CC BY
12УДК 547.791.1 (083.744)
РЕГИОСПЕЦИФИЧНОСТЬ АЛКИЛИРОВАНИЯ 3-НИТРО-1,2,4-ТРИАЗОЛ-5-ОНА СПИРТАМИ В КИСЛОТНЫХ СРЕДАХ
И.А. Крупнова, Г.Т. Суханов, А.Г. Суханова, Ю.В. Филиппова, К.К. Босов, В.А. Истошина
Показано, что алкилирование 3-нитро-1,2,4-триазол-5-она вторичными спиртами в кислотных средах протекает селективно и с позиции кинетического контроля в качестве единственного продукта образуется соответствующий 1-алкил-3-нитро-1,2,4-триазол-5-он (алкил=-Рг-, сус1о-С6Н11-).
Ключевые слова: 3-нитро-1,2,4-триазол-5-он, алкилирование, кислые среды, спирты.
ВВЕДЕНИЕ
Широко исследуемым в композиционных взрывчатых материалах является малочувствительное взрывчатое вещество - нитро-триазолон (НТО). Он впервые был описан в 1905 г. W. Manchot и R. Noll [1]. Как взрывчатое вещество НТО привлек внимание лишь недавно, и в настоящее время ведутся интенсивные его исследования по разным направлениям.
Среди существующих методов функцио-нализации азотистых гетероциклических систем наиболее распространенным и изученным является алкилирование. Различают три метода алкилирования - в основных, нейтральных и кислотных средах. Алкилирование НТО в основных средах неселективно, проходит по атомам азота N1 и N4 гетероцикла и кислороду оксагруппы, приводя к образованию сложной смеси изомерных N-моно-, N,N-дизамещенных 3-нитро-1,2,4-триазол-5-онов и 3-нитро-5-алкокси-1,2,4-триазолов [2].
Взаимодействие НТО с электрофильны-ми реагентами в нейтральных средах приводит к образованию его моно- или дизамещен-ным производных [3].
Наименее изученным процессом остается алкилирование НТО в кислотных средах. В литературе имеются единичные примеры ал-килирования НТО в кислотных средах третичным адамантиловым спиртом [4, 5]. Вместе с тем, показано, что взаимодействие НТО с адамантанолом в 85 %-ной серной кислоте селективно и приводит к единственному продукту - 1-(1-адамантил)-3-нитро-1,2,4-триазол-5-ону (2) с выходом 64,0 % [4]:
ON
R
II
-N
O2N R
H 1, 2
R = H, CH3
85,0% H2S04
O
3, 4
Адамантилирование НТО при использовании каталитических количеств серной кислоты также приводит к адамантил-нитротриазолону 3 [5].
Изомерные 4-метил- (2) и 1-метил-3-нитро-1,2,4-триазол-5-оны вторично алкилиру-ются [4]. При этом местоположение заместителя влияет на реакционную способность изомерных М-метилнитротриазолонов и определяет условия реакции адамантилирования. Так, взаимодействие 4-метил-3-нитро-1,2,4-триазол-5-она (2) с 1-адамантанолом протекает в 85 %-ной серной кислоте с образованием 1-(1-адамантил)-3-нитро-4-метил-1,2,4-триазол-5-она (4) с выходом 50,0 %. В отличие от N4-изомера 2, 1-метил-3-нитро-1,2,4-триазол-5-он вступает в реакцию адамантилирования только в 94 %-ной серной кислоте с выходом целевого 1-метил-3-нитро-4-(1-адамантил)-1,2,4-триазол-5-она 68,0 % [4].
Значительно более высокая реакционная способность атома азота N1 в нитротриа-золоне по сравнению с атомом N4 была показана и на примере реакции диадамантилиро-вания [4]. Взаимодействием двукратного избытка адамантанола с нитротриазолоном 1 в среде 85 %-ной серной кислоты был получен 1,4-ди(1-адамантил)-3-нитро-1,2,4-триазол-5-он (5) с выходом 85,0 % [4].
02ы
//
-ыи
N
и 1
85,0% И2Б04
N >=0
м о
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В продолжение исследований в области кислотно-катализируемого алкилирования нитротриазолона в настоящей работе предпринято изучение процессов взаимодействия его со вторичными спиртами (изопропиловый, циклогексиловый), имеющих структуру, способствующую стабилизации образующихся из них карбкатионов в среде концентрированной серной кислоты. Серная кислота обеспечива-
ет генерацию из спирта стабильного карбка-тиона. Кроме того, кислота выполняет роль универсального растворителя и реагента, связывающего воду.
Обнаружено, что региоселективный характер процесса алкилирования нитротриа-золона в кислотных средах сохраняется и при его взаимодействии со вторичными спиртами.
Алкилирование НТО изопропиловым спиртом в среде серной кислоты завершается селективным образованием 1-изопропил-3-нитро-1,2,4-триазол-5-она (6). При этом концентрация серной кислоты не оказывает существенного влияния на выход продукта 6 и при переходе от 85,0 %-ной к 94,0 %-ной серной кислоте сохраняется на уровне 11,612,7 % (таблица 1). Повышение выхода целевого продукта 6 достигается при увеличении концентрации действующих веществ в среде серной кислоты (таблица 1).
//
ыи
+ Н+
РОИ
Н+
И2Э04
и
1
Р + НО
0и
0и
02Ы
-ыи
0
6
02И
N.
N
-ыи
X
0
5
7
С позиции кинетического контроля атака 3-нитро-1,2,4-триазол-5-она изопропилкатио-ном, генерируемым в кислотной среде, проходит по наиболее основному атому азота N1 с одновременным депротонированием исходного субстрата. В результате в качестве единственного продукта образуется 1-изопропил-3-нитро-1,2,4-триазол-5-он.
Атака доступного для координации ал-кильного заместителя атома азота N2 не проходит, вероятно, в связи с наличием в а-положении электроноакцепторной нитрогруппы, существенно снижающей нуклеофильность соседнего эндоциклического атома азота.
Таблица 1 - Условия получения и выход 1-изопропил-3-нитро-1,2,4-триазол-5-она (6)
№ Концентрация Н2Б04, % Соотношение реагентов НТО/Р0Н/Н2Б04, моль/моль/мл Выход 6, %
1 85,0 0,005/0,005/46,8 11,6
2 94,0 0,005/0,005/30,0 12,7
3 94,0 0,005/0,005/3,6 51,2
Алкилирование НТО циклогексиловым 2 часа реакции не приводит к целевому 1-спиртом в 85,0 %-ной серной кислоте за циклогексил-3-нитро-1,2,4-триазолону (7). Ве-
РЕГИОСПЕЦИФИЧНОСТЬ АЛКИЛИРОВАНИЯ 3-НИТРО-1,2,4-ТРИАЗОЛ-5-ОНА СПИРТАМИ
В КИСЛОТНЫХ СРЕДАХ
роятно, это связано с дегидратацией исходного спирта и последующей частичной полимеризацией образующегося циклогексена. Об этом свидетельствует «осмоление» выделенного продукта.
При увеличении избытка циклогексанола до двухкратного с сохранением времени реакции циклогексилнитротриазолон 7 не образуется. Целевой нитротриазолон 7 удалось получить только при малом времени реакции (1 час).
Структура полученных в данной работе ал-килнитротриазолонов 6, 7 подтверждена данными ЯМР1Н, 13С, хромато-масс-спектроскипии.
Производные 3-нитро-1,2,4-триазол-5-она могут выступать в качестве потенциальных биологически активных соединений [6]. Проведена оценка биологической активности синтезированных в работе 1-алкил-3-нитро-1,2,4-триазол-5-онов. Прогноз полученных соединений был осуществлен с помощью компьютерной программы PASS Online [7-9].
Результат прогноза биологической активности представляется в виде упорядоченного списка названий активностей с оценками вероятностей. В таблице 3 представлен спрогнозированный спектр активности полученных производных 3-нитро-1,2,4-триазол-5-она.
Как видно из таблицы 3, наиболее рас-
1
В спектрах ЯМР Н нитротриазолонов 6, 7 в области слабых полей присутствуют характерные для нитротриазолонов N-Н протоны при 12.16-13.08 м.д., а также сигналы протонов алкильных заместителей. В спек-
13
трах ЯМР С регистрируются сигналы угле-родов нитротриазолонового цикла, связанные с окса-группой при 152.19-152.29 м.д. и нит-рогруппой при 146.33-146.35 м.д., а также сигналы углеродов алкильных заместителей (таблица 2).
В масс-спектре продукта 3 регистрируется пик молекулярного иона [М]+ с m/z 172,0.
пространенным свойством полученных соединений (6, 7) является ингибирование пепсинов (сахаропепсин, полипоропепсин, акро-цилиндропепсин и др.), способствующее правильному пищеварению. Медицинская статистика отмечает, что в последние десятилетия патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) занимают третье место в списке заболеваний. В связи с этим, создание лекарственных препаратов, содержащих в своем составе вещества, обладающих вышеперечисленными свойствами позволит приблизиться к решению проблем, связанных с лечением заболеваний ЖКТ, например панкреатита [10].
Таблица 2 - Спектры ЯМР1Н и 13С полученных 1-алкил-3-нитро-1,2,4-триазол-5-онов
Формула соединения Спектр ЯМР1Н, 5, м.д. Спектр ЯМР13С, 5, м.д.
N-H N-CH Протоны алкильного заместителя С4 С5 N-CH Углероды алкильного заместителя
o2n N^T N^O 13.08 4.44 (м., 1Н, N-CH-) 1.32 (д., 6Н, -CH-(CH3)2) 152.19 146.35 47.48 21.37 (-CH-(CH3)2)
o2n n^nh N^O Ö 12.16 4.78-4.85 (т.т., 1H) 1.30-1.42 (кв.т., 2Н, СН2) 1.64-1.77 (м, 4Н, (СН2)2) 1.81-1.84 (д., 2Н, СН2) 2.02-2.04 (д., 2Н, СН2) 152.29 146.33 54.35 31.51 (CH2)2 25.10 (CH2)3
Таблица 3 - Оценка биологической активности полученных 1-алкил-3-нитро-1,2,4-триазол-5-онов по программе PASS Online
Формула соединения Вероятность биологической активности Название биологической активности
o2n N^T N^O 0,796 Acrocylindropepsin inhibitor
0,796 Chymosin inhibitor
0,796 Saccharopepsin inhibitor
0,774 Chemosensitizer
0,757 Polyporopepsin inhibitor
0,724 Testosterone 17beta-dehydrogenase (NADP+) inhibitor
o2n n^nh N^O Ö 0,755 Chemosensitizer
0,738 Nicotinic alpha6beta3beta4alpha5 receptor antagonist
0,729 Acrocylindropepsin inhibitor
0,729 Chymosin inhibitor
0,729 Saccharopepsin inhibitor
0,690 Polyporopepsin inhibitor
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Manchot, W. Ueber Derivate des Triazols / W. Manchot, R. Noll // Annalen. -1905. - B. 343. -S. 1-27.
2. Чипен, Г. И. Алкилирование 5-нитро-1,2,4-триазолона-3 / Г. И. Чипен, Р. П. Бокалдере // Химия гетероциклических соединений. - 1969. - № 1. -С. 159-161.
3. Кофман, Т. П. Производные 3-нитро-1,2,4-триазолона-5 / Т. П. Кофман, Л. Н. Жукова, М. С. Певзнер // Химия гетероциклических соединений. - 1981. - № 4. - С. 552-558.
4. Амандурдыева, А. Д. Адамантилазолы. VIII Кислотно-катализируемое адамантилирование 1,2,4-триазол-5-онов / А. Д. Амандурдыева, В. В. Сараев, Н. Е. Кузьмина, Е. Л. Голод // ЖОрХ. - 2004. -Т. 74, вып. 8. - С. 1377-1382.
5. Сараев, В. В. Адамантилазолы. Кислотно-катализируемое адамантилирование 1,2,4-триазолов /
B. В. Сараев, Т. П. Канакина, М. С. Певзнер, Е. Л. Голод, Б. И. Уграк, В. В. Качала // Химия гетероциклических соединений. - 1996. - № 8. -
C. 1078-1087.
6. автореферат Амандурдыева
7. URL: http: // pharmaexpert.ru / passonline.
8. Филимонов, Д. А. Прогноз спектра биологической активности органических соединений / Д. А. Филимонов, В. В. Поройков // Российский химический журнал. - 2006. - Т. L, № 2. - С. 66-75.
9. Филимонов, Д. А. / Д. А. Филимонов, А. А. Ла-гунин, Т. А. Глориозова, А. В. Рудик, Д. С. Дружилов-ский, П. В. Погодин, В. В. Поройков // Химия гетероциклических соединений. - 2014. - № 3. - С. 483-499.
10. Мацелюх, Е. В. Протеиновые ингибиторы пептидаз, синтезируемые микроорганизмами / Е. В. Мацелюх, Л. Д. Варбанец // BIOTECHNOLOGIA ACTA. - 2013. - Vol. 6, № 6. - Р. 9-27.
Крупнова Ирина Александровна, м.н.с., Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-
энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН), в-таИ: [email protected], тел.: (3854)301976.
Суханов Геннадий Тимофеевич, доктор химических наук, доцент, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН), в-таИ: [email protected], тел.: (3854)301845.
Филиппова Юлия Вадимовна, кандидат химических наук, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН), в-таИ: [email protected], тел.: (3854)301976.
Суханова Анна Геннадьевна, кандидат химических наук, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН), в-таИ: [email protected], тел.: (3854)301976.
Босов Константин Константинович, кандидат технических наук, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН), e-mail: [email protected], тел.: (3854) 301976;
Истошина Вера Анатольевна, м.н.с., Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН), e-mail: [email protected], тел.: (3854)301976.
