CC BY
138
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Редкие клинические случаи течения Эпштейна-Барр
вирусной инфекции у взрослых
И.В. Шеста кова I.V. Shestakova
ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
A.I. Evdokimov Moscow State Medical and Dental University
Клинический случай I*. Редкий случай дилатационной кардиомиопатии, вызванной вирусом Эпштейна-Барр
Причины дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) крайне разнообразны, однако в половине случаев пусковой фактор выявить не удается. Нередко ДКМП дебютирует миокардитом, имеющим, как правило, инфекционную природу. Основным механизмом считается иммуноопосредованное повреждение миокарда, приводящее к глобальной или локальной желудочковой дисфункции и ДКМП.
Вирус Эпштейна-Барр является редким этиологическим фактором миокардита. В англоязычной литературе описаны только 15 случаев (9 у взрослых и 6 у детей). Авторы описывают взрослого пациента, у которого ДКМП проявилась симптомами сердечной недостаточности, вероятнее всего, вторичной по отношению к ВЭБ-ассоциированному миокардиту.
Ключевые слова:
вирус Эпштейна-
Барр, дилатационная
кардиомиопатия,
сердечная
недостаточность,
миокардит, одышка,
реактивация
Although half of dilated cardiomyopathy (DCM) cases have unknown causes, theremaining causes of DCM are extensive. In some cases, DCM starts with myocarditis. Myocarditis is associated with a wide range of infections. The main mechanism seems to be immune-mediated damage to the myocardium, which leads to a global or local ventricular dysfunc-
tion and DCM. Epstein-Barr virus is a rare cause of myocarditis. Authors could locate only 15 cases (9 adults and 6 children) reported in the medical literature in English. Authors report an adult patient who presented with signs and symptoms of heart failure most likely secondary to myocarditis caused by Epstein-Barr virus infection.
* Mutlu H., Alam M., Ozbilgin O.F. A rare case of Epstein-Barr virus-induced dilated cardiomyopathy // Heart Lung. - 2011. -Vol. 40, N 1. - P. 81-87.
Key words:
Epstain-Barr
virus, dilated
cardiomyopathy,
heart failure,
myocarditis,
dyspnea,
reactivation
Описание случая
Мужчина, 62 года, обратился в отделение скорой медицинской помощи с ведущей жалобой на одышку. В течение 3 дней до этого по ночам появлялись приступы одышки и ортопноэ. Болей в грудной клетке, сердцебиения, головокружения, обмороков и экзантем не было. При сборе анамнеза выяснилось, что 4-5 нед назад появились лихорадка, быстрая утомляемость, боль в горле, миалгии. Боли в грудной клетке не беспокоили. Симптомы сохранялись в течение 2 недель. Отрицает наличие в анамнезе артериальной гипер-тензии, гиперлипидемии, сахарного диабета или заболеваний сердечно-сосудистой системы. Курит в течение 30 лет по пачке сигарет в сутки, выпивает по 3-4 кружки пива в день в течение 10 лет, но последние два года снизил потребление до 3-4 кружек пива 2-3 раза в неделю. Употребление психоактивных препаратов и каких-либо лекарственных средств накануне болезни отрицает. Аллергологический и семейный анамнез без особенностей.
При поступлении: АД 118/60 мм рт.ст., пульс 80 уд./мин, температура тела 36,1 °С, ЧДД 20/мин. Индекс массы тела - 22.
При физикальном исследовании сердца: ритм и частота сердечных сокращений регулярные, I и II тоны сердца нормальные. Сердечные шумы и шум трения перикарда не выслушиваются. В нижних отделах обоих легких при аускультации выслушиваются влажные хрипы. По другим органам и системам без особенностей.
На ЭКГ: ритм синусовый с редкими преждевременными сокращениями желудочков и пограничной гипертрофией желудочков (рис. 1).
На обзорной рентгенографии органов грудной клетки выявлены интерстициальный отек легких с линиями Керли, пограничное расширение границ сердца и минимальный выпот в полость плевры. Двумерная эхокардиография продемонстрировала дилатационную кардиомиопатию (ДКМП) со следующими измерениями в режиме М-эхо: межжелудочковая перегородка в диастолу 8 мм (<12 мм); размер левого желудочка в диастолу 73 мм (56 мм); задняя стенка в диастолу 8 мм (<11 мм); размер левого желудочка в систолу 65 мм (35 мм). Фракция изгнания составила 15-20% при дилатации левого желудочка и значительном
73
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №3 2013
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Рис. 1. Электрокардиограмма, зарегистрированная в отделении скорой медицинской помощи: нормальный синусовый ритм и умеренная гипертрофия левого желудочка
$
Рис. 2. Катетеризация сердца, выполненная после поступления и выявившая глобальную гипокинезию с фракцией изгнания 15-20%, 80-85% стеноз в средней части левой передней нисходящей коронарной артерии и проходящие через ее проксимальную часть правую и огибающую коронарные артерии
снижении его систолической функции. Глобальные гипо-кинезы выявлены без очаговой подвижности стенки или очагового истончения. Заподозрена неишемическая кардио-миопатия. Не выявлены выпот, тромбы или шунтирование крови. Диагностирована 2+ митральная, 2+ трикуспидальная и 1+ аортальная недостаточность. Креатинкиназа 323 нг/мл на пике (норма 48-255 нг/мл), креатинкиназа-MB 6,0 (норма до 3), тропонин I <0,10 нг/мл (норма <0,10 нг/мл) и мозговой натрийуретический пептид 830 пкг/мл (норма <100 пкг/мл). При катетеризации сердца выявлены глобальная гипокинезия с фракцией выброса 15-20%, в средней части левой передней нисходящей коронарной артерии (ЛПНА) стеноз 80-85% и свободные проксимальная часть ЛПНА, правая и огибающая коронарные артерии (рис. 2).
Посев крови, исследование крови на антитела к вирусам Коксаки A и B типов, ECHO и титр антинуклеарных антител отрицательные. Традиционные лабораторные исследования, содержание железа, уровень алкоголя в крови, токсикологический скрининг мочи и функциональные показатели щитовидной железы в пределах нормы. В клиническом анализе крови - умеренное ускорение СОЭ до 20 мм/ч.
При анализе полученных результатов был сделан вывод о том, что сердечная недостаточность у пациента является неишемической и, наиболее вероятно, вторичной по отно-
шению к ДКМП, предположительно алкогольной или идио-патической этиологии. Были назначены обычные в этих случаях препараты для лечения сердечной недостаточности, включая фуросемид, ацетилсалициловую кислоту, лизино-прил и карведилол. Рекомендовано провести МРТ сердца и нагрузочные пробы после улучшения состояния для дальнейшей диагностики стеноза ЛПНА. Позднее пациент был выписан.
При исследовании крови гетерофильные антитела не выявлены. Обнаруженные антитела к антигену вирусного капсида ВЭБ классов IgG 1:160 (норма <1:10) и IgM 1:10 (норма <1:10), ядерному антигену ВЭБ класса IgG >1:80 (норма <1:5) и раннему антигену вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) класса IgG 1:40 (норма <1:10) свидетельствовали о реактивации ВЭБ-инфекции, что в дальнейшем было подтверждено методом вестерн-блоттинга.
На основании клинической картины, временности симптоматики и лабораторных данных диагностированы реактивация ВЭБ-инфекции и ВЭБ-ассоциированная дилата-ционная кардиомиопатия.
Обсуждение
Для дилатационной кардиомиопатии характерны расширение камер сердца, снижение систолической функции при нормальной толщине стенки левого желудочка и симптомы сердечной недостаточности, не связанные с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца (ИБС). По данным T.A. ManoLio и соавт. (1992), ежегодно в США с ДКМП госпитализируют 46 тыс. больных, из них около 10 тыс. погибает. Идиопатическая ДКМП является прямым показанием к пересадке сердца. Причины ДКМП представлены на рис. 3.
Возраст большинства пациентов, страдающих кардио-миопатией, варьирует в диапазоне 20-60 лет. Клинически ДКМП проявляется предсердными или желудочковыми аритмиями, а внезапная смерть может наступить на любой стадии болезни. Характеристика пациентов представлена в табл. 1 и 2.
Симптомы ДКМП различны, чаще они проявляются в виде сердечной недостаточности, прогрессирующей при физической нагрузке одышки, ухудшения переносимости нагрузок, ортопноэ, приступов ночной одышки и перифе-
74
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
рических отеков. По данным W.H. Abelmann и соавт. (1989), кардиомегалия может протекать бессимптомно или проявляться аритмией, нарушением сердечной проводимости и внезапной смертью. Течение ДКМП непредсказуемо. Согласно классификации NYHA, предикторами продолжительности жизни больных ДКМП являются показатель функции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и максимальное потребления кислорода.
Этиологическими факторами, способствующими развитию ДКМП, в большинстве случаев являются вирус Коксаки B, эховирус, вирус гриппа, аденовирус, цитоме-галовирус, ВИЧ, парвовирус B19 и ВЭБ. Наиболее часто в миокарде больных миокардитом и ДКПМ обнаруживают аденовирус. По данным, полученным B. Maisch и соавт. (2003), ВЭБ и вирус гриппа являются наименее частой причиной ДКПМ. U. Kuhl и соавт. (2005) при исследовании образцов биопсии миокарда 245 больных идио-патической ДКМП с применением полимеразной цепной реакции (ПЦР) и ОТ-ПЦР (ПЦР с обратной транскрипцией) обнаружили геном ВЭБ только у 2% пациентов, в то время как ДНК парвовируса В19 был выявлен в 54,4% случаев. В другой статье U. Kuhl и соавт. (2003) показали, что боль в грудной клетке и электрокардиографические признаки ишемии, аналогичные признакам инфаркта миокарда, возникают у 38% больных острой ВЭБ-инфекции как проявления миокардита.
По данным Z. Mijailovic и соавт. (2006), миокардит относится к редким осложнениям острой и хронической ВЭБ-инфекции и чаще развивается вследствие прямого повреждающего действия вируса, реже в результате опосредованного воздействия на миокард через активацию аутоантителами системы комплемента или повышения клеточной цитотоксичности. Этиологическая роль ВЭБ в воспалительной кардиомиопатии остается предметом жарких дискуссий, поскольку вирус латентно персисти-рует в B-лимфоцитах крови у 90% населения. P.P. Ogurtsov и соавт. (1988) показали, что сероэпидемиологические взаимоотношения между ВЭБ и кардиомиопатией состоят в значительном (по сравнению со здоровыми лицами и пациентами, страдающими ИБС) повышении средних геометрических титров антител к антигенам вируса.
5%
4%-
3% 3%
10%
-50%
□ Идиопатическая кардиомиопатия
■ Миокардит
■ ИБС
□ Инфильтративное поражение
■ Околородовая кардиомиопатия
■ Артериальная гипертензия
■ ВИЧ-инфекция
□ Диффузные заболевания соединительной ткани
■ Злоупотребление психоактивными веществами
□ Доксорубицин
□ Другие
Рис. 3. Причины дилатационной кардиомиопатии
Окончательный диагноз ставится с учетом критериев ВОЗ и выявления вирусного генома методом ПЦР в образце миокарда, полученном методом инвазивной эндомиокарди-альной биопсии (рис. 3, 4).
Согласно рекомендациям Т.А. МапоИо и соавт. (1992), биопсия миокарда показана пациентам с дилатацией левого или правого желудочка (по результатам двумерной эхокар-диографии), «беспричинной» глобальной гипокинезией с ФВЛЖ ниже 40%, отсутствием по результатам коронаро-ангиографии тяжелого поражения, нарастанием симптоматики, впервые возникшей желудочковой тахикардией или нарушением проводимости. Биопсия миокарда может быть рекомендована больным, не отвечающим на традиционное лечение сердечной недостаточности и без клинического улучшения в течение более чем 1 нед.
У представленного пациента наблюдалось подострое течение сердечной недостаточности. В анамнезе имелись симптомы, вероятно, реактивации ВЭБ-инфекции, осложнив-
Ф
Таблица 1. Эхокардиографические показатели 9 больных ВЭБ-ассоциированным миокардитом исходно и при динамическом наблюдении
Пациент Возраст, Пол Исходно Наблюдение
лет от дебюта до биопсии, мес ФК NYHA КДДЛЖ, мм ФВЛЖ, % мес ФК NYHA КДДЛЖ, мм ФВЛЖ, %
1 62 Ж 8 IV 66 23 48 IV 70* 20*
2 26 М 9 IV 80 19 36 IV 85* 18*
3 23 Ж 11 III 60 18 44 III 64* 15*
4 32 М 9 III 69 27 23 III 74* 24*
5 55 Ж 13 II 59 42 14 III 65* 35*
6 57 Ж 10 III 58 32 38 III 63* 27*
7 51 М 8 IV 72 26 26 IV 75* 22*
8 50 М 9 IV 65 25 42 IV 70* 20*
9 44 М 7 III 61 35 10 III 65* 30*
Примечание. ФК - функциональный класс; NYHA (New York Heart Association) - классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; КДДЛЖ - конечный диастолический диаметр левого желудочка; ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка; * - p<0,001 в сравнении с исходными значениями.
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №3 2013
75
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Таблица 2. Клинико-лабораторные показатели двух больных Эпштейна-Барр вирусным миокардитом
Пол Болезнь сердца, Гриппоподобный ЭКГ Серологические Находки при
факторы риска синдром (при поступлении) исследования эндомиокардиальной биопсии
1 35 М Нет Нет Переднебоковая стенка ВЭБ ВЭБ
2 56 Ж Курение Нет Передняя стенка Не проводились ВЭБ
Ч >
пщ, * *»
>лч».
•.л «• /"»Л»*
• у
»Л
ш
.! I
Ш'
V
т
«и яи НИ
&
'«. «V,
#99
Рис. 4. Образец эндомиокардиальной биопсии левого желудочка, демонстрирующий активный миокардит (скопления лимфоцитарных инфильтратов, расположенных по краям ми-оцитов, и очаговый некроз клеток). Окраска гематоксилин-эозином, увеличение х250. Материалы С. СЫтепЩ и соавт. (2004)
шейся ВЭБ-миокардитом. Следует подчеркнуть, что у 12,8% взрослых пациентов симптомы сердечной недостаточности могут клинически манифестировать спустя годы после дебюта миокардита. Незначительное повышение активности сердечных ферментов могло быть обусловлено поздним обследованием больного (миокардит дебютировал более 4 недель до обращения к врачу, когда активность большинства сердечных ферментов, включая тропонин I, вернулась к норме (10-14 дней) и недостаточной чувствительностью тропонинового I теста.
Обнаруженный при катетеризации сердца стеноз средней части ЛПНА (80-85%) не может объяснить столь выраженной гипокинезии по нескольким причинам. У больного не было клинических проявлений коронарного синдрома и электрокардиографических признаков острого или перенесенного инфаркта миокарда. Однако врач может предположить, что пациент мог перенести инфаркт миокарда передней стенки неустановленной давности. Если такой инфаркт имел место, то, учитывая имеющиеся коронароангиографические находки, можно сказать, что произошла спонтанная рекана-лизация тромба с перестройкой. В такой ситуации обычно ожидается очаговый дефект подвижности стенки и истончение стенки миокарда, если не учитывать естественные гистологические изменения после инфаркта миокарда, не выявленные у данного пациента при двумерной эхокардио-графии. Следовательно, выраженный стеноз средней части ЛПНА был не причиной симптоматики, а скорее случайной находкой, особенно при отсутствии диагностированных сахарного диабета, артериальной гипертензии, гиперлипи-демии или отягощенного семейного анамнеза. Алкогольная кардиомиопатия может возникнуть через короткий период интенсивного потребления алкоголя. Однако более частой
■В __ Ш ш- ш^ШГ
а
лгу > ч'Ш ж г А Ж т - ^^ V • 1
б
Рис. 5. а - образец эндомиокардиальной биопсии левого желудочка (окраска пропидия йодидом): антитела к актину сар-комеров в цитоплазме миоцитов (красный цвет), ядра (синий цвет). В центе - ядро с гранулярной зеленой флюоресценцией БВ1\1Д-1, указывающей на внутриклеточное присутствие антигена ВЭБ. Масштаб 10 мкм; б - хирургический биоптат миокарда левого желудочка, полученный от сероположитель-ного здорового контрольного пациента с отрицательной ПЦР на ВЭБ: нет окрашивания БВ1\1Д-1 ядра. Масштаб 10 мкм. Материалы С. СЫтепЩ и соавт. (2004)
предпосылкой является чрезмерное потребление алкоголя на протяжении долгих лет. Представленный пациент существенно снизил потребление алкоголя за год до дебюта заболевания, а анамнез болезни в сочетании с результатами лабораторных исследований исключает такое предположение.
Выводы
1. Для постановки диагноза реактивации ЭБВИ и ее связи с текущим заболеванием рекомендуется привлекать различных специалистов.
2. Эндомиокардиальная биопсия является «золотым стандартом» для выявления причин поражения миокарда при неишемической кардиомиопатии (рис. 3).
3. Лечение ДКМП, вызванной ВЭБ-миокардитом, проводится по стандартам лечения сердечной недостаточности, привязанной к степени дисфункции миокарда. Противовоспалительные препараты, иммуномодулирующая терапия, глюкокортикостероиды и другие иммунологические методы лечения остаются спорными.
76
Клинический случай II*. Фульминантная Эпштейна-Барр вирусная инфекция с острым тубулоинтерстициальным нефритом
Инфекционный мононуклеоз, вызываемый вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), - заболевание, распространенное среди подростков. В целом оно имеет благоприятный прогноз. Фульминантное течение инфекции, напротив, наблюдается крайне редко. В опубликованных журнальных статьях указываются фатальные осложнения, например, гемофа-гоцитарный лимфогистиоцитоз, печеночная недостаточность, лимфопролиферативные заболевания
и острое повреждение почек (ОПП), связанные с фуль-минантной инфекцией. В данной публикации авторы представляют случай фульминантного инфекционного мононуклеоза с ОПП у ранее здорового мужчины. В представленном случае отсутствовал гемафаго-цитоз, однако внезапно развилась полиорганная недостаточность. Олигурическое ОПП, вызванное острым тубулоинтерстициальным нефритом, требует проведения заместительной терапии.
Ключевые слова:
фульминантная Эпштейна-Барр вирусная инфекция, инфекционный мононуклеоз, острый тубулоин-терстициальный нефрит,
кортикосрероиды
Infectious mononucleosis due to Epstein-Barr virus (EBV) is common in adolescence and generally has an excellent prognosis. Fulminant infection, by contrast, is very rare. Associated with this are some published reports of fatal complications such as secondary hemophagocytic lymphohistiocy-tosis, hepatic failure, lymphoproliferative disorders
and acute kidney injury (AKI). Authors present here a case of fulminant infectious mononucleosis with AKI in a previously healthy man. Our case did not have hemophagocytosis, but multiple organ failure occurred abruptly. Oliguric AKI, caused by biopsy proven acute tubulointerstitial nephritis, necessitated renal replacement therapy.
*Suzuki J., Komada T., Hirai K. et al. An adult case of fulminant Epstein-Barr virus infection with acute tubulointerstitial nephritis// Intern. Med. - 2012. - Vol. 51, N 6. - P. 629-634.
Key words:
fulminant Epstein-Barr virus infection, infectious mononucleosis, acute
tubulointerstitial
nephritis,
corticosteroid
Описание случая
Ранее здоровый 40-летний японец в мае 2010 г. обратился в поликлинику по месту жительства с внезапно возникшими высокой лихорадкой, болью в горле и потерей аппетита. Была диагностирована ангина, назначен цефди-торен пивоксил внутрь, однако состояние ухудшалось. Спустя 5 дней он поступил в стационар, где были назначены фломоксеф натрия и клиндамицин. Однако общее состояние ухудшалось, присоединились диарея, артралгии и миалгии. В биохимическом анализе крови на 4-й день госпитализации отмечено повышение уровней общего билирубина (8,6 мг/дл) и креатинина (5,0 мг/дл). В мазке периферической крови выявлен атипичный лимфоцитоз. Был заподозрен инфекционный мононуклеоз с полиорганной недостаточностью, и больной переведен в другой стационар.
При сборе анамнеза выяснилось, что после перелома левой бедренной кости 10 лет назад пациент получал гемотрансфузию. Регулярно не принимает лекарственных средств, не курит, не употребляет алкоголь и психоактивные вещества. Аллергоанамнез без особенностей. Имеет постоянную половую партнершу. Семейный анамнез: мать пациента страдала ревматоидным артритом.
При госпитализации: состояние тяжелое. Рост 171 см, вес 91 кг, температура тела 38,6 °С, артериальное давление 119/72 мм рт.ст., пульс 98 уд/мин, ритмичный. ЧДД 30/мин. В области голеней и туловища: симметричные эритема-тозные высыпания. Шейные лимфатические узлы увеличены с обеих сторон. Аускультативно сердце без особенностей.
Выслушивается шум трения плевры. Гепатоспленомегалия. Болезненный нижний край печени пальпируется на 2 см ниже правой реберной дуги. Голени отечные.
В результате лабораторного обследования (табл. 1) выявлены атипичный лимфоцитоз, биохимические показатели почечно-печеночной и дыхательной недостаточности. В общем анализе мочи обнаружены протеинурия и скрытая кровь. В крови выявлены маркеры первичной ВЭБ-инфекции. На обзорной рентгенографии органов грудной клетки обнаружен двусторонний плеврит. Гепатоспленомегалия. Тромбоцитопения, нарушение функций печени и экзантема могли быть проявлением вирус-инду-цированного гемофагоцитарного синдрома, не подтвержденного исследованием пунктата костного мозга (отсутствие неопластической пролиферации, преобладание CD8+ T-лимфоцитов).
Требовались постоянная почечно-заместительная терапия и искусственная вентиляция легких. Начата терапия преднизолоном (80 мг/сут) со снижением дозы на 10 мг каждые 3 дня, согласно рекомендованной E.C. Johannsen и соавт. (2005) схеме лечения. После стабилизации жизненных витальных показателей на 18-й день госпитализации для выяснения причины острого повреждения почек (ОПП) выполнена их биопсия (рис. 1).
IgG/A/M, C3, C4, Clq и фибриноген методом иммунофлю-оресценции не обнаружены. По результату иммунофермент-ного анализа лимфоциты, инфильтрирующие тубулоинтер-стициальное пространство, представлены преимущественно CD3+CD8+ и CD68+ (рис. 2, 3).
Ф
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №3 2013
77
ф
г
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Наблюдались немногочисленные CD3+CD4+-лимфоциты и крайне малое число CD20+-^ereK в межуточном веществе. При электронной микроскопии выявлено сегментарное сглаживание ножек подоцитов и признаки склерозирования; иммунные депозиты и вирусные частицы не обнаружены. Методом ПЦР in situ (EBER-1) ВЭБ не обнаружен. В образцах биопсии почечной ткани выявлены признаки острого тубулоинтерстициального нефрита, вероятно, ВЭБ-ассоциированного.
На 19-й день госпитализации почечно-заместительная терапия отменена. Со снижением дозы преднизолона постепенно снизился уровень ВЭБ в сыворотке крови. Однако после отмены препарата на 14-й день от начала его приема вновь появились лихорадка и экзантема, связанные с активностью ВЭБ-инфекции. Возобновление приема преднизо-лона (60 мг/сут) в течение 2 нед уменьшило выраженность симптоматики. В дальнейшем дозу преднизолона снижали на 10 мг ежедневно в течение недели до достижения поддерживающей дозы (15 мг/сут). Концентрация креати-нина в сыворотке крови была стабильной, однако концентрация ДНК ВЭБ в сыворотке крови оставалась на уровне нескольких сотен копий на 105 клеток (рис. 4). Пациент был выписан в удовлетворительном состоянии под наблюдение врача поликлиники.
Обсуждение
Инфекционный мононуклеоз характеризуется классический триадой: фарингит, лихорадка и лимфаденопатия. Субклинические изменения в моче (гематурия, протеи-нурия) регистрируются у 11% больных с этим заболеванием. По данным S. Lee, C.M. KjeLLstrand (1978), острая почечная недостаточность (ОПН) крайне редко (1,6%) встречается у пациентов с ВЭБ-инфекцией, в подавляющем большинстве выявляется тубулоинтерстициальный нефрит. H.B. Mayer и соавт. (1996) при изучении ВЭБ-ассоциированной ОПН в 83% биоптатах почек обнаружили преобладание в тубулоинтерстициальных пространствах супрессорных/
цитотоксических T-лимфоцитов, характерное для тубулоинтерстициального нефрита. J.D. Tsai и соавт. (2003) сообщали о развитии тубулоинтерстициального нефрита с ОПН у 4,8% госпитализированных больных первичной ВЭБ-ин-фекцией. Иммуноопосредованный гломерулонефрит, мембранозная нефропатия и нефротический синдром с минимальными изменениями встречаются крайне редко. За 1998-2012 гг. в литературе представлены только 10 клинических случаев ВЭБ-инфекции с гистопа-тологическими изменения при биопсии почек (табл. 2). В 9 из них диагностирован тубулоинтерстициальный нефрит, в 1 случае нефриту сопутствовал очаговый мезангиально-пролиферативный гломерулонефрит.
J.L. Becker и соавт. (1999) сообщили о прямом инфицировании ВЭБ-клеток проксимальных почечных канальцев, выявленном с помощью гибридизации in situ у пациентов с идиопатическим хроническим тубулоинтерстици-альным нефритом. В случае, представленном авторами, гибридизация in situ EBER-1 не выявила присутствия ВЭБ в интерстиции, однако обнаружение тубулоинтерстициального нефрита соответствует предыдущим публикациям. В представленном случае реактивный тубулоинтерстициальный нефрит доминирует. Симптомы инфекционного моно-нуклеоза считаются иммуноопосредованными, вызываемыми секрецией цитокинов активированных CD8+-T-лимфоцитами. Наличие в анамнезе больного приема антибактериальных препаратов и гипоксемии не позволяют исключить эти факторы в качестве причины тубулоинтерстициальных изменений. Однако в обычном случае острого тубулоинтерстициального нефрита, включая лекарственно-индуцированный нефрит, интерстициальные инфильтраты образованы преимущественно CD4+-лимфоцитами, макрофагами, эозинофи-лами и плазматическими клетками. Подтип инфильтрата не является специфичным, однако активированные CD8+-T-лимфоциты играют ключевую роль при ВЭБ-ассоциирован-ном остром тубулоинтерстициальном нефрите. По мнению M. Subat-Dezulovi и соавт. (2010), цитотоксические
Рис. 1. Гистологическое исследование биопсийных образцов (окраска гематоксилин-эозином, х200): лимфоцитарная инфильтрация интерстиция среди 20 неизмененных почечных клубочков
Рис. 2. СР3+-позитивные клетки среди лимфоцитов, инфильтрирующих тубулоинтерстициальное пространство
78
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
Таблица 1. Лабораторные показатели при поступлении
Ф
Клинический анализ крови Биохимический анализ крови
Лейкоциты 19,45х103/мкл Общий белок 6,2 г/дл
Нейтрофилы 22,5% Альбумин 1,8 г/дл
Лимфоциты 50% Общий билирубин 7,14 мг/дл
Моноциты 3% Конъюгированный билирубин 5,85 мг/дл
Эозинофилы 0% АСТ 267 mU/мл
Базофилы 1% АЛТ 178 mU/мл
Миелоциты 3% лДг П 1251 mU/мл
Метамиелоциты 0,5% ЩФ 1461 mU/мл
Атипичные лимфоциты 20% ГГТ ■! 501 mU/мл
Эритроциты 396х104/мкл Амилаза 33 mU/мл
Гемоглобин 11,6 г/дл Натрий 124 ммоль/л
Гематокрит 32,4% Калий 4 ммоль/л
Средний объем эритроцита 81,8x10-15 л Хлориды 94 ммоль/л
Средняя концентрация гемоглобина в эритроците 35,8 г/дл Кальций 6,6 мг/дл
Тромбоциты 8х104/мкл Фосфаты 5,5 мг/дл
ПТ-МНО 2,21 Азот мочевины 50 мг/дл
АЧТВ 54,1 с Креатинин 5,31 мг/дл
Фибриноген 125 мг/дл Мочевая кислота 17,7 мг/дл
Глюкоза 210 мг/дл
Общий холестерин 142 мг/дл
Триглицериды 271 мг/дл
Серологические исследования Общий анализ мочи
СРБ 4,93 мг/дл Относительная плотность 1006
IgG 2970 мг/дл pH 6,0
IgA 570 мг/дл Белок 1+
IgM 299 мг/дл 0,58 г/сут
С3 47 мг/дл Глюкоза -
С4 23 мг/дл Билирубин 1+
CH50 16,7 ед/л Скрытая кровь 1+
ANA ± Лейкоциты -
PR3-ANCA <10 Бета-2-MG 17947 мкг/л
MPO-ANCA <10 NAG 17,5 МЕ/л
Вирусные маркеры КЩС артериальной крови
Анти-HAV <0,40
HBsAg Отр. pH 7,416
Анти-HCV Отр. PaO2 71,3 мм рт.ст.
EBV-VCA IgG (РИФ) 1:320 PaCO2 37,1 мм рт.ст.
EBV-VCA IgG (РИФ) 1:40 HCO3- 23,3 ммоль/л
EBNA IgG (РИФ) 1:10
ДНК EBV (on-line) 1,5x105 копий/106 клеток
ЦМВ IgG (ИФА) 56,6 (+)
ЦМВ IgM (ИФА) 1,08 (±)
ВИЧ-антитела Отр.
ЦМВ pp65 (C10, C11) Отр.
Ф
Т-лимфоциты, распознающие несколько антигенов ВЭБ, проникают в перитубулярный интерстиций, вызывая антиген-направленный клеточный иммунный ответ.
Серьезной клинической проблемой является лечение фульминантного инфекционного мононуклеоза. Иммуно-супрессивные препараты, например, глюкокортикоиды, не эффективны при вирус-индуцированном тубулоинтерсти-циальном нефрите. Однако развившаяся у больного печеночная и дыхательная недостаточность заставила авторов назначить высокие дозы глюкокортикостероидов. Гиперци-токинемия может быть вызвана стероидной терапией. Прием ацикловира не снижает нагрузку ВЭБ. По мнению неко-
торых авторов, ацикловир эффективен при осложнениях со стороны дыхательной системы (например, обструкции дыхательных путей и др.), однако для получения доказательств эффективности препарата при других органных поражениях требуется продолжение исследований.
Длительное диспансерное наблюдение представленного пациента связано с возможными неблагоприятными последствиями первичной ВЭБ-инфекции, в том числе развитием онкологических заболеваний. Одним из серьезных последствий инфекционного мононуклеоза является синдром хронической активной ВЭБ-инфекции, проявляющийся рецидивирующим течением, симптомами, схожими с симпто-
79
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №3 2013
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
мами первичной инфекции, определенным набором антител к ВЭБ и повышенной вирусной нагрузкой в периферической крови. G. Khan и соавт. (1996) наблюдали 15 клинически здоровых, но хронически инфицированных пациентов, у которых по результатам ПЦР в периферической крови на 107 B-лимфоцитов приходилось 10 460 клеток, инфицированных ВЭБ. Авторы не смогли определить, указывает ли обнаружение ДНК ВЭБ в крови на инфицирование B-лимфоцитов, Т-лимфоцитов или NK-клеток. По их мнению, в представленном клиническом примере наблюдается естественное вирусологическое течения ввиду логарифмической регрессии вирусной нагрузки, указывавшей на то, что пациент уже вышел из фазы лизисной репликации ВЭБ.
У анализируемого пациента не выявлены эритрофаго-цитоз, цитопения, гипогаммаглобулинемия или лимфома, но вероятность их развития сохраняется.
Подводя итог сказанному, следует подчеркнуть, что описанный редкий случай фульминантного течения инфекционного мононуклеоза с острым ВЭБ-ассоциированным тубулоинтерстициальным нефритом, закончившийся выпиской больного из стационара, не позволяет исключить вероятность развития в последующем хронической активной
Рис. 3. С08+-позитивные клетки среди лимфоцитов, инфильтрирующих тубулоинтерстициальное пространство
ВЭБ-инфекции или злокачественных новообразований, что настоятельно требует динамического контроля вирусной нагрузки.
$
Преднизолон (мг/сут)
Лихорадка (С°)
80 60 40 15
39
37
Сыпь
200
АЛТ (mU/мл) 150
100
50
0
10-е 10-е 10-е 10-е 10-е 10-е 10-е 10-е мая июня июля августа сентября октября ноября декабря
Сывороточный креатинин (мг/дл)
-♦-АЛТ —Креатинин
Logi0 ДНК ВЭБ (копий/105 клеток)
Антитела класса IgG к VCA ВЭБ 1:320 1:320 1:320 1:160 1:80 1:80 1:80 1:160 1:160 1:320 1:640
Антитела класса IgM к VCA ВЭБ 1:40 1:40 1:10 1:10 1:10 <1:10 <1:10 <1:10 <1:10 <1:10 <1:10
Антитела EBNA класса IgG <1:10 1:10 <1:10 <1:10 <1:10 <1:10 <1:10 <1:10 <1:10 <1:10 <1:10
Рис. 4. Клиническое течение и динамика вирусной нагрузки вируса Эпштейна-Барр
80
5
3
#
е ш
р ^
0
1 I сг гп
СП
0 >
гп ш
1
X
о ш о
п
X
го
I
о
СП <
х го
X
ш м о ш
Таблица 2. Клинические случаи повреждения почек, вызванного вирусом Эпштейна-Барр (анализ источников литературы 1998-2012 гг.)
Публикация Год Возраст Пол Клинический диагноз Сывороточный креатинин в дебюте заболевания, мг/дл Патология почек (световая микроскопия) Выявление ВЭБ в образцах тканей почек Локализация ВЭБ Характеристики клеточного инфильтрата Осложнения Терапия Исход
_1о11 К. и др. 1998 7 Ж Протеинурия и микроскопическая гематурия 0,2 Тубулоинтерсти-циальный нефрит Иммуноопос-редованный гломерулонефрит (+)* В ядрах эпителиальных клеток почечных канальцев С020+> С068+ >> С045РЮ лимфоидных клеток ХАВЭБ Пульс-терапия метилп-реднизолоном (1 г/сут в течение 3 дней) НО
1_е1 Р.Э. и др. 2000 17 М ОПН 11,2 Тубулоинтерсти-циальный нефрит (+) НО С08+ Т-лимфоциты >> С020+ ЮРА Желтуха Гемолитическая анемия тромбоцитопения Гемодиализ Метилпреднизолон 1 г/сут в течение 4 дней подряд, затем глюкокортикоиды внутрь в уменьшающейся дозе в течение 30 дней Быстрое улучшение (нормальная функция почек спустя месяц)
Са1аи-della J.A. и др. 2002 18 м ОПН 15,7 Острый интерсти-циальный нефрит (+) В немногочисленных интер-стициальных мононук-леарных клетках С08+ Т-лимфоциты = С068+ » С04+ или С020+ НО Гемодиализ Преднизон 60 мг Временный гемодиализ Креатинин 13,8- >0,85 мг/дл
0кас1а Н. и др. 2002 70 ж ОПН, протеинурия в нефроти-ческих границах 2 Острый тубулоин- терстициальный нефрит (+) В инфильтрирующих лимфоцитах НО Нефротический синдром с минимальными изменениями ХАВЭБ Спонтанное излечение Спонтанное излечение
Уегта N. и др. 2002 41 ж Гемолитическая анемия, вызванная ХОЛОДОВЫМИ агглютининами, ОПН 4,6 Острый тубулоин- терстициальный нефрит Не выполнялось Не выполнялось Т-лимфоциты С020 отрицательные Гемолитическая анемия, вызванная ХОЛОДОВЫМИ агглютининами Гемодиализ Глюкокортикоиды (метилпреднизолон 60 мг через 6 ч в течение 2 сут, затем по 40 м г/сут) Временный гемодиализ, выздоровление
00 К
го
1= « £ -О Ф
о 9
О 01
II
X ш
о 's >6-
00 N3
<
"О X
Ш
>
> >
Ю X ID =1 "O ID "O СГ Ш I О
ID >
О
о
СП "О QJ
ш
о ш
QJ X S Ю Ш "О QJ X ID
Публикация Год Воз- Пол Клинический Сывороточный Патология Выявление Локализация Характеристики Осложнения
Терапия
креатинин в дебюте заболевания, мг/дл
почек (световая микроскопия)
образцах
клеточного инфильтрата
Norwood V.F. и др.
2002
1 и
1/3
Почечная недостаточность
3,7
Острый
тубулоинтерсти-циальный нефрит Острый канальцевый некроз
Отрицательно
Т-лимфоциты CD20
отрицательные
НО
Метилпреднизолон (1 мг/кг/сут) назначался в течение 3 дней
Выздоровление, диализ отменен
Tsai J.D. и др.
2003 НО
НО Протеинурия и микроскопическая гематурия, пиурия, легкая глюкозурия, дефект концентрации мочи
5,4
Острый интерсти-циальный нефрит
НО
НО
Лимфоплаз-матические клетки и эозинофилы
НО
Поддерживающая Выздоров-терапия ление
Tsai J.D. и др.
2003
НО
НО
Протеинурия и микроскопическая гематурия
4,3
Острый интерсти-циальный нефрит
НО
НО
но
но
Поддерживающая терапия
Выздоровление
Капо К. 2005 11 Ж Гематурия и др. и протеинурия
0,5
Очаговый
мезангиально-
пролифе-
ративный
гломерулонефрит
Острый интерсти-
циальный нефрит
(+)
Во внутри-сосудистых пространствах
Т-лимфоциты CD20
отрицательные
Аортальная
недостаточность
Расширение
кольца
аортального
клапана
Аневризма синуса
Вальсальвы
ХАВЭБ
ЫК-клеточный лейкоз
Преднизолон (0,5-1,0 мг/кг/сут) и дипиридамол. По поводу ХАВЭБ: преднизолон, этопозид, циклоспорин
Умерла от интерсти-циальной пневмонии и 1ЧК-
клеточного лейкоза спустя 18 месяцев после первой госпитализации
Subat-De'ulovic М. и др.
2010
11
Острый
нефроти-
ческий
синдром
(сывороточный
креатинин
1,26 мг/дл)
1,26
Эндокапил-лярный гломерулонефрит
(+)
НО
Т-лимфоциты
Постинфекционный гломерулонефрит (Р-гемолитический стрептококк группы А)
Поддерживающая терапия, фуросемид и пенициллин V внутрь
Выздоровление, функции почек оставались стабильны
Примечание. * - ВЭБ выявлен с помощью гибридизации in situ EBER-1 методом ПЦР. НО - не описывается; ОПН - острая почечная недостаточность; ХАВЭБ - хроническая активная ВЭБ-инфекция; ЮРА - ювенильный ревматоидный артрит.
Ф
Клинический случай III*. Эпштейна-Барр-позитивная анальная В-клеточная лимфома
Описан крайне редкий случай гигантской язвы заднепроходного канала, сопровождавшейся пролапсом прямой кишки и вызвавшей недержание кала. Пожилая пациентка 83 лет обратилась в отделение скорой медицинской помощи с жалобами на опухолевидное образование, выступающее из заднего прохода, и ректальное кро-
вотечение свежей кровью. При осмотре была обнаружена большая язва (размером 6x8 см) с вовлечением всего заднепроходного канала и пролапсом прямой кишки. В данной публикации авторы обсуждают лечение этой пациентки с редкой причиной гигантской язвы заднепроходного канала.
Ключевые слова:
гигантская язва заднепроходного канала, недержание кала, анальная В-клеточная лимфома
This case report is on a very rare case of giant anal with fresh rectal bleeding. Examination revealed a Key words:
canal ulcer with rectal prolapse causing total faecal incontinence. An elderly patient in her eighties presented to the emergency department with complaints of a mass protruding thorough anus along
large ulcer measuring 6x8 cm involving the entire anal canal with rectal prolapse. Here, we discuss the management of this patient with a rare cause of giant anal canal ulceration.
giant anal canal ulcer , faecal incontinence, anal large B-cells lymphoma
* Siddique K., Bhandari S., Harinath G. Epstein-Barr virus (EBV) positive anal B cell lymphoma: a case report and review of literature // Ann. R. Coll. Surg. Engl. - 2010. - Vol. 92, N 3. - W7-W9.
Злокачественные опухоли заднего прохода редки (1-2% случаев злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта). Заболеваемость составляет 1 случай на 100 тыс. человек в год, или примерно 500 впервые выявленных случаев в год в Великобритании. Средний возраст больных составляет 61 год. К предрасполагающим факторам относятся инфицирование вирусом папилломы человек (подтипы 16, 18 и 31), ВИЧ и иммуносупрессия. Большая часть опухолей заднепроходного канала (плоскоклеточные, клоакогенные, базальноклеточные и переходно-клеточные) относится к эпидермоидным ракам; плоскоклеточный рак наиболее распространен. Лимфомы - гетерогенная группа злокачественных опухолей, диагностируемых, как правило, на поздних стадиях и способных поражать заднепроходный канал. У пациентов с промежуточными и низкодифферен-цированными лимфомами желудочно-кишечного тракта опухоль проявляется внеузловым поражением [4].
Описание случая
Пациентка 83 лет обратилась в Окружной госпиталь с жалобами на повышенную тревожность, безболезненное ректальное кровотечение и выпадение опухолевидного образования из прямой кишки. В течение 2 месяцев страдала недержанием кала. За короткий период времени похудела на 6 кг. Заболеваний с развитием иммунодефицитного состояния не отмечалось.
При ректальном исследовании обнаружена глубокая перианальная язва размером 8x6 см с объемным образованием, расположенным кпереди от нее. При пальпации живота не отмечались болезненность, опухолевидные образования или увеличение размеров внутренних органов. Осмотр под анестезией выявил полное разрушение внутреннего и наружного сфинктеров с полнослойным выпадением прямой кишки (рис. 1, 2). Шероховатое объемное образование также пальпировалось на дне язвы, что указывало на местное разрастание злокачественной опухоли заднепро-
ходного канала. В области заднепроходного канала была выполнена множественная биопсия. Ввиду недержания кала наложена колостома, начато местное лечение операционной раны.
Гистологическое исследование образцов выявило множественные неровные фрагменты соединительной ткани, инфильтрированные плеоморфными клетками, напоминающими лимфоциты, главным образом крупными клетками с множеством ядер и выраженными ядрышками, напоминающими клетки Рида-Штернберга на фоне атипичных гистиоцитов с подковообразными ядрами.
Иммуногистохимическое исследование, выполненное с помощью гибридизации in situ и продемонстрировавшее крупные атипичные клетки, инфицированные ВЭБ (положительные на CD30/CD15), подтвердило диагноз ВЭБ-позитивной диффузной крупно-В-клеточной лимфомы (рис. 3). Пациентка отказалась от дальнейшего лечения.
Обсуждение
Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) обладает уникальным набором генов, запускающих латентную рост-трансформирующую инфекцию В-лимфоцитов. Длительное носительство вируса способно привести к появлению некоторых ВЭБ-позитивных опухолей. ВЭБ-позитивная лимфома заднепроходного канала является одной из редчайших опухолей желудочно-кишечного тракта, возникая главным образом у иммунокомпрометированных пациентов (например, с ВИЧ-инфекцией, после трансплантации внутренних органов и т.д.).
В литературе упоминаются различные редкие типы злокачественных опухолей заднепроходного канала (рак клеток Меркеля, аденокарциномы ректосигмоидного отдела толстой кишки с распространением через пери-анальный свищ, плоскоклеточный и базальноклеточный рак). Доступные источники литературы указывают на то, что
Ф
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №3 2013
83
#
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Рис. 1. Пролапс прямой кишки
Рис. 2. Язва заднего прохода с видимым опухолевидными образованием
Рис. 3. 0030+, инфицированные вирусом Эпштейна-Барр (иммуногистохимическое исследование)
ВЭБ-позитивные лимфомы возникают только у пациентов с ВИЧ-инфекцией, в то время как представленная пациентка не была иммунокомпрометированна.
Химиолучевая терапия рассматривается как наилучший метод лечения злокачественных опухолей заднепроходного канала. Лечение больных лимфомой включает химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию и трансплантация красного костного мозга или стволовых клеток. Применение моноклональных антител, связывающихся с антигенами, специфичными для лимфоцитов на разных стадиях созревания, с недавнего времени изменили устоявшийся алгоритм лечения. В клинической практике широко используются антитела, связывающиеся с СЭ20-антигеном на В-лимфоцитах ^1-моноклональные антитела, ритуксимаб).
Данный случай является первым клиническим описанием ВЭБ-позитивной крупно-В-клеточной лимфомы заднепроходного канала у пациентки, не страдающей ВИЧ-инфекцией. Клиническое подозрение на лимфому должно возникать при обследовании пожилых пациентов, предъявляющих жалобы на опухолевидное образование/язву в области заднего прохода.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Шестакова Ирина Викторовна - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, главный внештатный специалист по инфекционным болезням Минздрава России Е-шат1: [email protected]
84
