации своего митогенного сигнала.
Следовательно, вмешательство в процессы восприятия и передачи ростстимулирующего сигнала ЭФР может оказаться новым перспективным подходом к терапии опухолей различных локализаций и гистологического строения у детей. При разработке схем противоопухолевой терапии существует несколько возможных подходов к воздействию на процессы, связанные с наличием и функциональной активностью Р-ЭФР и стероидных гормонов в опухолях:
1. Целенаправленный учет способности некоторых известных противоопухолевых гормональных препаратов влиять на продукцию факторов роста, количество и качество их рецепторов. Известно, что в гормонозависимых опухолях эффекты факторов роста на клетки-мишени осуществляются в сложном взаимодействии со стероидными гормонами. При этом гиперэкспрессия Р-ЭФР может приводить к возникновению гормонорезистентности даже тех опухолей, которые содержат рецепторы стероидов. В экспериментальных исследованиях [3] показано, что воздействие эстрогенов на опухоли, содержащие рецепторы андрогенов, приводит к значительному снижению способности Р-ЭФР связываться со своими лигандами, в то время как гормононезависимые клетки не поддаются подобному воздействию. Последнее еще раз подтверждает предположение о тесном взаимодействии факторов роста и стероидных гормонов в гормоночувствительных опухолях.
2. Разработка и использование специфических или неспецифических блокаторов связывания факторов роста с их рецепторами. Одним из наиболее перспективных подходов является использование моноклональных антител (МАТ), которые ингибируют связывание ЭФР с Р-ЭФР, индуцируют интернализацию последних и блокируют ЭФР-ин-дуцированную активацию тирозинкиназы Р-ЭФР. Предклинические испытания МАТ к Р-ЭФР [10] предполагают возможность безопасной
antibiotics, alkylating agents and natural compounds resulted in a great advance in treatment for acute leukemia, lymphoma and several rapidly growing tumors. However, some tumors show poor response to cytotoxic therapy, and new specific characteristics of such tumors should be discovered to develop new efficient chemotherapeuticals.
Some tumors demonstrate hormone dependence, i.e. the presence of receptors, in particular steroid hormone receptors (SH-R) in cell cytosol. Efficiency of endocrine therapy of such tumors depends both on recovery of hormonal balance of the body and direct hormonal action on tumor cells. Development of hormonotherapy modalities is an important field of experimental and clinical oncology.
As known, cell production of proliferation-enhancing polypeptides, i.e. growth factors, may cause uncontrolled cell growth resulting in malignant neoplasia. Unlike hormones that are synthesized by endocrine glandular cells and delivered by circulation to target sites, local growth factors act by auto- or paracrine ways, i.e. the producer or neighbor cells themselves also play the role of acceptor cells.
Epidermal growth factor (EGF) is the most studied. It demonstrates mitogenic activity to a broad spectrum of target cells such as epidermal and embryonal fibroblasts, breast cancer and squamous-cell malignancy cells. The auto- or paracrine regulation of cell proliferation is effected via specific active EGF receptors (EGF-R) on the cell membranes.
The EGF-R is a large transmembrane protein with a molecular weight 17,000 dalton [1] that demonstrates tyrosine kinase activity on interaction with ligands. The protein consists of three main domains. The extracellular ligand-binding domain is linked via the hydrophobic transmembrane domain with the plasmatic domain able to generate mitogenic signal which enables tyrosine kinase to phosphorilate and to activate some proteins contributing to proliferation control such as protein kinase C and phospholipase C. Being a protooncogen c-erb B1 product the EGF-R has oncogenic potential since various aberrations of EGF-R gene may lead to production of other polypeptides, so called aberrant receptors, which can generate their own mitogenic signal without binding to a ligand.
Interference in reception and transmission of the EGF-R growth stimulation signal may therefore be a new promising approach to therapy of tumors of different sites and histology in children. Several ways to influence the processes related to the EGF-R and steroid hormones may be used to develop antitumor therapy schedules.
1. Evaluation of the ability of some antitumor hormonal drugs to influence production of growth factors, content and quality of their receptors. Growth factors are known to produce effect on target cells in hormone-dependent tumors through their complex interaction with steroid hormones. EGF-R hyperexpression may lead to hormone resistance even of steroid-positive tumors. As demonstrated experimentally [3] estrogen effect on androgen receptor-positive tumors reduces significantly the EGF-R’s ability to bind to its ligands while hormone-resistant cells are not affected. This finding confirms the supposition about the close interaction of growth factors and steroid hormones in hormone-sensitive tumors.
2. Development and application of specific or nonspecific blockers of growth factor-receptor binding. A most promising approach is the use of monoclonal antibodies (MAB) that inhibit EGF to EGF-R binding, induce internalization of the receptors and block EGF-induced activation of EGF-R tyrosine kinase. Preclinical study of MAB to EGF-R [10] suggests that a safe systemic therapy may be developed for tumors with high EGF-R expression. Tumors with medium and low EGF-R expression may be countered by regional MAB therapy. Antibody ICR-80 is shown [7] to inhibit in vitro growth of head and neck tumors with high EGF-R expression. Many experimental and clinical studies of anti-EGF-R MAB proved its high efficiency and low toxicity when applied in therapy of EGF-R expressing tumors.
3. The use of inhibitors of EGF-R functional activity, in particular inhibitors of EGF-R tyrosine kinase, e.g. tyrfostins [9]. Study of two tyr-fostins such as RG 14620 and AG 555 on six carcinoma cell lines demonstrated these agents to inhibit cell proliferation in a concentra-tion-effect manner. Although there was no clinical study of these compounds yet some authors believe them to be promising antitumor agents interfering in intracellular mechanisms of mitogenic signal transmission.
4. The use of EGF at nanomolar concentrations. Study of A431 cell line exposure to exogenic EGF [4] showed the factor at nanomolar concentrations to reduce the EGF-R number on cell membranes and to induce their apoptosis without enhancing the proliferation. The EGF was demonstrated [5] to increase ovarian carcinoma response to cis-platin. The EGF was found to selectively enhance cisplatin toxic effect on malignant tumors with intact cells preserving baseline sensitivity.
системной терапии опухолей с высокой экспрессией Р-ЭФР. Для опухолей с низкой и средней экспрессией Р-ЭФР может быть предложена региональная терапия МАТ. Показано [7], что антитела ICR80 ингибируют рост in vitro клеток опухолей головы и шеи, которые отличаются высокой экспрессией Р-ЭФР. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования анти-Р-ЭФР МАТ свидетельствуют об их высокой эффективности и низкой токсичности при терапии опухолей, экспрессирующих Р-ЭФР.
3. Использование веществ, подавляющих функциональную активность Р-ЭФР, в частности ингибирующих их тирозинкиназы, например тирфостинов [9]. Исследования эффектов двух тирфостинов, RG 14620 и AG 555, на шести линиях клеток карциномы показали, что эти вещества ингибируют пролиферацию клеток в зависимости от своей концентрации. Хотя клинические испытания подобных веществ пока не проводились, некоторые авторы полагают, что они могут оказаться перспективными противоопухолевыми препаратами, воздействующими на внутриклеточные механизмы передачи митогенного сигнала.
4. Использование ЭФР в наномолярных концентрациях. Исследования клеток линии А431, подвергнутых воздействию экзогенного ЭФР [4], показали, что последний в наномолярных концентрациях способен снижать количество Р-ЭФР на мембранах клеток и вызывать их апоп-тоз без эффекта усиления пролиферации. Показано [5], что ЭФР способен повышать чувствительность клеток карциномы яичника к циспла-тину. Было обнаружено, что ЭФР селективно повышает токсичность цисплатина именно для злокачественных опухолей, оставляя ее прежней для клеток неизмененных тканей.
Другими возможными модуляторами взаимодействия Р-ЭФР с его лигандами и вызванной этим пролиферации могут явиться антисмысло-вые Р-ЭФР РНК [8], экспрессия которых может снижать концентрацию Р-ЭФР в мембранах путем подавления его трансляции как в относительно неагрессивных, так и в высокоагрессивных клетках рака прямой кишки. Кроме того, в исследованиях на человеческих кератиноцитах [2] показано, что физиологическими регуляторами их роста могут являться аденозин и его производные, использование которых возможно и при лечении эпидермальных пролиферативных заболеваний, где активирован путь передачи сигнала через Р-ЭФР. Имеются также данные о воздействии ионизирующего излучения на взаимодействие ЭФР со своим рецептором путем прямой активации протеинкиназы С [6].
Таким образом, уже существуют препараты, способные блокировать процессы передачи митогенного сигнала с помощью Р-ЭФР и Р-СГ. Для эффективности их клинического применения необходимо определение индивидуальной чувствительности к ним, индикаторами которой могут служить наличие и концентрация Р-ЭФР в мембранах опухолевых клеток у больных. К сожалению, на данный период времени практически отсутствуют результаты подобных исследований в области детской онкологии, поэтому настоящая работа — одна из первых попыток оценить значимость определения Р-ЭФР и Р-СГ, сопоставить частоту выявления и содержание Р-ЭФР и Р-СГ с клинико-морфологическими характеристиками злокачественных новообразований у детей.
Р-ЭФР определяли в мембранной фракции клеток опухолей радио-лигандным конкурентным методом с использованием одной насыщающей концентрации 125-1-ЭФР с последующим осаждением лиганд-рецепторного комплекса гидроксилапатитом. Метод рекомендован группой изучения рецепторов Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC). В цитозоле определяли Р-СГ — эстрогенов, прогестинов, андрогенов и глюкокортикоидов — радиоли-гандным методом, с разделением гормонрецепторного комплекса и несвязанного лиганда на угле, покрытом декстраном.
В работе использовали образцы опухолей различных локализаций и происхождения у детей от 1 года до 14 лет. ПараллельнсГв исследуемых образцах определяли содержание Р-ЭФР и Р-СГ в окружающих опухоль неизмененных гомологичных тканях. Всего было исследовано 29 первичных опухолей и 10 образцов неизмененных тканей. Р-ЭФР-положительными (рис. 1) оказались 3 из 3 злокачественных опухолей печени, 3 из 4 нейробластом, 1 из 4 рабдомиосарком, 3 из 7 нефробла-стом, 1 из 2 опухолей желточного мешка, гормонально-активная опухоль яичника и рак щитовидной железы. Все три остеогенные саркомы были Р-ЭФР-отрицательными. Среди доброкачественных опухолей Р-ЭФР выявлялись в 2 из 3 фиброаденом молочной железы.
Как видно на рис. 2, количество Р-ЭФР в нормальной ткани печени детей превосходило их содержание в опухоли, для нефробластом это соотношение было обратным. При раке щитовидной железы уровень Р-ЭФР в опухоли в 9 раз превосходил его уровень в нормальной ткани железы. Относительно высокий уровень Р-ЭФР обнаружен
1 2 3 4 5 6
Рис. 1. Частота обнаружения Р-ЭФР в опухолях у детей.
1 — гепатоцеллюлярный рак; 2 — нейробластома; 3 — рабдомиосаркома; 4 — нефробластома; 5 — остеосаркома; 6 — фиброаденома. По вертикали — % от числа опухолей данной гистологии.
Fig. 1. Rate of EGF-R-positive tumors in children.
1, hepatocellular carcinoma; 2, neuroblastoma; 3, rhabdomyosarcoma; 4, nephroblastoma; 5, osteosarcoma; 6, breast fibrous adenoma. Numbers on the x axis show percentage of the whole number of tumors from this site.
Antisense EGF-R RNA is another potential modulator of EGF-R interaction with its ligands and of the resultant proliferation [8]. Its expression may reduce EGF-R concentration on cell membranes by inhibiting its translation both in aggressive and relatively non-aggressive rectal cancer cells. Study [2] on human keratinocytes demonstrated that adenosine and its derivatives may be physiological regulators of the cell growth and may be vised in treatment for epidermal proliferative diseases involving activation of EGF-R-mediated signal transmission. There is also evidence of the effect of ionizing radiation on EGF interaction with its receptor through direct protein kinase C activation [6].
Рис. 2. Уровень Р-ЭФР в различных опухолях у детей.
1 — гепатоцеллюлярный рак; 2 — нейробластома; 3 — рабдомиосаркома; 4 — нефробластома; 5 — остеосаркома; 6 — опухоль желточного мешка; 7 — рак щитовидной железы; 8 — фиброаденома молочной железы (Р-ЭФР)[10]. По вертикали — Р-ЭФР, фмоль/мг белка. Здесь и на рис. 3: темные столбики — опухоль, с точками — неизмененная ткань.
Fig. 2. EGF-R content in different childhood tumors.
1, hepatocellular carcinoma; 2, neuroblastoma; 3, rhabdomyosarcoma; 4, nephroblastoma; 5, osteosarcoma; 6, yolk sac tumors; 7, thyroid cancer; 8, breast fibrous adenoma ([EGF-R]]/10). Filled bars represent tumors, dotted bars represent normal tissue. Numbers on the x axis show EGF-R, fmol/mg protein."Here and in figure 3: filled bars represent tumors; hatched bars represent intact tissue.
Рис. 3. Уровень РГ в опухолях у детей.
1 — гепатоцеллюлярный рак; 2 — гепатобластома; 3 — нейроб-ластома; 4 — рабдомиосаркома; 5 — нефробластома; 6 — остеосаркома; 7 — фиброаденома молочной железы. По вертикали — РГ, фмоль/мг белка.
Fig. 3. HR level in childhood tumors.
1, hepatocellular carcinoma; 2, hepatoblastoma; 3, neuroblastoma; 4, rhabdomyosarcoma; 5, nephroblastoma; 6, osteosarcoma; 7, breast fibrous adenoma. Numbers on the x axis show HR, fmol/mg protein.
также в нейробластомах, а в фиброаденоме молочной железы содержание Р-ЭФР (380 фмоль/мг белка) значительно превосходило таковое во всех других опухолях.
Распределение Р-СГ и их связь с Р-ЭФР в исследованных образцах пока неоднозначны. Уровень Р-СГ в случае рака щитовидной железы был значительно выше именно в опухоли по сравнению с нормальной тканью железы. В клетках нефробластомы (рис. 3) уровень рецепторов глюкокортикоидов (РГ) был ниже в опухоли, чем в нормальной ткани почки (14 и 20,2 фмоль/мг белка соответственно). Наибольший уровень рецепторов андрогенов наблюдался в клетках нефробластомы, рецепторов прогестерона — в клетках фиброаденомы молочной железы и нефробластомы.
Таким образом, обнаружение Р-ЭФР в значительной части опухолей у детей с определенной их локализацией и гистологическим строением свидетельствует о том, что ЭФР-зависимый путь передачи мито-генного сигнала играет существенную роль в регуляции роста подобных новообразований. Р-ЭФР выявлены у половины (52%) всех злокачественных опухолей и в большинстве (67%) доброкачественных новообразований у детей различной локализации и гистологического строения. При этом уровень специфического связывания ЭФР с рецепторами в мембранной фракции злокачественных новообразований в большинстве локализаций был выше, чем в окружающей опухоль нормальной ткани. Наиболее высокий уровень содержания Р-ЭФР выявлен в доброкачественных опухолях молочных желез. Полученные данные на широком спектре опухолей у детей позволяют ожидать определенного успеха от включения в схемы неадъювантной и адъювантной химиотерапии препаратов, влияющих на ЭФР-зависимый путь передачи митогенного сигнала.
С наибольшей вероятностью эффекта от препаратов, блокирующих действие Р-ЭФР-пути у детей, можно ожидать при гепатоцеллюлярном раке, гепатобластоме, нейробластоме, раке щитовидной железы.
ЛИТЕРА ТУРА /REFERENCES
1. Белоусова А. К. Молекулярно-биологические подходы к терапии опухолей. — М., 1993.
2. Cook P. W., Ashton N. М. et al. IIJ. Invest. Dermatol. — 1995. —
Vol. 104.— P. 976—981.
3. Damber J. E., Bergh A. et. al. //Urol. Research. — 1995. — Vol. 23.
— P. 119—125.
Thus, there are drugs able to block mitogen signal transmission via EGF-R or SH-R. To make their clinical application efficient it is necessary to evaluate individual tumor sensitivity to these agents by the presence and concentration of EGF-R on tumor cell membranes. Unfortunately there were practically no such studies in childhood oncology, and this investigation was in fact the first attempt to evaluate significance of EGF-R and SH-R detection and measurement and to compare these findings with clinical and morphological characteristics of childhood malignancies.
EGF-R detection and measurement was performed in tumor cell membrane fraction by competitive radioligand assay using a saturating concentration of 125I-EGF with further hydroxyapatite precipitation of the ligand-receptor complex. This method was recommended by the Receptor Study Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Cytosol receptors of estrogens, pro-gestins, androgens and glucocorticoids were determined by radioligand technique with separation of the hormone-receptor complex and unbound ligand on dextran-coated charcoal.
The study was performed on tumors of various sites from children aged 1 to 14 years. In parallel EGF-R and SH-R measurement was performed in similar intact tissues surrounding the tumor. A total of 29 primary tumor and 10 intact tissue specimens were studied. Three of 3 hepatic cancers, 3 of 4 neuroblastomas, 1 of 4 rhabdomyosarcomas and 3 of 7 nephroblastomas, 1 of 2 yolk sac tumors, a hormone-resistant ovarian tumor and thyroid cancer appeared EGF-R-positive. All three osteogenic sarcomas tested were EGF-R-negative. Among benign tumors EGF-R was found in 2 of 3 breast fibrous adenomas.
As seen in fig.2 the content of EGF-R in normal liver tissue was higher than in the tumors though the nephroblastoma showed inverse relationship. EGF-R level in thyroid cancer was 9-fold as high as in normal thyroid tissue. EGF-R content was also rather high in neuroblastomas, while in breast fibrous adenocarcinoma its content (380 fmol/mg) was considerably higher than in all other tumors.
Our findings concerning SH-R distribution and relation with EGF-R are equivocal. SH-R level in thyroid cancer was much higher than in the normal tissue. Nephroblastoma cells (fig.3) had a lower content of glucocorticoid receptors than in normal renal tissue (14 vs 20.2 fmol/mg protein, respectively). The highest androgen receptor level was found in nephroblastoma cells, progesterone receptor content was the highest in breast fibrous adenoma and nephroblastoma.
In summary, the presence of EGF-R in a considerable portion of childhood tumors demonstrates the EGF-dependent mitogen signal transmission to play a significant part in growth regulation of such tumors. EGF-R was detected in half (52%i) of all malignant and in most (67%o) benign childhood tumors of different sites and histology. Degree of specific EGF-receptor binding in cell membrane fraction of malignant tumors from most sites was higher than in surrounding intact tissue. The highest EGF-R content was found in benign breast tumors. These findings for a broad range of childhood tumors suggest that addition of agents interfering into the EGF-dependent mitogen signal transmission to neoadjuvant and adjuvant chemotherapy may be beneficial. This approach seems to be most promising in childhood hepatocellular carcinoma, hepatoblastoma, neuroblastoma, thyroid cancer.
4. Fan Z„ Lu Y. et. al. 113. Cell Biol. — 1995. — Vol. 131. — P. 235—242.
5. Kroning R., Jones J. A. et. al. //Brit. J. Cancer. — 1995. — Vol.
72, —P. 615—619.
6. Matsuo Т., Ohtsuru A. el al. //Cancer Lett. — 1995. — Vol. 89. — P. 153—159.
7. Mocljtahedi II, Dean C. //Int. J. Oncol. — 1995. — Vol. 7. — P. 783—788.
8. Rajagopal S., Huang S. et al. //Int. J. Cancer. — 1995. — Vol. 62.
— P. 661—667.
9. Sionvardy N., Vardy D. et al. //J. surg. Res. — 1995. — Vol. 59. — P. 675—680.
10. Tosi E., Valota O. et. al. //Int. J. Cancer. — 1995. — Vol. 62. — P. 643—650.
Поступила 24.04.97 / Submitted 24.04.97
