CC BY
23
Чернишов П.В. ЗНАЧЕННЯ РЕГУЛЯТОРНИХ Т-Л1МФОЦИТ1В У РОЗВИТКУАТОП1ЧНОГО ДЕРМАТИТУ..
УДК 616.5-001/002-056.3-053.2:612.42
Значення регуляторних Г^мфоципв у розвитку атошчного дерматиту у дггей
Чернишов П.В.
Нацгональний медичний университет гм. О.О. Богомольця, Kuïe
РЕГУЛЯТОРНЫЕ Г-ЛИМФОЦИТЫ У ДЕТЕЙ С АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ И ИХ МЕСТО В МЕХАНИЗМАХ РАЗВИТИЯ ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА Чернышов П.В.
Клинический показатель БООИЛй и уровни С04+С025ы-'"' 00127'° Т-лимфоцитов были определены у детей с атопическим дерматитом. Обнаружены повышенные уровни С04+0025ь™'00127'° Т-лимфо-цитов и их позитивная корреляция с показателем БООИЛй, внутриклеточной продукцией интерлей-кина-4 и интерферона-гамма, экспрессией ССR4 и 0028 Т-лимфоцитами.
REGULATORY 7"-LYMPHOCYTES IN CHILDREN WITH ATOPIC DERMATITIS AND THEIR ROLE IN DEVELOPMENT OF IMMU-NOPATHOLOGIC PROCESS Chernyshov P.V.
The clinical SCORAD-index and levels of CD4+ CD25hWntCD127l0 7-lymphocytes have been determined in children with atopic dermatitis. The increased levels of CD4+CD25hWntCD127l0 7-lymphocytes and their positive correlation with SCORAD-index, intracellular production of IL-4 and IFN-gamma and expression of CCR4 and CD28 by 7-cells have been revealed.
Атошчний дерматит (АД) е одним з най-бшьш розповсюджених захворювань шю-ри. Захворюванiсть на АД серед дтей та дорос-лих молодого вшу сягае 15 % [4]. Рiвновага мiж алергiею та толерантнютю в значнiй мiрi зале-жить вiд регуляторних Т^мфоципв. 1ндукова-на алерген-специфiчними регуляторними Г-кт-тинами толерантнють е нормальною iмуноло-пчною вiдповiддю на дiю алергенiв у здорових осiб, що не мають схильностi до атопп. Таким чином, у здорових ошб зберiгаеться нормальна функщональна вiдповiдь алерген-специфiчних регуляторних Т^мфоципв, а у осiб, схильних до атопи, така вiдповiдь е порушеною. Це тд-тверджувалось у хворих на астму, алергiчний ринiт, контактний дерматит та АД. Вщповщно, вщновлення порушено! алерген-специфiчноl вiдповiдi регуляторних Т^мфоципв та досяг-нення толерантностi вважаеться надзвичайно важливим для досягнення гарних результатiв лiкування означених хвороб [16].
Спочатку регуляторш Т^мфоцити було знайдено у мишей, а вже по^м популяци регуляторних Т^мфоципв було iзольовано з периферично! кровi, тимусу, лiмфатичних вуз-лiв та пуповинно! кровi людини. Проте, функ-
щонально щ клiтини у мишей та людей майже не розрiзняються [1]. Утворення натуральних регуляторних Т^мфоципв у тимус потребуе фактору транскрипцiï Foxp3; також значну роль в ïx утвореннi вiдiграють:
- головний комплекс пстосумюносп клас 2;
- власш лiганди, що експресуються клггина-ми ештелда;
- тимiчний стромальний лiмфопоетин.
Foxp3 пригнiчуе IL-2 та iншi цитокiни, тд-
тримуе анергiю та супресивну функцiю регуляторних Т^мфоципв. За рахунок рiзниx су-пресивних меxанiзмiв регуляторнi Т^мфоцити впливають на багато шших клiтин (Т^мфоци-ти, 5^мфоцити, дендритнi клiтини, натуральнi кшери). У свою чергу, на пролiферацiю та функ-цiю регуляторних Т^мфоциив впливають л> ганди тол-лайк рецепторiв та iншi чинники [12]. Так, доведено, що мехашзм костимуляцiï CD28 е важливим для розвитку та юнування Г-регу-ляторних клiтин [14, 15]. Регуляторш Г-клггини мають властивють експресувати рецептори, що вiдповiдають за рух кл^ин, зокрема хемокшо-вий рецептор CCR4, який вiдповiдае за хомшг до шкiри [6, 8].
Одним з найбшьш показових маркерiв регу-
ляторних 7-тмфоцит1в е фактор транскрипци ¥охр3. 1снуе також декшька iнших типiв регуля-торних 7^мфоцит1в; бiльшiсть з них виникае у вщповщь на антигенну стимуляцiю. На деяких з них наявна експрешя ¥охр3, а на iнших - ш [13].
На початковому еташ регуляторнi ТЧтмфо-цити спробували визначати за наявнютю екс-пресп маркера СВ25 (iнтерлейкiн-2 рецептор) на поверхш СВ4+ лiмфоцитiв. Це виявилося проблематичним, бо маркер СВ25 мають також Т^мфоцити, якi не е регуляторними кл> тинами, наприклад, тд час активаци iмунноl вiдповiдi. Отже, лише частина нянин з фенотипом СВ4+СВ25+ е регуляторними клнинами. Додаткове застосування вимiрювання експресн ¥охр3 дозволило бшьш надiйно iдентифiкувати регуляторш Т^мфоцити (СВ4+СВ25+¥охр3+ Т^мфоцити). Однак, ¥охр3 також тимчасо-во експресуеться на ефекторних Т^мфоцитах людини, якi не е регуляторними клнинами. Саме через це, для бшьш точно! щентифшацп регуляторних Т^мфоципв вченi використову-ють вiдсутнiсть, або низьку експресiю поверх-невого протешу СВ127 (рецептор штерлейю-ну-7) у комбшацп з наявнютю маркерiв СВ4 та СВ25 [17]. Експресiя рецептора iнтерлейкiну-7 (СВ127) зворотно корелюе з експресiею ¥охр3 та супресивною функцiею Т^мфоципв-хел-перiв у людини. Виходячи з цього, було доведено, що Т^мфоцити-хелпери з низькою або негативною експрешею СВ127 та високою екс-прешею СВ25 е регуляторними Т^мфоцитами (СВ4+СВ25ь'®ь-'п,;егте^1а4е СВ 1271о"-пе®айуе) [9]
Регуляторнi Т^мфоцити регулюють або пригнiчують не тiльки алерпю, але й iншi кла-си iмунноl вiдповiдi, наприклад, вiдторгнення трансплантату, iмунологiя пухлин та проти-мшробна вiдповiдь [18].
Вивчення значення регуляторних ТЧтмфо-цитiв при АД е актуальною темою. Так, Саргош а1 у свош роботi визначали наявнiсть регуляторних Т^мфоципв у враженш шкiрi хворих на АД та здорових волонтерiв. У шкiрi хворих на АД регуляторнi Т^мфоцити знаходили у великих кiлькостях у сосочковому шарi дерми, перiваскулярно та, у меншш кiлькостi, у базаль-ному шарi епiдермiсу. У зразках шюри здорових волонтерiв було знайдено поодинок регулятор-нi Т^мфоцити, що шфшьтрували обидва шари дерми [3].
Група американських вчених виявила вiро-гiдне збiльшення регуляторних Т^мфоципв у
периферичнш кровi дорослих хворих на АД, у порiвняннi з хворими на бронхiальну астму та здоровими донорами. Ц ж дослщники показали, що:
- у хворих на АД клнини з маркерами, що вщповщають за хомшг до шкiри, частiше екс-пресували властивi регуляторним Т^мфоци-там маркери, шж такi клiтини у хворих на брон-хiальну астму та у здорових донорiв;
- хворi на АД мали пiдвищенi рiвнi регуляторних Т^мфоципв з нормальною iмуносу-пресивно! активнiстю, але тсля стимуляцн суперантигеном цi клнини втрачали свою iмуно-супресивну активнють.
На пiдставi отриманих даних дослщники припускають наявнiсть механiзму, за раху-нок якого суперантигени змiнюють активащю Т^мфоципв у пацiентiв з АД [11].
У дослщженш японських вчених рiвнi регуляторних Т^мфоципв у периферичнш кровi дорослих хворих на АД також були вiрогiдно вищими, нiж у осiб без атопн. Цими ж вчени-ми у хворих на АД була встановлена корелящя регуляторних Т^мфоципв з клшчним показ-ником БСОЯАВ та рiвнями еозинофiлiв у пери-феричнiй кров^ Дослiджуванi клiтини як у хворих на АД, так i в здорових донорiв мали слабку здатнiсть до продукцн iнтерферону-гамма та ш-терлейкiну-4. Також не було знайдено вщмш-ностей у супресивних здатностях регуляторних Т^мфоципв мiж хворими на АД та здоровими донорами. При цьому, рiвнi регуляторних Т^мфоципв у хворих на АД знижувались тсля покращення ктшчних проявiв на шкiрi [7].
Берлшсью вченi дослiджували регуляторнi СВ4+СВ25+СВ127Х™ ТЧтмфоцити у хворих на АД, яш лiкувалися низькими дозами циклоспорину А. За !х даними, у хворих на АД, що л> кувалися циклоспорином А, рiвнi регуляторних Т^мфоципв були вiрогiдно вищими, шж у групи здорових донорiв. Вчеш повiдомили також про зниження здатност Т^мфоципв до активацн та вiрогiдне пiдвищення вщ-соткових та абсолютних рiвнiв регуляторних СВ4+СВ25+СВ1271оте- Т^мфоципв тсля початку застосування хворими циклоспорину А. Супресивш властивостi Т-регуляторних клнин у пацiентiв з АД не в^^знялися вiд таких у здорових донорiв, але мали властивостi хомш-гу до шкiри. Автори вказаного дослщження, навiть, пояснюють механiзм дн циклоспорину А при АД за рахунок впливу на регулятор-нi Т^мфоцити [2]. Даних про дослщження
Чернишов П.В. ЗНАЧЕННЯ РЕГУЛЯТОРНИХ Т-Л1МФОЦИТ1В У РОЗВИТКУ АТОП1ЧНОГО ДЕРМАТИТУ..
СВ4+СВ25+СВ1271ож регуляторних ТЧтмфо-ципв у дтей практично не юнуе, тодi як вщомо, що АД у переважнiй бшьшост випадкiв почи-наеться з раннього дитячого вшу.
Мета дослщження - визначити рiвнi регуляторних Т^мфоципв у хворих на АД дтей, перевiрити наявнiсть кореляцiйних зв'язкiв цих клiтин з тяжкiстю клiнiчних проявiв дерматозу, внутришньоклiтинною продукцiею цитокiнiв, маркерами кттинного хомiнгу та костимуляцп.
Матерiали та методи дослiдження. Ми спостерпали хворих на АД дiтей, дiагноз яким встановлювався на пiдставi критернв запропо-нованих Hanifin та Кя)ка [5]. Для об'ективiзацн тяжкостi ктшчних проявiв АД застосовува-ли клшчний iнтегральний показник БСОЯАВ. Пiдрахунок показника БСОЯАВ проводився за стандартною методикою [13]. Обстеження проводилося перед початком л^вання. У вшх дiтей визначали рiвнi регуляторних клiтин з фенотипом СВ4+СВ25ЫбЫп'егте4а4еСВ 1271омева1те (у подальшому цитуваннi С^4+С^25Ь1-1п4С^12710), СВ3/СВ4/ССД4, СВ3/СВ28/СВ57, внутршньо-клiтинну продукцiю Т^мфоцитами-хелперами iнтерлейкiну-4 та штерферону гамма за допо-могою багатокольорово1 проточно1 цитометрн у периферичнш кровi. В якостi контролю вико-ристовували показники 11 дiтей такого ж в^ без ознак атопи. На обстеження дтей та вико-ристання результатiв для аналiзу i публiкацiй було отримано згоду батьюв.
Результати дослiджень оброблялися методами математично1 статистики. Для оцiнки вiро-гiдностi рiзницi показникiв дiтей з АД вщ групи контролю застосовували непарний ^ тест з поправками Велча. Рiзницю показникiв вважали вiрогiдною при Р < 0,05. Кореляцшш зв'язки визначали за допомогою непараметричного методу за Стрманом.
Результати дослiджень та !х обговорення. Середнш рiвень регуляторних Т^мфоципв з фенотипом СD4+CD25ы-mt СВ12710 у перифе-ричний кровi хворих на АД дтей дорiвнював 213,32 ± 17,18 х 106 клiтин/л. Вщсотковий рiвень цих клiтин у хворих на АД пащеппв дорiвню-вав 8,90 ± 0,33 %. Середне значення клшчного показника БСОЯАВ у обстежених нами дтей з АД дорiвнювало 26,11 ± 2,46.
Вiдсотковi значення регуляторних ТЧтмфо-цитiв з фенотипом СD4+CD25ы-mt СВ 12710 вiро-гiдно корелювали з вiком дтей хворих на АД (г = 0,50; Р < 0,01). Абсолютш значення регу-
ляторних Т^мфоципв з фенотипом СD4+ CВ25hl-lnt СВ 12710 не мали статистично вiрогiд-но! кореляцшно1 залежностi з вiком обстежених пащенпв, але вiрогiдно корелювали з ктшчним показником БСОЯАВ (г = 0,33; Р < 0,05).
Встановлено статистично вiрогiдну кореля-цiю абсолютних показникiв регуляторних Т^м-фоцитiв з фенотипом С£4+СВ25Ы-1П СВ 12710 з:
- рiвнями внутришньокттинно1 продукцп штерлейюну-4 (Р < 0,01), iнтерферону-гамма (Р < 0,05);
- експрешею хемокшового рецептору ССЯ4 (Р < 0,001) Т^мфоцитами-хелперами, кости-мулюючою молекулою СВ28 на Т^мфоцитах (Р < 0,001).
Середне значення вщсоткового рiвня регуляторних Т^мфоципв з фенотипом СD4+ CВ25hl-lnt СВ 12710 у дггей без атопи дорiвнюва-ло 8,08 ± 0,88 %, а середне абсолютне значення цих клггин дорiвнювало 146,82 ± 14,02*106 кт-тин/л.
Абсолютнi значення регуляторних ТЧтм-фоцитiв з фенотипом СD4+CВ25hl-lnt СВ 12710 були вiрогiдно вищими у дггей, хворих на АД, шж у дiтей без атопи (Р < 0,01). Вiдсотковi значення регуляторних Т^мфоципв з фенотипом СD4+CD25ы-mt СВ 12710 також були вищими у д> тей, хворих на АД, але рiзниця не сягнула меж1 статистично1 вiрогiдностi.
Збiльшена кшьюсть регуляторних ТЧтм-фоцитiв у периферичнш кровi хворих на АД дтей, яку ми встановили у свош роботi, е до-датковою шдтримкою результатiв iнших до-слiдникiв, що показали шдвищеш рiвнi регуляторних Т^мфоципв як у периферичнiй кров^ так й безпосередньо у вогнищах висипань на шкiрi дорослих пацiентiв з АД. Сама наявшсть пiдвищеного рiвня регуляторних Т^мфоципв у хворих на АД вказуе на потенцшно шдвище-ний рiвень захисту вiд розвитку ау^мунних та iнфекцiйних процесiв у таких хворих. У той же час, даш свтово1 науково1 лiтератури щодо розповсюдженостi мiкробних та аутоiмунних процесiв серед хворих на АД свщчать скорiше про зворотне. Виходячи з того, що, незважаючи на шдвищений у хворих на АД рiвень регуляторних Т^мфоципв, захворюванiсть на ауто-iмуннi та iнфекцiйнi захворювання серед них щонайменше не нижча, шж у популяцп в цшо-му, можливо зробити висновок, що виникнення атопи в жодному разi не зводиться до просто1 нестачi регуляторних Т^мфоципв. Натомiсть, можливо припустити, що у хворих на АД регу-
ляторш Т^мфоцити мають певш вiдмiнностi у сво'х властивостях, або що при атопн виника-ють такi реакцiï, якi потребують компенсаторного збшьшення цих клiтин. ВщомГ на сьогоднi спроби знайти яю-небудь вiдмiнностi у властивостях регуляторних Т^мфоциив хворих на АД та ошб без атопiï не були усшшними.
Встановлена нами пряма кореляцшна залеж-нiсть рiвнiв регуляторних Т^мфоциив з фенотипом CD4+CD25u-mt CD 127'° з вiком пацieнтiв вказуе на постiйне зростання цих нянин разом iз розвитком дитини та, зокрема, розвитком ïï iмунноï системи. Такий результат повшстю вкладаеться в сучасне уявлення щодо функ-цш регуляторних Т-клнин, бо з вшом набагато збiльшуеться ризик виникнення та розвитку в органiзмi аутоiмунних процешв, неухильно зростае й кiлькiсть мшробних агентiв, з якими контактуе людина i на якi виникае певна iмунна вiдповiдь.
Biдносно низький рiвень кореляцiйноï залеж-ностi мiж рiвнями регуляторних Т^мфоциив з фенотипом CD4+CD25hl-int CD 127'° та тяжкiстю клшчних проявiв АД на шкiрi хворих вказуе на те, що вказаш клнини не е раннiми маркерами запалення при АД. Отже, збшьшення кшь-костi регуляторних Т^мфоцинв з фенотипом CD4+CD25hl-int CD 127'° у хворих на АД дней обумовлено не стшьки iнтенсивнiстю запально' реакцiï у даний перiод часу, а скорше наявною у пащенпв схильнiстю до атопiï як тако'. Тоб-то, згадана нами схильшсть до атопiï прояв-ляеться в оргашзм>власнику, зокрема, у виглядi низки iмунологiчних реакцiй, якi е вщмшними вiд таких у осiб без атопи. Одним з наслщюв цього i е встановлене нами шдвищення рiвнiв регуляторних Т^мфоцинв з фенотипом CD4+ CD25hl-int CD 127'° у хворих на АД дггей. Таким чином, можливо припустити, що пщвищен-ня регуляторних Т^мфоцинв у бшьшш мГрГ пов'язане саме з хрошчним перебном АД, а не з перюдичними загостреннями цього захворю-вання.
У цьому сенс важливим е проведене в на-шш робот дослщження зв'язшв регуляторних Т^мфоцинв з шшими важливими ланками iмунопатологiчного процесу при АД, зокрема, корелящя рГвшв регуляторних клнин з рГвнями
Л1ТЕРАТУРА
1. Baecher-Allan С., Viglietta V., Hafler D.A. Human CD4+CD25+ regulatory T cells // Semin.
Immunol. - 2004. - Vol. 16, No 2. - P. 89-98.
внутрганьоклиинно' продукцн:
- властивого для Тмунно1' вщповГщ Т-хелпе-рГв другого типу цитоюну - штерлейюну-4;
- властивого для Тмунно1' вщповщГ Т-хелперiв першого типу цитоюну - штерферону-гамма.
Бшьш виражена кореляцiя виявилася саме з внутршньоклнинною продукцiею штерлейю-ну-4, що вiдображае притаманний АД тип вщ-повщ Т-хелперiв другого типу. Про наявшсть потужного зв'язку регуляторних Т^мфоцинв з Гмунною вщповщдю Т-хелперiв другого типу свщчить й корелящя цих клнин з експресiею властивого для вщповщ Т-хелперiв другого типу хемокшового рецептору CCR4 на ТЧтм-фоцитах-хелперах. Наявнiсть тако' кореляцш-но' залежностi вказуе на те, що чим бiльше синтезуеться регуляторних Т^мфоцинв, тим бiльше 'х спрямовуеться до уражених дшянок на шшрГ пащенпв. У свою чергу, потужна корелящя рГвшв регуляторних Т^мфоцинв з екс-пресiею молекули CD28 доводить на практищ важливiсть механiзму костимуляцн CD28 для синтезу регуляторних Т^мфоцинв при АД.
: Отриманi нами даш у сукупносн з даними
науково' лiтератури дають пiдстави зробити ви-сновок про те, що кшьюсть регуляторних ТЧтм-фоцнпв у хворих на АД теоретично може зни-жуватися при вщтворенш стану толерантносп i, вщповщно, послабленнi атопн, але це зниження е вторинним явищем i не повинно бути значним у порГвнянш з рГвнями регуляторних Т^мфо-цнпв у ошб без атопн. Значне ж падшня рГвшв регуляторних Т^мфоцинв е небезпечним через шдвищення ризику виникнення аутшмун-них, iнфекцiйних хвороб та порушення проти-пухлинного iмунiтету. Це, у свою чергу, доводить небезпечшсть та, ймовГрно, недоцiльнiсть застосування медикаментозних засобiв, ви6Гр-ково спрямованих проти регуляторних Т^мфо-цнпв у хворих на АД. Скорш за все, можли-вий терапевтичний результат вщ застосування таких засобiв буде значно нижчим за можливГ по6Гчш ефекти, пов'язанi насамперед з поруше-ним захистом вщ аутоiмунних та шфекцшних процесiв. Важливим науковим та практичним завданням е дослiдження впливу юнуючих те-рапевтичних засобiв на динамшу регуляторних Т^мфоцинв у хворих на АД.
2. Brandt С., Pavlovic V., Radbruch A. et al.
Low-dose cyclosporine A therapy increases the
regulatory T cell population in patients with
Чернишов П.В. ЗНАЧЕННЯ РЕГУЛЯТОРНИХ Т-Л1МФОЦИТ1В У РОЗВИТКУАТОП1ЧНОГО ДЕРМАТИТУ...
atopic dermatitis // Allergy. - 2009. - Vol. 64, No 11. - P. 1588-1596.
3. Caproni M., Antiga E., Torchia D. et al. FoxP3-expressing T regulatory cells in atopic dermatitis lesions // Allergy Asthma Proc. - 2007. - Vol. 28, No 5. - P. 525-528.
4. Darsow U., Wollenberg A., Simon D. et al. ET-FAD/EADV eczema task force 2009 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis // JEADV. - 2010. - Vol. 24. - P. 317328.
5. HanifinJ., Rajka G. Diagnostic features of atopic dermatitis // Acta Derm. Venereol. - 1980. -Vol. 92. - P. 44.
6. Hirahara K., Liu L., Clark R.A. et al. The majority of human peripheral blood CD4+CD25highFoxp3+ regulatory T cells bear functional skin-homing receptors // J. Immunol. - 2006. - Vol. 177. - P. 4488-4494.
7. Ito Y., Adachi Y., Makino T. et al. Expansion of FOXP3-positive CD4+CD25+ T cells associated with disease activity in atopic dermatitis // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2009. - Vol. 103, No 2. - P. 160-165.
8. Lim H.W., Broxmeyer H.E., Kim C.H. Regulation of trafficking receptor expression in human forkhead box P3+ regulatory T cells // J. Immunol. - 2006. - Vol. 177. - P. 840-851.
9. Liu T., Putnam A.L., Xu-yu Z. et al. CD127 expression inversely correlates with FoxP3 and suppressive function of human CD4+ Tregs // J. Exp. Med. - 2006. - Vol. 203. - P. 1701-1711.
10. Ou L.S., Goleva E., Hall C., Leung D.Y. T regulatory cells in atopic dermatitis and subversion of their activity by superantigens // J. Allergy Clin. Immunol. - 2004. - Vol. 113, No 4. - P. 756-763.
11.Raimondi G., Turner M.S., Thomson A.W., Morel P.A. Naturally occurring regulatory T cells: recent insights in health and disease // Crit. Rev. Immunol. - 2007. - Vol. 27, No 1. - P. 61-95.
12.Rouse B.T. Regulatory T cells in health and disease // J. Int. Med. - 2007. - Vol. 262, No 1. -P. 78-95.
13.Severity scoring of atopic dermatitis: the SCORAD index. Consensus Report of the European Task Force on Atopic dermatitis // Dermatology. - 1993. - Vol. 186. - P. 23-31.
14.Tai X., Cowan M., Feigenbaum L., Singer A. CD28 costimulation of developing thymocytes induces Foxp3 expression and regulatory T cell differentiation independently of interleukin 2 // Nat. Immunol. - 2005. - Vol. 6. - P. 152-162.
15.Tang Q., Henriksen K.J., Boden E.K. et al. Cutting edge: CD28 controls peripheral homeosta-sis of CD4+CD25+ regulatory T cells // J. Immunol. - 2003. - Vol. 171. - P. 3348-3352.
16.Hertzen vonL.C., SavolainenJ., HannukselaM. et al. Scientific rationale for the Finnish Allergy Programme 2008-2018: emphasis on prevention and endorsing tolerance // Allergy. - 2009. - Vol. 64, No 5. - P. 678-701.
17. Wikipedia contributors. Regulatory T cell. Wiki-pedia, The Free Encyclopedia. Oct. 10, 2009, 01:37 UTC.Available at: http://en.wikipedia.org/ w/index.php?title=Regulatory_T_cell&oldid= 318983121
18. Yamazaki S., Steinman R.M. Dendritic cells as controllers of antigen-specific Foxp3+ regulatory cells // J. Dermatol. Sci. - 2009. - Vol. 54, No 2. - P. 69-75.
