CC BY
211
А.Н.БОЙКО от имени рабочей группы Всероссийского общества неврологов по демиелинизирующим заболеваниям исполкома совета РОКИРС
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ ПРЕПАРАТА ФИНГОЛИМОД (ГИЛЕНИА)
ДЛЯ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА
Рассеянный склероз (РС) — хроническое заболевание центральной нервной системы. В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что при РС развиваются два патологических процесса: очаговое аутоиммунное воспаление с образованием периваскулярных воспалительных инфильтратов в головном и спинном мозге и нейродегенерация, проявляющаяся и локальным, и диффузным повреждением аксонов и апоптозом нейронов. Воспалительные и дегенеративные процессы при РС различаются по проявлениям, течению, биохимическим и патоморфологическим
характеристикам, ответам на терапию.
Ключевые слова: рассеянный склероз, центральная нервная система, финголимод
Основной гипотезой иммунопатогенеза РС является положение об активном проникновении через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) в ткань мозга Т-лимфоцитов, потенциально аутоагрессивных к антигенам миелина, которые начинают локально пролиферировать, привлекать другие клетки крови и запускать эффекторные реакции, повреждающие миелин и аксон. Начальные события цепи патогенеза РС разворачиваются в периферической крови, где происходит специфическое распознавание внешних антигенов Т-лимфоцитами. Следующим этапом патогенеза РС является проникновение сенсибилизированных Т-лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в ЦНС и взаимодействие с антигенами нервной ткани, в первую очередь миелина, в результате чего в паренхиме головного и спинного мозга развивается аутоиммунное воспаление и нейродегенеративные изменения. Проникновение активированных Т-лимфоцитов через ГЭБ является многоступенчатым процессом, в начале которого Т-лимфоциты взаимодействуют с молекулами адгезии. Воспалительный процесс сопровождается значительным повышением проницаемости ГЭБ, отеком ткани, депозицией фибрина и других макромолекул из крови в ткань мозга. Это способствует срыву толерантности и активации новых групп сенсибилизированных клеток. В-лимфоциты также участвуют в антиген-представлении и иммунорегуляции, могут проникать через ГЭБ. Плазматические клетки (дифференцированные потомки В-лимфоцитов) продуцируют антитела к антигенам мозга, которые активируют систему комплемента и образование мембраноатакующих комплексов, оказывающих непосредственное повреждающее действие на миелин.
Улучшение понимания патогенеза РС и стремление изменить течение заболевания привело к созданию иммуномодулирующих и иммуносупрессивных препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС): интерферонов бета, глатирамера ацетата, митоксантрона (как препарат второй линии), которые достоверно снижают частоту обострений и замедляют нарастание инвалидизации, влияют на активность иммунопатологического процесса по данным МРТ.
Многочисленные международные исследования показали, что терапия иммуномодулирующими препаратами должна начинаться как можно раньше и проводиться как можно дольше. В то же время часть пациентов резистентны к данным препаратам, или ответ на р-интерфероны и глатирамера ацетат является не оптимальным. По данным ряда исследований, воспринимаемая неэффективность лечения может быть причиной 30—52% случаев отмены препаратов. Имеется группа пациентов с очень активным, агрессивным течением РС, когда необходимо более активное вмешательство в течение РС, подавление аутоиммунного воспаления. Для каждого из препаратов имеется вероятность развития непереносимых побочных реакций, что встречается редко, но также может быть причиной отмены курса. Соблюдение режима длительного лечения нередко является проблемой для больного. Данные рандомизированных контролируемых исследований свидетельствуют о том, что в среднем 19% (7—30%) «потеряны для наблюдения» или перестают следовать рекомендациям в течение 2 лет, еще выше этот показатель в открытых наблюдениях в повседневной практике.
В данном сообщении мы представляем рекомендации по использованию нового иммуномодулирующего таблетиро-ванного препарата финголимода, зарегистрированного в 2010 г. в России для лечения РС. Разработанные методические рекомендации были результатом совместного обсуждения с
ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
участием 29 неврологов из 15 городов страны, представляющих ведущие неврологические центры, занимающиеся проблемами РС. В данной публикации представлен только их фрагмент, касающийся препарата финголимод (торговое название Гилениа®), с добавлением новых рекомендаций Европейского комитета по лекарственным средствам для человека при EMA (CHMP) от апреля 2012 г. По мере накопления опыта использования будет уточняться место каждого из появляющихся новых препаратов в патогенетическом лечении РС в зависимости от активности и стадии заболевания, результатов предшествующей терапии. В настоящее время использование финголимода может рассматриваться как эффективная альтернатива для тех больных, которые не отвечают оптимально на терапию интерферонами или глатираме-ра ацетатом либо у которых отмечено быстропрогрессирующее тяжелое течение РС. Подчеркивается обязательное соблюдение плана управления рисками и недопустимости назначения препарата вне показаний и без выполнения всех условий ведения пациентов [1, 2].
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Финголимод (FTY720) — новый препарат из группы модуляторов сфингозин-1-фосфат-^№) рецепторов. Финголимод представляет собой структурный аналог эндогенного сфингозина, который играет ключевую роль в развитии нейровоспали-тельных процессов [2, 3].
Действие препарата основано на модуляции S1P-рецепторов лимфоцитов.
Финголимод метаболизируется сфинго-зинкиназой до активного метаболита финголимода фосфата. В низких наномо-лярных концентрациях финголимод фосфат связывается с S1P-рецепторами 1-, 3-и 4-го типов лимфоцитов и быстро проникает в центральную нервную систему (ЦНС) через ГЭБ, связываясь с S1P-рецеп-торами 1-, 3- и 5-го типов клеток ЦНС.
Связывая S1P-рецепторы лимфоцитов, финголимод фосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к обратимому перераспределению лимфоцитов в организме, снижению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани (рис. 1).
В течение 4—6 часов после однократного приема препарата в дозе 0,5 мг число лимфоцитов крови снижается до 75% от исходного значения. При длительном ежедневном применении препарата число лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2 недель, достигая минимального
показателя 500 клеток/мкл, или приблизительно 30% от исходного уровня. Поскольку большинство Т- и В-лимфоци-тов постоянно проходят через лимфоидные органы, влияние финголимода на эти клетки выражено в наибольшей степени. В лимфоузлах сохраняются в первую очередь активированные Т-17+-клетки, которые играют большую роль в запуске и поддержании аутоиммунных заболеваний, в т.ч. РС. Однако около 15—20% Т-лимфоцитов, являющихся эффек-торными клетками памяти и играющих важную роль в периферическом иммунном контроле, не проходят через лимфоидные органы и не подвержены воздействию финголимода.
В течение нескольких дней после прекращения приема препарата в крови отмечается повышение числа лимфоцитов. Нормализация количества лимфоцитов происходит через 6—8 недель после прекращения лечения.
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ.
Гилениа® (финголимод) выпускается в форме капсул в дозе 0,5 мг (единственная зарегистрированная доза финго-лимода для терапии РС).
Рисунок 1. Перемещение лимфоцитов в лимфоузле в отсутствие (А) и в присутствии (Б) финголимода
и
В норме
лимфоциты циркулируют между кровью и лимфой
Лимфоцит
S1P1-рецептор
лимфоциты выходят из лимфоузлов за счетS1P1-градиента
И
ФИНГОЛИМОД
Аутореактивные лимфоциты остаются в лимфоузлах, не попадая в ЦНС
Лимфоцит
Финголимод снижает количество S1P1-рецепторов
лимфоциты не способны выйти из лимфоузлов
Высокая эффективность терапии финголимодом при ремиттирующем РС (РРС) была продемонстрирована в двух крупных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы исследования — TRANSFORMS и FREEDOMS [4, 5]. В 12-месячном исследовании III фазы TRANSFORMS сравнивали влияние препарата Авонекс (интерферон р-1а в/м 1 раз в неделю) и финголимо-да (1,25 мг и 0,5 мг/сут) на течение РРС [4]. Было продемонстрировано, что терапия финголимодом снижает среднюю частоту обострений на 52% по сравнению с группой интерферона (рис. 2): частота обострений у пациентов, получавших финголимод (0,16 при дозе 0,5 мг), была статистически значимо ниже, чем в группе интерферона (0,33; р ^ 0,001 для обоих сравнений). Значимые различия между исследуемыми группами по прогрессированию инвалидизации отсутствовали. Также было показано, что терапия финголимодом приводит к значительному подавлению МРТ-активности заболевания: на протяжении 12 месяцев наблюдения у пациентов, получавших финголимод, значительно меньше образовывались новые или увеличивались в размерах гиперинтенсивные очаги на Т2-взвешенных изображениях (1,7 ± 3,9 в группе 0,5 мг по сравнению с 2,6 ± 5,8 в группе интерферонов; р < 0,001); уменьшилось среднее количество накапливающих контрастное вещество очагов по сравнению с группой интерферона (0,23 ± 0,97 по сравнению с 0,51 ± 1,86 в группе интерферона; р < 0,0001). Также терапия финголимодом эффективно снижала скорость нарастания атрофии мозга.
В другом двойном слепом двухлетнем плацебо-контро-лируемом исследовании III фазы FREEDOMS сравнивали эффективность терапии РРС финголимодом в дозе 0,5 мг по сравнению с плацебо [5]. Частота обострений в год составила
0,18 при дозе 0,5 мг и 0,40 при приеме плацебо (р < 0,001 по сравнению с плацебо, рис. 3). Финголимод значительно снижал риск нарастания инвалидизации в течение 24 месяцев по сравнению с плацебо. Суммарный риск нарастания инвалидизации составил 17,7% в группе, принимавшей 0,5 мг финго-
Рисунок 2. Результаты исследования TRANSFORMS [4]
Финголимод снижает годовую частоту обострений на 52% по сравнени с интерфероном р-1а
>1 0,40 г
І 0,35 -
о 0,30 -б
Р 0,25-
Ь 0,20-а
« 0,15-§ 0,10 -^ 0,05 -0,00 -
ИФН р-1а в/м Финголимод 0,5 мг (n = 431) (n = 429)
-52% vs интерферон р-1а p < 0,001
0,33
0,16
лимода, и 24,1% — в группе плацебо. Препарат значительно подавлял МРТ-показатели активности болезни по сравнению с плацебо, при этом эффект не был дозозависимым.
Результаты проведенных исследований III фазы позволили получить одобрение препарата регуляторными органами США и России в 2010 г., а также Швейцарии, Австралии и ЕС в 2011 г
ПОКАЗАНИЯ
Финголимод зарегистрирован в России в качестве монотерапии ремиттирующего рассеянного склероза (РРС) для длительного непрерывного лечения.
При назначении финголимода Всероссийское общество неврологов рекомендовало назначать препарат следующим группам пациентов:
1. Пациенты с высокой активностью заболевания, несмотря на терапию р-интерферонами или глатира-мера ацетатом. К этой группе относятся пациенты, у которых полный и адекватный (не менее 1 года) курс лечения Р-интерферонами или глатирамера ацетатом не оказал терапевтического эффекта. То есть на протяжении последнего года на фоне терапии интерферонами или глатирамера ацетатом пациенты должны иметь по меньшей мере одно обострение и на МРТ головного мозга выявляться по меньшей мере девять гиперинтенсивных очагов на Т2-взвешенных изображениях или по меньшей мере один очаг, накапливающий гадолиний. К группе, «не отвечающей на терапию», также могут быть отнесены пациенты, у которых на фоне терапии не изменилось либо увеличилось количество обострений, либо больные, перенесшие более тяжелые обострения по сравнению с предыдущим годом.
2. Пациенты с быстропрогрессирующим тяжелым ремиттирующим рассеянным склерозом в качестве терапии первой линии. Под этим понимают наличие двух или более инвалидизирующих обострений в течение одного года и выявление на МРТ головного мозга одного или более
Рисунок 3. Результаты исследования FREEDOMS [5]
Финголимод снижает годовую частоту обострений на 54% по сравнению с плацебо
Плацебо Финголимод 0,5 мг
(n = 418) (n = 425)
ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
накапливающих гадолиний очагов или значительное увеличение количества очагов на Т2-взвешенных изображениях по сравнению с более ранними снимками МРТ.
3. Пациенты с высокой активностью заболевания и непереносимостью интерферонов бета или глатира-мера ацетата.
Данные рекомендации близки к используемым в странах Европейского сообщества. Терапия финголимодом должна назначаться и контролироваться квалифицированными лечащими врачами, имеющими опыт в диагностике и лечении неврологических заболеваний (оптимально — в Центре РС).
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
В настоящий момент определены пациенты, которым применение финголимода противопоказано.
Противопоказания к терапии финголимодом:
Ы1. В настоящий момент препарат противопоказан детям и подросткам. Применение финголимода у пациентов старше 65 лет не рекомендуется из-за отсутствия данных о безопасности для этой категории больных.
2. Не следует назначать терапию финголимодом во время беременности, лактации у женщин. При наступлении беременности терапию финголимодом немедленно прекратить. Пациенткам, получающим препарат, противопоказано грудное вскармливание.
3. Препарат отменяется при выявлении гиперчувствительности к финголимоду или к любому из составляющих веществ.
В соответствии с рекомендациями Всероссийского общества неврологов финголимод противопоказан также у следующей категории пациентов:
■ препарат не назначается в комбинации с бета-интерферонами или глатирамера ацетатом;
■ препарат не рекомендуется назначать пациентам с текущими злокачественными новообразованиями;
■ препарат не назначается пациентам со сниженным иммунитетом в связи с сопутствующим заболеванием или вследствие приема ИСТ, включая циклоспорин, митоксантрон и т.д.; ВИЧ-инфицированным.
После анализа потенциального риска развития кардиологических осложнений по данным постмаркетингового использования, учитывая наличие повышенного риска сердечно-сосудистых проблем у больных с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными (проблемы с кровоснабжением головного мозга) заболеваниями в анамнезе, а также получающих препараты, снижающие частоту сердечных сокращений, ЕМА пришло к выводу, что применение препарата Гилениа® у этих групп больных не рекомендуется.
Назначения препарата с осторожностью (данные пациенты не участвовали в клинических исследованиях). В настоящий момент отсутствует опыт применения финголимода у пациентов, получающих в данный момент или получавших в анамнезе иммуносупрессивную терапию (ИСТ). С учетом механизма действия финголимода, надо с
осторожность назначать этот препарат данной группе пациентов, оценивая соотношение пользы от лечения и возможного потенциального риска. Перед назначением финголимо-да надо убедиться в отсутствии у пациента иммунодефицита (клинически и иммунологически), необходимо соблюдать сроки по периоду «отмывки» от предыдущей ИСТ (не менее 1 года для митоксантрона и других цитостатиков; 6 месяцев после последней инфузии натализумаба). Пациенты, получавшие ранее лечение интерферонами бета и глатирамера ацетатом, при отсутствии лимфопении могут быть переведены на лечение финголимодом без перерыва, в день приема очередной дозы.
Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (> 9 баллов по шкале Чайлд — Пью), сахарным диабетом или при наличии увеита в анамнезе, пациентам с тяжелыми заболеваниями легких (туберкулез, ХОБЛ, тяжелой бронхиальной астмой).
Пациентам, не имеющим в анамнезе указаний на перенесенную ветряную оспу или вакцинацию против вируса Varicella zoster, рекомендуется перед терапией финголимо-дом провести серологическое обследование с целью определения титра антител к данному вирусу. При получении негативного результата назначение препарата противопоказано, пациенту рекомендуется выполнить вакцинацию против вируса Varicella zoster с последующим серологическим обследованием и решением вопроса о назначении финголимода.
В январе 2012 г. Европейское агентство по регистрации лекарственных средств (EMA) начало проводить пересмотр данных по сердечно-сосудистой безопасности препарата Гилениа® после того, как была получена информация о необъяснимой внезапной смерти пациента в течение 24 часов после первого приема препарата. На тот момент комитет выдал временные рекомендации, которые советовали врачам проводить ЭКГ-мониторинг в течение 6 часов после приема первой дозы и рассматривать вопрос о продлении мониторинга по показаниям. В настоящее время активно обсуждается связь между началом приема финголимода и случаями внезапной или необъяснимой смерти больных, получающих терапию финголимодом в сроки от 1 дня до 45 месяцев, которые зарегистрированы в Европе и США. На апрель 2012 г. можно говорить о 11 случаях. Большая часть смертей и сердечно-сосудистых проблем отмечена среди пациентов, у которых имелись нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы в анамнезе, или тех, кто одновременно получал другие препараты. Изученные данные не позволили сделать однозначного вывода о том, стал ли именно препарат Гилениа® причиной этих смертей.
Тем не менее по результатам изучения обзора последних данных по безопасности этого ЛС Европейский комитет по лекарственным средствам для человека при EMA (CHMP) рекомендует врачам не назначать препарат Гилениа® пациентам с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, а также пациентам, которые принимают препараты, замедляющие частоту сердечных сокращений. Однако если таким пациентам все же требуется лечение препаратом финголимод, EMA рекомендовано про-
водить мониторинг их сердечной деятельности как минимум до следующего утра после приема первой дозы препарата Гилениа. Необходимо получить консультацию кардиолога по поводу того, как правильно провести такой мониторинг [7].
Не рекомендуется назначать финголимод пациентам с патологической брадикардией, обусловленной АВ-блокадой
II и III степени (текущей или в анамнезе), с синдромом слабости синусового узла, ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, цереброваскулярными нарушениями. Следует соблюдать осторожность у пациентов с низкой частотой сердечных сокращений в покое (менее 55 ударов в минуту, не связанной с нарушениями функции сердца), при одновременном применении р-адрено-блокаторов, синкопе в анамнезе.
■ Европейское медицинское агентство и Всероссийское общество неврологов отмечают, что возможный риск поражения сердца у пациентов, получающих препарат финголимод, можно свести к минимуму путем выполнения четких указаний по предосторожности и при тщательном контроле состояния больных.
Обследование пациента перед назначением терапии
■ Клиническое обследование пациента, включающее подробный сбор анамнеза как по заболеванию, так и по предшествующей терапии; полный неврологический осмотр.
■ Информирование пациента о характере предстоящей терапии, о возможных побочных реакциях, обучение пациента и его родственников тактике поведения при возникновении новых симптомов на фоне терапии.
■ Развернутый общий клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (АСТ, АЛТ, билирубин, креатинин, мочевина, глюкоза), анализ мочи.
■ Определение антител к ВИЧ, гепатиту В, С, сифилису, определение титра антител к вирусу Varicella zoster для пациентов, не имеющих в анамнезе указаний на перенесенную ветряную оспу или вакцинацию.
■ Рентгенография органов грудной клетки.
■ Электрокардиография (ЭКГ), холтеровское мониториро-вание по показаниям (особенно пациентам из группы риска по кардиологическому анамнезу), учитывая возможный риск развития кардиологических осложнений у пациентов без данных об отягощенном кардиологическом анамнезе, в ряде стран рекомендуется проводить 6—24-часовой мониторинг сердечной деятельности до назначения препарата.
■ Офтальмологическое обследование (осмотр глазного дна и оценка остроты зрения).
■ С женщинами детородного возраста перед назначением терапии финголимодом обсудить вопрос о необходимости соблюдения адекватной контрацепции на протяжении всего периода терапии и 2 месяцев после терапии.
Прием первой дозы препарата
Первая доза финголимода назначается в лечебном учреждении под контролем лечащего врача с возможностью наблюдения за пациентом не менее 6 часов после тщательного предварительного обследования больного (согласно плану управления рисками).
Рекомендуемая доза препарата — одна капсула 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки вне зависимости от времени приема пищи. Если пациент пропустил прием финголимода, то он должен принять следующую дозу на следующий день в обычное время. Препарат предназначен для длительного лечения.
Первую дозу препарата желательно принять до 12:00 дня под контролем лечащего врача в связи с необходимостью последующего 6-часового наблюдения. Перед приемом препарата и затем каждый час в течение первых 6 часов проводится измерение пульса и артериального давления (АД) в положении сидя.
Европейский комитет в апреле 2012 г. рекомендовал проводить мониторинг сердечной деятельности всем пациентам, которым назначено лечение препаратом Гилениа®, перед получением первой дозы препарата и непрерывно в течение как минимум 6 часов после него. У пациентов, у которых развиваются клинически выраженные серьезные проблемы с сердцем, например брадикардия (снижение частоты сердечных сокращений) или атриовентрикулярная (АВ) блокада (замедление проводимости), мониторинг должен длиться как минимум до следующего утра и далее [7]. Пациент должен быть оставлен под наблюдением врача в лечебном учреждении до разрешения данной ситуации, обязательно консультирован кардиологом, совместно с которым назначается необходимая терапия.
Пациенты спустя 6 часов могут быть отпущены домой при наличии следующих критериев:
■ частота пульса выше минимального значения в ходе 6-часового наблюдения (если частота пульса снижалась) или соответствует исходной (если снижения частоты не было);
■ отсутствие клинических симптомов брадикардии (головокружение, усталость, ощущение сердцебиения, боли в груди).
Пациента следует предупредить о том, что если в течение 24 часов на фоне первой дозы он почувствует признаки брадикардии, то должен сообщить об этом врачу по телефону. При возникновении клинических симптомов брадикардии в течение 24 часов на фоне первой дозы препарата, то рекомендуется 6-часовое наблюдение и после приема 2-й дозы. Повторное 6-часовое наблюдение после приема препарата может потребоваться также при перерыве в лечении более 2 недель.
Не требуется коррекции дозы препарата в зависимости от расы и пола пациента, у больных с почечной недостаточностью, а также при легкой и умеренной печеночной недостаточности.
Наблюдение на фоне приема препарата
■ Пациент должен быть инструктирован о необходимости незамедлительно информировать лечащего врача при возникновении симптомов любого инфекционного заболевания.
ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
■ Пациент должен быть инструктирован о необходимости избегать выполнения вакцинаций живыми ослабленными вакцинами на фоне терапии финголимодом.
■ Офтальмологическое обследование (осмотр глазного дна и оценка остроты зрения) проводится всем пациентам через 3—4 месяца после начала приема финголимода, а также в любое время при появлении зрительных нарушений. Пациентам с сахарным диабетом или имеющим в анамнезе указания на перенесенный увеит рекомендуется проводить регулярные офтальмологические осмотры (не реже 1 раза в 12 месяцев).
■ Мониторинг уровня печеночных ферментов при появлении клинических симптомов.
■ Исследование функции внешнего дыхания при возникновении соответствующих симптомов.
Наблюдение после окончания терапии финголимодом
■ Пациент должен быть инструктирован о необходимости
Ы незамедлительно информировать лечащего врача при возникновении симптомов любого инфекционного заболевания в течение 2 месяцев после последней дозы.
■ Женщины детородного возраста должны быть инструктированы о необходимости соблюдать адекватные методы контрацепции 2 месяца после последней дозы.
■ Если препарат прекращался на период более 14 дней, при повторном назначении терапии нужно соблюдать все инструкции, как при применении первой дозы (см. выше).
Применение в сочетании с другими лекарственными средствами
Применение финголимода в сочетании с противоопухолевыми средствами, иммунодепрессантами или иммуномодуляторами в настоящий момент не рекомендуется. Необходимо с осторожностью назначать финголимод пациентам, получавшим ранее в течение длительного времени препараты, подавляющие иммунную систему, такие как митоксантрон.
При применении финголимода у пациентов с РРС, получавших короткие курсы глюкокортикостероидов, не отмечалось повышения частоты инфекций. Таким образом, на фоне терапии финголимодом можно использовать короткие курсы кортикостероидов для терапии обострений РС.
Невозможно назначение финголимода одновременно с лекарственными средствами, снижающими ЧСС, такими как Р-адреноблокаторы и антагонисты кальция. Поскольку при применении антиаритмических препаратов Ы и III классов (например, хинидин, прокаинамид) или III класса (например, амиодарон, соталол) возможно развитие брадиаритмии, финголимод не следует назначать вместе с данными анти-аритмическими препаратами.
Применение у женщин репродуктивного возраста
Во время терапии препаратом и как минимум в течение 2 месяцев после его отмены у женщин репродуктивного возраста рекомендовано использование надежных методов контрацепции. При назначении финголимода врач должен проинформировать женщин репродуктивного возраста о возможном риске отрицательного влияния препарата на плод в
период беременности. При планировании беременности препарат следует отменить не менее чем за 2 месяца до предполагаемого зачатия. Использование препарата во время беременности и грудного вскармливания не рекомендуется.
Прекращение лечения препаратом
При прекращении приема препарата необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 6—8 недель после последнего применения финголимо-да. Таким образом, действие финголимода может сохраняться до 2 месяцев после отмены, что следует учитывать при оценке риска инфекций, назначении иммунодепрессантов и проведении вакцинации. Анализ данных проведенных клинических исследований показал, что после отмены финголи-мода активность рассеянного склероза возвращается к исходной. Таким образом, подтверждено отсутствие феномена «рикошета» после отмены финголимода [6].
Таким образом, финголимод является новым высокоэффективным методом лечения РС. Эффективность финго-лимода доказана в ряде многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых и сравнительных исследований. При соблюдении показаний и плана управления рисками он может быть с успехом использован в лечении РС [7]. Европейское медицинское агентство и Всероссийское общество неврологов отмечают, что возможный риск поражения сердца у пациентов, получающих препарат финголимод, можно свести к минимуму за счет более четких указаний о предосторожности в отношении воздействия препарата на сердечно-сосудистую систему и настойчивом требовании контролировать состояние всех пациентов. При условии, что эти меры по минимизации риска будут предприняты надлежащим образом, преимущества препарата Гилениа® продолжают перевешивать риски. Его место в лечении РС будет уточняться по мере завершения постмаркетинговых исследований и накопления опыта его использования в повседневной практике.
ЛИТЕРАТУРА
1. Попова Н.Ф. План управления рисками при использовании рекомендации по терапии препаратом финголимод у больных рассеянным склерозом. Журнал неврологии и психиатрии. №2. 2011. Вып.2, приложение. С. 104—106.
2. Summary of opinion Committee for medicinal products for human use EMEA. 20 January 2011.
3. Brinkmann V. FTY720 (fingolimod) in multiple sclerosis: therapeutic effects in the immune and the central nervous system. Br J Pharmacol 2009; 158: 1173—1182.
4. Cohen J.A., Barkhof F., Comi G. et al. Oral Fingolimod or Intramuscular Interferon for Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: 402—415.
5. Kappos L., Radue E.W., O'Connor P. et al. A Placebo-Controlled Trial of Oral Fingolimod in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: 387—401.
6. De Vera A. et al. Pooled efficacy data demonstrate that fingolimod reduces multiple sclerosis relapse rate with no evidence of rebound after discontinuing treatment. Multiple Sclerosis, 2010; 16: S295.
7. EMA review 19 April 2012, EMA/254587/2012, EMEA/H/C/002202/ A20/0008 and EMA press release 20 April 2012 EMA/263105/2012.
