CC BY
36
РАНЕЛАТ СТРОНЦИЯ В ЛЕЧЕНИИ ОСТЕОПОРОЗА
С. Г. Аникин, Л. И, Беневоленская. ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
Ранелат стронция (Protelos) является новым фармакологическим препаратом, разработанным компанией Servier, Франция. Ранелат стронция (PC) содержит стабильный, нерадиоктивный стронций. В отличие от большинства лекарственных средств, применяемых для лечения остеопоро-за (ОП) PC подавляет резорбцию костной ткани, с одной стороны, и активые процессы костеобразования, с другой. Его эффективность и безопасность бьша показана как в лабораторных условиях in vivo и in vitro, так и при клинических испытаниях.
Животные модели
Некоторые исследования, проведенные с использованием моделей на животных, показали, что PC может подавлять костную резорбцию и одновременно повышать активность процессов костеобразования. Так, у здоровых мышей назначение высоких доз PC (200, 600, 1800 мг/кг/сут) на протяжении длительного времени (104 нед.) приводило к активации костеобразования и подавлению резорбции в позвонках, что подтверждалось гистоморфологическими исследованиями: отмечалось повышение объема губчатой костной ткани до 59%, повышение объема минерализованной кости до 62%, увеличивалась площадь распределения остеобластов (ОБ), снижалась площадь распределения остеокластов (OK) и их количество. При этом процессы минерализации существенно не страдали, что также подтверждалось гистологически [4]. Повышение МПКТ при назначении PC здоровым крысам отмечалось в области ме-тафизов большеберцовой кости, в позвонках и бедренной кости (14,16,17). Было также отмечено, что назначение PC здоровым крысам может повышать костную массу и в кортикальной кости, одновременно улучшая ее качественные характеристики [14,15]. Следует отметить, что PC помимо воздействия на МПКТ может влиять и на костный диаметр, увеличивая отложение периостальной кости, что, в свою очередь, может повышать ее прочность [2,17,24].
Использование моделей обезьян продемонстрировало положительное влияние препарата на показатели костного обмена. В альвеолярной костной ткани отмечалось снижение гистоморфометрического индекса резорбции (поверхность, занимаемая OK, и их число), усиливались процессы костеобразования. Хотя количество остеоила имело тенденцию к увеличению, PC не оказывал отрицательного влияния на процессы минерализации, что подтверждалось нормальными показателями отложения минералов и толщиной остеоида [5].
Проводились исследования влияния PC и при некоторых патологических состояниях. Так, было показано, что PC может повышать костную массу у крыс с ОП, вызванным овариоэктомией или иммобилизацией. Назначение PC на протяжении 8-9 нед. подавляло усиленную резорбцию костной ткани, восстанавливались показатели МПКТ. При гистоморфологическом исследовании выявлялось повышение объема губчатой кости и уменьшение поверхности, занимаемой OK, и их количества до уровня здоровых крыс [9,13]. При использовании животной модели иммобилиза-ционного ОП PC повышал показатели МПКТ крыс и уве-
Алрес: 115522, Москва, Каширское шоссе, 34а ГУ Ревматологии РАМН Тел. 114-44-78
личивал объем трабекулярной кости, при этом наблюдалось восстановление исходного уровня экскреции гидроксипро-лина [8].
Распределение стронция в костной ткани зависит от ряда причин; дозы, продолжительности лечения, пола, анатомической области. Как было показано на животных моделях (крысы, обезьяны), назначение РС вызывало повышение его концентрации с постепенным достижением уровня плато сначала в крови, а затем и костной ткани. При этом отмечалась достаточно выраженная корреляция между его уровнем в крови и костной ткани. Большая часть препарата откладывалась во вновь образуемой кости, преимущественно губчатого типа. Прекращение назначения стронция быстро приводило к снижению его содержания в костях. Относительно высокий клиренс объяснялся особенностями отложения препарата. Стронций, главным образом, внедрялся в кристалл гидроксиаппатита путем ионного обмена в пределах кристаллической поверхности. В новой кости только небольшое число атомов стронция может быть инкорпорировано в кристалл гидроксиаппатита путем замены ионов кальция. После прекращения применения РС находящийся на поверхности кристалла стронций быстро удаляется, что приводит к быстрому снижению его общего уровня. Отложение стронция в кости зависело также и от анатомической области. Однако его уровни в различных областях строго коррелировали между собой, поэтому содержание стронция в позвонках может быть установлено, например, с помощью биопсии крыла подвздошной кости [6,11].
Исследования т \itro
На культуре костных клеток крыс было показано, что стронций активировал процессы репликации ОБ, стимулировал синтез ДНК. Отмечалось также увеличение поверхностного распределения ОБ, синтеза коллагеновых и неколлагеновых белков костного матрикса. Причем эти эффекты были специфичны для РС, т.к. ни кальция ранелат, ни натрия ранелат подобных эффектов не вызывали [10]. С другой стороны, РС подавлял костную резорбцию. Как было показано на культуре изолированных ОК, РС оказывает прямое действие на эти клетки, не нарушая их жизнеспособности [23]. Стронций дозозависимо подавлял экспрессию карбоангидразы II и витронектиновых рецепторов, являющихся маркерами функциональной активности ОК [12]. Отмечалось, что стронций может оказывать влияние на клетки, связываясь с рецепторами кальция [7],
Клинические исследования
В клинических исследованиях проводилась оценка наиболее оптимальных доз РС, их безопасности, влияния на денситометрические и биохимические показатели костного обмена.
В рандомизированном двойном слепом, плацебо-кон-тролируемом исследовании РЯЕУОБ проводилась оценка эффективности различных доз РС (125мг/сут, 500мг/сут или I г/сут) на протяжении 2-х лет. В исследовании приняли участие 160 женщин, находящихся в раннем постменопаузальном периоде. Минимальная эффективная доза РС составила 1г/сут. Через 2 года МПКТ в поясничном отделе позвоночника повысилась на 2,4% по сравнению с плацебо, в шейке бедра и в проксимальном отделе бедренной кос-
ти на 2,46% и 3,21% соответственно (р<0,001). Отмечалось значимое повышение активности костной щелочной фос-фатазы. Переносимость PC соответствовала группе плацебо 13].
В рандомизированном, многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании STRATOS (II фаза) оценивались эффективность и безопасность различных доз PC при лечении ОП у женщин в постменопаузальном периоде. В исследование вошли 353 женщины с переломами позвонков в анамнезе и МП КТ в поясничном отделе позвоночника менее 2,4 SD по Т критерию. Пациентки получали плацебо или PC в дозе 0,5г, 1г или 2г/сут на протяжении 2-х лет, а также кальций с витамином Д. Среднегодовое повышение МПКТ в позвоночнике по сравне-ниюс плацебо было от 1,4% при дозировке 0,5г/сут до 3,0% при дозе 2г/сут (Р<0,01). Наибольший эффект достигался в группе лиц, получавших препарат в дозе 2 г/сут: риск новых переломов позвонков через два года лечения составил
0.56.(95% CI от 0,35 до 0,89), отмечалось значимое повышение уровня костной щелочной фосфатазы и снижение экскреции N-телопептидов. Все дозы препарата показали хорошую переносимость и по частоте побочных эффектов не отличались от группы плацебо. Наилучшее сочетание эффективности и безопасности было отмечено для дозы 2 г/сут [18].
Одним из самых крупных клинических исследований в этом направлении является III фаза программы по изучению применения PC при ОП. В проекте принимало участие 12 стран и 75 центров. Проводилась оценка эффективности и безопасности применения PC в дозе 2 г/сут. Программа включала в себя три исследования: FIRST (Fracture International Ran-in for Strontium ranelate Trial), SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic International study), TROPOS (TReatment 01' Peripheral OSteoporosis). Во время первого исследования (FIRST) проверялись критерии включения, нормализация сывороточного уровня кальция и витамина Д. проводилась оценка отвечаемости. Всего было отобрано 9196 пациентов, которые в дальнейшем вошли в SOTJ или в TROPOS программы. Последние представляли собой проспективные, рандомизированные, двойные слепые сравнительные исследования с двумя параллельными группами.
ЛИТЕРАТУРА
1. Meunier PJ, Reginster JY. Design and methodology of the phase 3 trials for the clinical development of strontium ranelate in the treatment of women with postmenopausal osteoporosis. Osteoporos. Int., 2003,14(suppl 3), 66-76.
2. Reginster J.Y., Deroisy R., Jupsin I. Strontium ranelate: a new paradigm in the treatment of osteoporosis. Drugs Today (Bare), 2003,39,2,89-101.
3. Reginster J.Y., Deroisy R., Dougados M. et al. Prevention of early postmenopausal bone loss by strontium ranelate: the randomized, two-year, double-masked, dose-ranging, placebo-controlled PREVOS trial. Osteoporos. Int., 2002,13,2,925-931.
4 Delannoy P., Bazot D., Marie P.J. Long-term treatment
with strontium ranelate increases vertebral bone mass without deleterious effect in mice. Metabolism, 2002,51,7,906911.
5. Buehler J., Chappuis P., Saffar J.L. et al. Strontium ranelate inhibits bone resorption while maintaining bone formation in alveolar bone in monkeys (Macaca fascicu-laris). Bone, 2001,29,2.176-179.
6. Dahl S.G., Attain P., Marie P.J. et al. Incorporation and distribution of strontium in bone. Bone, 2001,28,4,446-453.
7. Coulombe J., Faure H., Robin B., Ruat M. In vitro effects of strontium ranelate on the extracellular calcium-sensing receptor. Biochem. Biophys. Res. Commun, 2004,29,323,4,1184-1190.
8. Hott М., Deloffre P.. Tsouderos Y., Marie P.J. S1291I-2 reduces bone loss induced by short-term immobilization in
Лицам, вошедшим в исследования, назначался PC 2г/сут или плацебо. Обе группы участников дополнительно получали витамин Д и кальций. Продолжительность исследований составила более 3-х лет. Основной целью этой фазы программы было выявление способности РС уменьшать риск новых переломов у женщин с постменопаузальным ОП [1].
Исследование SOTI: оценивалось влияние РС на риск новых переломов позвонков. Приняло участие 1649 женщин с ОП переломами позвонков в анамнезе и МПКТ в позвоночнике менее 0,840 г/см2. Предварительные результаты показали, что РС значимо снижает частоту новых переломов позвонков, в том числе и переломов с клиническими проявлениями. В первый год снижение риска переломов составило RR=0,48, р=0,003 и RR=0,51, р<0,001 соответственно. Через 3 года лечения- RR=0,62, р<0,001; и RR=0,59, р<0,001 соответственно. Нарастание костной плотности в позвонках достигало 14,4%. Отмечалось повышение активности костной щелочной фосфатазы. снижение уровня С-телопептида коллагена 1 типа. Эти данные сочетались с уменьшением выраженности боли в спине, замедлением снижения роста. Была отмечена хорошая переносимость препарата, особенно со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Наиболее частым побочным проявлением со стороны ЖКТ была временная диарея (6,1 % случаев в группе РС и 3,6% в группе плацебо; р=0,02), прекращавшаяся после трех месяцев терапии 119,20,21,22].
Исследование TROPOS: оценивалось влияние РС на риск новых ''непозвоночных'' переломов. Приняло участие 5091 женщин с МПКТ в шейке бедра менее 0,6 г/см2. Было показано значимое снижение частоты новых непозвоночных переломов, в том числе переломов проксимального отдела бедра при лечении пациенток более 18 месяцев (в печати) [19.20].
Таким образом. РС является новым перспективным средством лечения ОП. обладающим модифицирующим действием на костную ткань (снижающим резорбцию и повышающим образование костной ткани) и достаточно безопасным при длительном использовании.
rats. Bone. 2003,33,1,115-123.
9. Marie P.J., Hott M., Modrowski D. et al. An uncoupling agent containing strontium prevents bone loss by depressing bone resorption and maintaining bone formation in estrogen-deficient rats. J. Bone Miner. Res., 1993,8,5,607-615.
10. Canalis E., Hott M., Deloffre P. et al. The divalent strontium salt S129I1 enhances bone cell replication and bone formation in vitro. Bone, 1996,18,6,517-23.
11. Boivin G., Deloffre P., Perrat B. et al. Strontium distribution and interactions with bone mineral in monkey iliac bone after strontium salt (S 12911) administration. J. Bone Miner. Res., 1996,11,9,1302-1311.
12. Baron R., Tsouderos Y. In vitro effects of S12911-2 on osteoclast function and bone marrow macrophage differentiation. Eur. J. Pharmacol., 2002,16,450,1,11-17.
13. Alrot M.E., Braillon P., Roux J.P. et al. A new agent containing strontium (S129I I) has a protective effect on bone loss in ovariectomizcd rats. Bone, 1992,13.AI.
14. Ammann P., Robin B., Bonjour J.P. et al. Long-term exposure to strontium ranelate dose-dependently increases bone strength in intact female rats. Bone, 200l,5(suppl),220.
15. Shen V., Liu C., Marque V. et al. Histomorphometric evaluation of the tibiofibular junction after a long-term oral administration of S12911 in female rats. Bone Miner. Res., 2001,l7(suppl I),375.
16. Alrot M.E., Roux J.P., Boivin G. et al. Effect of strontium salt (S12911) on both tibial metaphysis and epiphysis in normal growing rats. J. Bone Miner. Res., 1995,l0(suppl
1),356.
17. Ammann P., Rizzoli R., Dellofre P. et al. Long-term administration of a high dose of the strontium salt S12911 has no toxic effect on bone biomechanics in female rats and may improve bone strength of the midshaft humerus. J. Bone Miner. Res., 1995,10(suppl 1),358.
18. Meunier P.J., Slosman D.O., Delmas P.D. et al. Strontium ranelate: dose-dependent effects in established postmenopausal vertebral osteoporosis- a 2-year randomized placebo controlled trial. Clin. Endocrin. Metabol., 2002,87,5,2060-2066.
19. Delmas P.D. Clinical effects of strontium ranelate in women with postmenopausal osteoporosis. Osteoporos. Int., 2004,2, [Epub ahead of print).
20. Marie P.J. Strontium ranelate: a novel mode of action optimizing bone formation and resorption. Osteoporos. Int. 2004 2, [Epub ahead of print].
21. Reginster J.Y., Lecart M.P., Deroisy R., Lousberg C.
Strontium ranelate: a new paradigm in the treatment of osteoporosis. Exp. Opin. Invest. Drugs, 2004,13,7,857-864.
22. Meunier P.J., Roux C., Seeman E. et al. The effects of strontium Ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N. Engl. J. Med., 2004,350,5,459-468.
23. Su Y., Bonnet J., Deloffre P. et al. The strontium salt 12911 ingibits bon resorption in mouse calvaria and isolated rat osteoclast cultures. Bone Miner. Res., 1992,17(suppl 1), 188.
24. Bonjour J.P., Ammann P., Rizzoli R. Importance of pre-clinical studies in the development of drugs for treatment of osteoporosis: A review related to the 1998 WHO guidelines. Osteoporos. Int. 1998,9,379-393.
Поступила 10.09.04
