CC BY
258
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 УДК 616-056.43-085.373-092:612.017.1
О.В. Пичужкина, И.С. Гущин, О.М. Курбачева
реаранжировка иммунного ответа в результате проведения аллергенспецифической иммунотерапии
ГНЦ Институт иммунологии ФМБА России (115478, г Москва, Каширское ш., 24, корп. 2)
Аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) является уникальным антигенспецифическим модулирующим способом лечения среди используемых в настоящее время у человека лечебных приемов. Представленный обзор сосредоточен на механизме АСИТ и обсуждении современных достижений, касающихся перспектив индукции аллерген-специфической иммунной толерантности у аллергических лиц. Подчеркнуто, что новый высокодозовый и временной режим представления аллергена играет главную роль в перестройке иммунного ответа, приводящего к гипосенсибилизации.
Ключевые слова: аллергия, атопия, генетическая предрасположенность, иммунный ответ, аллергенспецифическая иммунотерапия, Т-регуляторные клетки, Т-клеточная толерантность, факторы транскрипции, цитокины
O.VPichuzhkina, I.S.Gushchin, O.M.Kurbacheva
REARRANGEMENT oF IMMUNE RESPoNSE AS A RESULT oF ALLERGEN-SPECIFIC IMMUNoTHERAPY
Allergen-specific immunotherapy (ASIT) is the unique antigen-specific immunomodulatory treatment in current use for human diseases. the review focuses on mechanism of ASIT and discusses the current approaches in perspective of immune tolerance induction in allergic individuals. It is emphasized that a new high dose- and time-dependent regimen of allergen presentation plays a main role in immune response rearrangement leading to hyposensitization.
Key words: allergy, atopy, genetic predisposition, immune response, allergen-specific immunotherapy, T-regulatory cells, T-cell tolerance, transcription factors, cytokines
Введение. В современном понимании понятие аллергия включает все формы иммунологически опосредованных реакций повышенной чувствительности, в то время как под атопией подразумевают клинические формы, относящиеся к аллергическим реакциям I типа (классификация Gell P. и Coombs P., 1964) и возникающие при естественном воздействии аллергенов лишь у некоторых людей с признаками семейной предрасположенности к таким реакциям [1]. Таким образом, когда используют термин "атопия", то имеют в виду именно семейную склонность к сенсибилизации естественными аллергенами, поскольку точка зрения о наследственном характере атопии наиболее распространена. Однако наследственная предрасположенность, генетически опосредованная, характеризующаяся закономерными связями с множественными генами предрасположенности, не может оказывать решающего влияния на рост аллергической заболеваемости, так как за последние десятилетия генетика человека не изменилась, а заболеваемость аллергией в мире неуклонно возрастает.
Результаты первого исследования, продемонстрировавшие связь генетического локуса в хромосоме 11q13 с астмой, опубликованы в 1989 г. [12]. С тех пор более чем в 1000 публикациях описано множество генов-кандидатов, определяющих связь с бронхиальной астмой или похожими фенотипами, такими как повышенный уровень IgE, бронхиальная гиперреактивность, эозинофилия [18]. Результаты проведенных в России обследований больных с аллергией показывают, что наличие аллергических заболеваний более чем в двух поколениях родственников доводит вероятность проявлений
Курбачева Оксана Михайловна, д-р мед. наук, зав. отд., тел.: 8(499)618-24-60; e-mail: [email protected]
аллергии у ребенка почти до 100% [4]. В последние годы результаты ряда исследований подтвердили, что атопическая конституция индивидуума не во всех случаях генетически детерминирована, но может формироваться в утробе матери, а также на протяжении первых месяцев жизни ребенка. В этот период множество факторов окружающей среды влияет на формирование иммунной системы, иммунного ответа по атопическому пути. Еще до конца не установлено, в каком точно возрасте это происходит, однако считают, что приблизительно к 2 годам жизни атопическая конституция оказывается сформированной [22]. Исследовано взаимодействие генетических и экологических факторов развития аллергических заболеваний, в результате чего получены новые данные патогенеза атопии [15]. Стало известно, что генетические факторы, вызывающие предрасположенность к атопии, отличаются от факторов, которые влияют на прогрессирование уже имеющегося аллергического заболевания. Однако для того чтобы развилось заболевание, как правило, требуется взаимодействие нескольких различных факторов. Например, у больных атопической бронхиальной астмой развивается бронхоспазм как аллергическая реакция на вдыхаемые аллергены, сопровождающаяся эозинофильным воспалением в ткани легких, но у части людей, которые генетически восприимчивы к астме, но не имеют атопической конституции, приступ удушья может быть спровоцирован другими воздействиями, например вдыханием частиц толуилендиизоциана-та (TDI) [15]. Аналогичным образом сочетание генетических и тканеспецифических факторов в атопическом иммунном ответе имеет место и при других клинических проявлениях аллергии, таких как аллергический ринит и атопический дерматит.
При подробном изучении вариантов генов, регулирующих иммунный ответ, также установлено, что генетическая пред-
- 43 -
ИММУНОЛОГИЯ № 1, 2013
расположенность является не главным и не единственным фактором в определении восприимчивости к аллергическим заболеваниям [15]. Не менее важную роль играют особенности местных эпителиальных факторов защиты, каковыми является состояние барьерных тканей, а также пути попадания аллергена в организм, дозы и структурные характеристики аллергена [2]. Очевидно, что в каждом конкретном случае характер реагирования на аллерген формируется в различных условиях. Важно и то, что атопический характер реагирования на аллерген воспроизводится в экспериментальных условиях. Исходя из вышеизложенного, можно сделать следующий вывод: для того чтобы сформировалось аллергическое заболевание, необходима предрасположенность, либо генетически опосредованная, либо приобретенная. Важно понять, в чем эта предрасположенность выражается и как она реализуется. Для этого необходимо рассмотреть, каким образом протекает иммунный ответ на попадающий из внешней среды аллерген в организме с атопической конституцией при естественной экспозиции аллергена.
Характеристика иммунного ответа при атопии. У пациента с атопией иммунный ответ на аллерген обеспечивается рядом особенностей строения и функций иммунной системы, к которым относятся:
- особенности строения и повышенная проницаемость барьерных тканей;
- особенности антигенпрезентирующих клеток (АПК) -дендритных клеток (ДК) и пр.;
- особенности транскрипционного контроля дифферен-цировки Т-клеток и продукции цитокинов;
- особенности образования антител (АТ).
С учетом данных особенностей атопический иммунный ответ с момента контакта организма с аллергеном до конечных эффектов в органах-мишенях проходит ряд этапов:
1) контакт аллергена с барьерными тканями, проникновение во внутреннюю среду организма;
2) захват аллергена АПК, презентация антигена Т-лимфоцитам;
3) дифференцировка Т-клеток, цитокиновый ответ;
4) выработка аллергенспецифических АТ;
5) конечные эффекты в органах-мишенях - развитие аллергического конъюнктивита, аллергического ринита, экземы, астмы и системной анафилаксии.
Считается доказанным, что у человека, страдающего аллергическими заболеваниями, развивающимися по I типу, имеет место патологический (аллергический, особенный, отличный от нормального, здорового) иммунный ответ на поступающий из внешней среды аллерген. На сегодняшний день распространено мнение о том, что аллергены - это индифферентные частицы, и если организм реагирует на попадание аллергенов той или иной формой аллергических проявлений, то такая возникающая реакция является болезненной, ненормальной, патологической. На начальном этапе развития аллергической реакции происходит специфическая иммунная реакция, направленная на аллерген, что приводит к аллергенспецифической сенсибилизации. Из внешней среды аллерген попадает на слизистые оболочки барьерных тканей, где осуществляется контакт с эпителиальными и ДК. У пациента с атопией исходно имеет место повышенная проницаемость барьерных тканей - кожи, слизистых оболочек пищеварительного и дыхательного тракта, что облегчает доступ аллергена к АПК, в частности к ДК [2]. Необходимо заметить: быть или не быть аллергическому ответу, и определяет наличие нарушения проницаемости барьерных тканей для аллергенных продуктов, что является решающей формой предрасположения к аллергии. С этим положением связано и другое, не менее важное, согласно которому аллергический ответ в таком случае (при допущении поступления аллергена во внутреннюю среду организма) может рассматриваться как неизбежный, обязательный, вынужденный процесс, направленный на организацию аллергенспецифической воспа-
лительной реакции. Таким образом, повышенная проницаемость барьерных тканей для аллергена является решающим фактором, обеспечивающим развитие сенсибилизации, а в последующем - и клинических симптомов аллергической реакции, которая вызвана разрешающим действием аллергена на эти барьеры [2]. Непосредственный контакт аллергена с иммунной системой организма начинается обработкой его АПК, главным образом ДК (DCs), а также В-лимфоцитами, в процессе чего антигенный материал презентируется на их поверхности другим клеткам иммунной системы, что в результате приводит к запуску каскада специфических иммунных реакций [20].
Звеном, связывающим барьерные системы с механизмом запуска и поддержания аллергического процесса, является тимусный стромальный лимфопоэтин - TSLP [2, 13]. TSLP - цитокин, родственный интерлейкину (ИЛ)-7, экспрессируется в эпителиальных клетках кожи, кишечника, легких и вилочковой железы, синтезируется эпителиальными и активированными тучными клетками. Главной мишенью биологического действия TSLP являются миелоидные ДК - мДК. Под влиянием TSLP мДК приобретают способность стимулировать дифференцировку T-хелперов (Th)0 в Th2. В настоящее время TSLP считается одним из главных цитокинов, не только регулирующих развитие аллергии по описанному механизму, но и поддерживающих аллергическое воспаление за счет способности обеспечивать развитие и функционирование №2-клеток памяти [21]. Кроме того, TSLP непосредственно стимулирует пролиферацию Т-клеток в ответ на сигналы Т-клеточного рецептора (TCR) и способствует активации выработки №2-цитокинов. TSLP также способствует дифференцировке В-клеток, усилению выработки Th2-цитокинов тучными клетками. Данные свойства характеризуют TSLP как цитокин, играющий важную роль в развитии №2-опосредованной воспалительной реакции. Это отчасти объясняет тот факт, что TSLP в большом количестве экспрессируется в кератиноцитах при атопическом дерматите и эпителии бронхов при бронхиальной астме (рис. 1) [13].
Особенности транскрипционного контроля. Для диффе-ренцировки клеток из мультипотентных предшественников в конкретные клеточные линии определенная сеть генов должна обеспечить надлежащее функционирование клетки. Основой дифференцировки клеток, в том числе субпопуляций Th, являются процессы, связанные с регуляцией экспрессии генов. Главная роль при этом принадлежит транскрипционным факторам, обычно являющимся конечными продуктами внутриклеточных сигнальных каскадов. Дифференци-ровка Th-клеток (CD4+) происходит в несколько поколений клеток-эффекторов [6, 19]. Известно, что при атопических заболеваниях дифференцировка Т^клеток главным образом осуществляется по №2-пути [6, 19]. Установлено, что Th2-клетки экспрессируют транскрипционный фактор GATA3, являющийся строго специфичным для данной Т-клеточной линии [6, 14, 19]. Результатом являются Th2 продукции цитокинов, выработка IL-4 и IL-13, что в дальнейшем приводит к переключению В-клеток на выработку IgE [3, 6, 17, 20].
Еще один из активно обсуждаемых механизмов регуляции развития аллергии связан с CD4+CD25+Foxp3+ Treg-лимфоцитами. В норме этот тип клеток составляет до 10% лимфоцитов периферической крови и выполняет функции контроля гиперактивации иммунной системы [5, 6]. Foxp3 -главный транскрипционный фактор регуляторных Т-клеток (Treg). Сверхэкспрессия Foxp3 в обычных Т-клетках преобразует их фенотип в Treg, придает им анергию и подавляет их активность. Трансформирующий фактор роста в (TGFP) также индуцирует экспрессию фактора Foxp3. Непрерывная экспрессия транскрипционного фактора Foxp3 имеет решающее значение для поддержания подавляющей деятельности Treg. Снижение степени экспрессии Foxp3 может преобразовать Treg в №2-клетки, что подразумевает близость клеточных линий Th2 и Treg и может способствовать развитию ал-
- 44 -
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ
Prvrarrrnouuaa а долгу* mi imq
Эозинофил
Рис. 1. Схема аллергенспецифического иммунного ответа при атопической конституции.
Дифференцировка T-клеток происходит преимущественно по ГА2-пути, что сопровождается выработкой провоспалительных цитокинов 1L-3, IL-4, IL-5, 1L-13, активацией эффекторных T-клеток, индукцией выработки IgE В-лимфоцитами.
лергических реакций [3, 5, 6]. Связываясь с поверхностными иммуноглобулинами В-лимфоцитов, аллергены запускают процессы активации и дифференцировки этих клеток, требуемые для синтеза АТ. При этом активированные аллергенспецифические 1Ъ2-клетки взаимодействуют с В-лимфоцитами за счет продукции IL-4 и IL-13 и переключают синтез классов АТ на изотип IgE. Синтезированные В-лимфоцитами IgE проникают в ткани и связываются с высокоаффинными мембранными FcsRl-рецепторами тучных клеток. При повторной встрече с аллергеном его взаимодействие с фиксированными на тучных клетках IgE приводит к дегрануляции и секреции вазоактивных аминов, в первую очередь гистамина, и других низкомолекулярных медиаторов, вызываю-
щих развитие реакции немедленной гиперчувствительности и острых клинических проявлений аллергической реакции, типичных для каждого органа [1-3, 17].
В целом основными отличительными характеристиками иммунного ответа на аллерген у больного атопией являются состояние и повышенная проницаемость барьерных тканей, что облегчает проникновение аллергена во внутреннюю среду организма; повышенная активность АПК (мДК и В-лимфоциты), по большей части сформированная под действием TSLP; повышенная экспрессия транскрипционного фактора GATA3, что способствует дифференцировке Th0- в Тй2-клетки; продукция Th2-клетками провоспалительных цитокинов IL-4, IL-5, IL-13, что в итоге приводит к повышению выработки IgE плазматическими клетками.
Описанные характеристики демонстрируют, что характер реагирования на аллерген организма с аллергическими заболеваниями принципиально отличается от характера реагирования организма без атопии. Учитывая вышеизложенные особенности атопического иммунного ответа, можно сделать вывод о том, что если такой характер иммунного ответа на аллерген является строго генетически предначертанным, то его будет трудно видоизменить. Но при этом результатами многочисленных исследований показано, что, если иммунный ответ на аллерген у того же самого индивидуума запускается особым способом подачи аллергена, не через слизистые оболочки в малых дозах, как это происходит при естественной экспозиции аллергена, а в другом высокодо-зовом и временном режиме и через другие пути попадания в организм (например, парентеральный путь) - происходит изменение иммунного ответа в том же самом организме, и уже такой иммунный ответ соответствует реакции организма на аллерген практически здоровых лиц, не страдающих атопией. Эта особенность составляет основу АСИТ. Таким образом, можно полагать, что именно изменение способа поступления аллергена в организм должно приводить к изменению характера иммунного ответа с патологического на физиологический. Если это верно, то тогда реаранжировкой (перестройка) характера иммунного ответа и достигается конечный эффект АСИТ - снижение чувствительности организма к действию аллергена, т.е. гипосенсибилизация. Возможность такой реаранжировки или перестроения характера иммунного ответа на аллерген в организме, где он был ранее «патологическим», на физиологический, вероятно, может быть осуществлена при условии некоего изменения подачи аллергена в организм, количественного и временного, что и достигается проведением АСИТ. Изучение данной реаранжировки иммунного ответа позволит ответить на главный вопрос: возможна ли переориентация иммунного ответа у больного атопическими заболеваниями?
Реаранжировка иммунного ответа на аллерген в ходе АСИТ. На сегодняшний день АСИТ является уникальным методом лечения аллергических заболеваний. Данный метод не имеет альтернативы, представляя собой единственный патогенетически обоснованный метод лечения аллергического ринита и бронхиальной астмы, вызываемых разными видами аллергенов, анафилактических реакций на ужаления перепончатокрылыми [2, 17]. Перспективы АСИТ более чем обнадеживающие, она подробно изучается и представляет интерес потому, что моделирует такое состояние организма, при котором данный организм в результате проведенного лечения будет иначе реагировать на аллерген. Суть метода заключается в неоднократных повторяющихся введениях в организм пациента аллергенов в постепенно нарастающих дозах по определенной схеме. Данный метод лечения применяют у пациентов с IgE-опосредованным механизмом аллергического заболевания. Успех лечения связан с уменьшением или полным исчезновением симптомов заболевания, уменьшением потребности в лекарственных препаратах, а также улучшением качества жизни [2, 17]. АСИТ предотвращает переход легких форм заболевания в более тяжелые и
- 45 -
ИММУНОЛОГИЯ № 1, 2013
препятствует расширению спектра сенсибилизации к неродственным аллергенам как у взрослых, так и у детей. После проведенной АСИТ ремиссию заболевания отмечают в течение трех лет и более после прекращения лечения [2, 16, 17]. Лечебные стратегии с применением антигистаминных, анти-лейкотриеновых препаратов, агонистов Р2-адренорецепторов и кортикостероидов, направленные на подавление действия медиаторов и функции клеток иммунной системы, могут быть использованы для контроля симптомов аллергического заболевания, однако прекращение приема лекарственных препаратов приводит к рецидиву заболевания. И только АСИТ на сегодняшний день является единственным и уникальным методом лечения аллергических заболеваний, при котором возможна перестройка характера иммунного ответа на ранее вызывавшие аллергическую реакцию раздражители, чем достигается выздоровление пациента [1, 2, 9, 16, 17].
При проведении АСИТ аллерген вводят в организм либо парентеральным путем (курс подкожных инъекций), либо через слизистую оболочку ротовой полости (сублингвальная АСИТ) [8]. Следует подчеркнуть, что сублингвальная АСИТ предусматривает использование очень высоких доз аллергена, намного превышающих порог аллергенной проницаемости барьерных систем. Как известно, для достижения сходного лечебного действия дозы аллергена при сублингвальной АСИТ должны в 50 - 100 раз превышать количество аллергена, используемое при подкожном варианте АСИТ. Существует множество схем проведения АСИТ. Любая схема лечения для достижения оптимальных результатов подразумевает введение в организм определенной дозы аллергена. Дозы вводимого аллергена сильно варьируют в зависимости от схемы лечения, при парентеральном введении суммарные дозы аллергена меньше, чем при сублингвальном. Важно, что при любой схеме АСИТ аллерген вводят в организм в дозе, многократно превышающей естественную экспозицию аллергена.
Эффекты АСИТ. Молекулярные и клеточные механизмы АСИТ в последнее время были детально изучены многими исследователями [2, 7, 8, 10, 11, 16, 17]. Самые ранние эффекты АСИТ связаны с десенсибилизацией тучных клеток и базофилов, промежуточные - с изменениями аллергенспецифических Т-клеток, а поздние - с В-клетками и IgE, так же, как и с тучными клетками, базофилами и эозинофилами [11, 16, 17].
В формировании физиологического иммунного ответа на аллерген и успехе лечения ключевым и определяющим звеном изменений поведения и активности клеток воспаления и антителообразования является изменение аллергенспецифической реактивности Т-клеток, а основная роль принадлежит появлению популяции аллергенспецифических ^eg [2, 9, 17].
Влияние АСИТ на дифференцировку Т-клеток и цито-киновый профиль. Различные популяции Т-клеток играют центральную роль в поддержании периферического гомеостаза и способствуют развитию контролируемого иммунного ответа. Длительное применение высоких доз аллергена в процессе АСИТ видоизменяет Т-клеточный ответ таким образом, что дифференцировка № происходит по пути образования ^eg, идентификация которых в качестве основных регуляторов иммунологических процессов в формировании периферической толерантности к аллергенам открыла перспективный путь профилактики и лечения аллергических заболеваний. Продемонстрировано, что аллергенспецифические ^eg представляют собой доминирующее подмножество у здоровых людей и у лиц, которым успешно провели АСИТ [9, 10]. Главными характеристиками Treg являются экспрессия транскрипционного фактора Foxp3 и, как следствие, изменение цитокинового профиля и угнетение продукции IgE.
Популяция ^eg неоднородна, изучено несколько типов: естественно встречающиеся CD4+CD25+Foxp3+ Treg клетки; оказывающие иммуносупрессивное действие посредством
синтезируемого ими ИЛ-10; секретирующие TGFp [9].
Treg осуществляют контроль аллергенспецифического иммунного ответа по нескольким основным путям, которые можно классифицировать как:
- супрессия ДК;
- супрессия эффекторных Th1-, Th2- и ТЫ7-клеток;
- супрессия аллергенспецифических IgE и индукция выработки IgG4 и IgA;
- супрессия тучных клеток, базофилов и эозинофилов;
- супрессия миграции эффекторных Т-клеток в ткани [9].
Данное состояние можно охарактеризовать как подавление пролиферативного №2-цитокинового ответа при увеличении продукции IL-10 и TGFp.
Синтезируемый Treg IL-10 способствует уменьшению выработки аллергенспецифических IgE и увеличению образования аллергенспецифических IgG4. В итоге подавляется регуляция активации и выживания аллергических провоспалительных эффекторных Th-клеток, а также тучных клеток, базофилов и эозинофилов. Синтезированный Treg TGFp индуцирует продукцию IgA и способствует поддержанию Treg-ответа.
В процессе АСИТ может произойти иммунная девиация, что сопровождается переключением дифференцировки клеток с Th2 на Th1 и выработкой IL-12 и интерферона-у (IFNy), стимуляцией продукции IgG1 В-клетками. Аллергенспецифические IgG1 и IgG4 ранее называли блокирующими АТ, они препятствуют IgE-зависимой дегрануляции тучных клеток и IgE-зависимой презентации аллергена. В процессе АСИТ аллергенспецифические Т^клетки могут стать анергичны-ми или подвергнуться апоптозу, что в дальнейшем также будет содействовать ограничению Т-клеточной пролиферации и ограничению продукции провоспалительных цитокинов IL-4, IL-5, IL-13. В дальнейшем IL-10 и TGFp способствуют развитию толерантности к аллергену и регулируют специфический иммунитет. Результаты многих исследований показывают, что IL-10 и TGFp, секретируемые Treg, контролируют ответ на аллерген у здоровых лиц, истощение данного подмножества Т-клеток способствовало повышению аллергенспецифического ответа [10].
Таким образом, индукция специфической толерантности и появление аллергенспецифических Treg, секретирующих IL-10 и/или TGFp, и подавление эффекторных Т-клеток являются ключевыми звеньями АСИТ [10, 11, 17].
Модуляция ответа аллергенспецифических подтипов Ат. Наличие аллергенспецифических IgE в сыворотке крови, которые связываются с FceRI, представленном на поверхности тучных клеток, является отличительным критерием атопического заболевания. Естественная экспозиция соответствующего аллергена ассоциируется с повышением синтеза аллергенспецифических IgE. Несмотря на то что в процессе АСИТ быстро формируется периферическая Т-клеточная толерантность, не существует доказательств развития В-клеточной толерантности на ранних этапах лечения [11]. АСИТ часто индуцирует кратковременное повышение уровня сывороточных аллергенспецифических IgE, а затем отмечают его постепенное снижение в течение нескольких месяцев и лет после лечения. У пациентов с поллинозом АСИТ предотвращает резкое повышение содержания аллергенспецифических IgE в сезон цветения. Однако изменения уровня IgE не может объяснить снижение способности реагировать на конкретные аллергены в результате АСИТ, поскольку падение содержания IgE в сыворотке крови наступает сравнительно поздно и не всегда коррелирует с клиническим улучшением. Антительный ответ, индуцированный АСИТ, является функционально разнородным, этим можно объяснить противоречивые данные в отношении защитного действия IgG. Подклассы IgG, особенно IgG4, способны захватить аллерген до достижения эффекторной связи IgE с клетками и таким образом предотвратить активацию тучных клеток и базофилов. Однако отношения между эффективностью АСИТ и индук-
- 46 -
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ
Рис. 2. Изменение характера иммунного ответа в ходе АСИТ -- подавление аллергического воспаления Treg.
Дифференцировка T-клеток происходит по пути преимущественного образования Treg, которые регулируют нежелательную активность эффекторных ТИ2-клеток за счет действия IL-10 и TGFp. Эти цитокины оказывают отрицательное влияние на аллергическое воспаление, непосредственно подавляя функции эффекторных клеток Th2, ТИП, Th22, а также тучных клеток, базофилов и эозинофилов. Снижается уровень провоспалительных цитокинов IL-3, IL-4, IL-5, IL-13, которые необходимы для дифференцировки, выживания и активации тучных клеток, базофилов, эозинофилов и продуцирующих слизь клеток. Под действием IL-10 и TGFp возникает супрессия продукции IgE B-лимфоцитами при увеличении продукции IgG4 и IgA. Происходят отклонение дифференцировки с ТИ2- на ТИ1-путь, выработка IL-12 и IFNj, что способствует продукции IgG1 S-клетками. Отмечается угнетение презентации аллергена, индуцирующей IgF-ответ.
цией аллергенспецифических подтипов IgG остаются спорным вопросом, так как повышение концентрации в сыворотке аллергенспецифических IgG коррелирует с клиническим улучшением в некоторых, но отнюдь не во всех исследованиях. Аллергенспецифические IgG могут быть направлены против некоторых эпитопов для IgE в результате прямой конкуренции аллергенспецифического и блокирующего эффекта. В то же время индукция IgG, специфичных для других эпитопов, может привести к провалу IgG-ответа и невозможности конкурировать с IgE даже тогда, когда IgG присутству-
ют в избытке. Концепция блокирующих АТ в недавнем времени была пересмотрена. Результаты анализа подклассов IgG, индуцированных при АСИТ, показали аллергенспецифическое 10- и 100-кратное повышение уровня IgG и особенно IgG4. АТ изотипа IgG4 могут рассматриваться в качестве маркера введенной дозы аллергенов, и они имеют возможность модулировать иммунный ответ и таким образом влиять на клиническую эффективность. IL-10, повышенная продукция которого индуцирована при проведении АСИТ, представляется контррегулятором синтеза аллергенспецифических IgG4 и IgE, являясь мощным супрессором выработки аллергенспецифических IgE при одновременной индукции выработки IgG4. Таким образом, IL-10 не только способствует развитию Т-клеточной толерантности, но и формирует специфический изотип и отклоняет аллергенспецифический ответ от IgE-доминирующего к IgG4-доминирующему фенотипу. «Здоровый» иммунный ответ на введение аллергенов клещей домашней пыли (Der p 1) продемонстрировал повышение уровня аллергенспецифических IgA и IgG4, небольшое повышение содержания IgG1 и появление очень незначительного количества аллергенспецифического IgE в сыворотке крови. После АСИТ домашней пылью значительного изменения уровня IgE не отмечали даже после 70 дней лечения, однако зафиксировали существенное повышение концентрации аллергенспецифических IgG4, IgG1 и ^А. Повышение уровня аллергенспецифических IgG4, IgG1 и ^А сопровождалось повышением содержания TGFp и IL-10. Изменение соотношения IgE/IgG4 в процессе АСИТ является результатом уклонения от аллергенспецифического №2-ответа в сторону преобладания Treg. Однако, несмотря на то, что преобладание Treg обнаруживают даже в течение первых дней лечения, значительное изменение отношения IgE/IgG4 происходит спустя годы [11]. Хотя снижение уровня IgE и нормализацию IgE-опосредованной кожной чувствительности отмечают спустя годы после АСИТ, большинство пациентов защищены от реакций на ужаления пчелами уже на ранней стадии АСИТ ядом пчел [11].
Супрессия эффекторных клеток и воспалительного ответа после АСИТ. АСИТ оказывает раннее и позднее воздействие на основные клетки аллергического воспаления -тучные клетки, базофилы, эозинофилы. Продемонстрировано, что перенос гена IL-10 значительно снижает плотность распределения в ткани тучных клеток, локальную концентрацию гистамина и их первичную дегрануляцию. Быстрое развитие клинической толерантности (через несколько часов) можно наблюдать при rush- и ultrarush-методах иммунотерапии ядом перепончатокрылых, которые направлены на раннюю гипосенсибилизацию. Показано, что абсолютное количество гистамина, высвобожденного в ответ на стиму-
- 47 -
ИММУНОЛОГИЯ № 1, 2013
ляцию аллергеном, снижается после стимуляции основным аллергеном пчелиного яда. Кроме того, сообщалось о значительном сокращении продукции лейкотриена С4 после иммунотерапии ядом в образцах клеток, простимулированных специфическим аллергеном. АСИТ изменяет количество и функции эффекторных клеток в тканях - количество ТЪ2-клеток и эозинофилов уменьшается в месте введения аллергенов при проведении АСИТ. Кроме того, АСИТ предотвращает сезонное повышение количества эозинофилов и базофилов в слизистых оболочках, количество тучных клеток в коже, а также IgE-опосредованное высвобождение гистамина базофилами. Также продемонстрированы значительное уменьшение назальной эозинофилии после двух лет проведения сублингвальной АСИТ [20] и снижение миграции эозинофилов в носовую полость в ответ на попадание аллергена (рис. 2) [9].
Заключение. Исходя из приведенных данных, можно сделать вывод о том, что после успешно проведенной АСИТ происходит заметное изменение характера иммунного ответа организма на аллерген, что характеризуется изменением многих иммунологических параметров. Происходит изменение Т-клеточного ответа, характеризующееся образованием Treg, индуцирующих периферическую Т-клеточную толерантность, которая способствует функциональной инактивации клеток при встрече с аллергеном. В результате создается возможность приостанавливать начало атопического иммунного ответа. Происходит модуляция функции В-клеток, вызывающая изменение синтеза IgE и IgG. Кроме того, подавляется функция эффектор-ных клеток (эозинофилы, базофилы, тучные клетки), что характеризуется снижением пороговой активации тучных клеток и базофилов и подавлением вызываемого IgE высвобождения гистамина, приостановлением высвобождения провоспалительных цитокинов из тучных клеток за счет действия IL-10. Снижается активность эозинофилов, и уменьшается продукция IL-5 покоящимися Th0- и ТЬ2-клетками у человека.
Таким образом, в результате проведения АСИТ достигается возможность реаранжировки иммунного ответа на аллерген в организме, в котором ранее он был другим, но данная возможность осуществима только при изменении условий попадания аллергена в организм - временного режима, изменения дозы аллергена и путей введения аллергена в организм. Если у пациента, у которого в естественных условиях сформировался атопический характер реагирования на аллерген, поступающий в него через естественные эпителиальные барьеры в малых дозах, изменить способ поступления аллергена в организм, то данный организм отреагирует на аллерген иным иммунологическим вариантом, который повлечет за собой снижение чувствительности к данному аллергену.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. - М., 1998.
2. Гущин И.С., Курбачева О.М. Аллергия и аллергенспецифическая иммунотерапия. - М., 2010.
3. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. - СПб., 2008.
4. ТреневаМ.С., Пампура А.Н. Вероятность аллергического заболевания ребенка при проявлениях аллергии у его родственников // Рос. аллерголог, журн. - 2006. - № 3. - С. 40-43.
5. Ярилин А.А., Донецкова А.Д. Регуляторные Foxp3-Т-клетки и их роль при аллергии // Рос. аллерголог, журн. - 2005. - № 2.
- С. 22-26.
6. Ярилин А.А. Транскрипционные регуляторы дифференциров-ки Т-хелперов // Иммунология. - 2010. - № 3. - С. 153-168.
7. Akdis C. A., Blaser K. Mechanisms of allergen-specic immunotherapy // Allergy. - 2000. - Vol. 55. - P. 522-530.
8. Akdis C.A., Barlan I. B., Bahceciler N., AkdisM. Immunological mechanisms of sublingual immunotherapy // Allergy. - 2006. -Vol. 61, Suppl. 81. - P. 11-14.
9. Akdis C A, Akdis M. Mechanisms and treatment of allergic disease in the big picture of regulatory T cells // J. Allergy Clin. Immunol. - 2009. - Vol. 123. - P. 735-746.
10. Akdis M., Schmidt-Weber C., Jutel M. et al. Mechanisms of allergen immunotherapy // Clin. Exp. Allergy Rev. - 2004. - Vol.
4. - P. 56-60.
11. Akdis M, Akdis C.A. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007.- Vol. 119. - P. 780-791.
12. Deichmann K.A., Starke B., Schlenther S. et al. Linkage and association studies of atopy and the chromosome 11q13 region // J. Med. Genet. - 1999. - Vol. 36. - P. 379-382.
13. He R., Geha R.S. Thymic stromal lymphopoietin // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2010. - Vol. 1183. - P. 13-24.
14. HoI.C., Tai T.S., PaiS.Y. GATA3 and the T-cell lineage: essential functions before and after T-helper-2-cell differentiation // Nature Rev. Immunol. - 2009. - Vol. .9. - P. 125-135.
15. Holloway J.W., Yang I.A., Holgate S.T. Genetics of allergic disease // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 125, Suppl. 2. -P. S81-S94.
16. James L.K., Durham S.R. Update on mechanisms of allergen injection immunotherapy // Clin. Exp. Allergy. - 2008. - Vol. 38.
- P. 1074-1088.
17. Jutel M., Akdis C.A. Immunological mechanisms of allergen-specific immunotherapy // Allergy. - 2011. - Vol. 66. - P. 725732.
18. March M.E., Sleiman P.M., Hakonarson H.The genetics of asthma and allergic disorders // Discov. Med. - 2011. - Vol. 11. -P. 35-45.
19. Miller S.A., Weinmann A.S. Common themes emerge in the transcriptional control of T helper and developmental cell fate decisions regulated by the T-box, GATA and ROR families // Immunology. - 2009. - Vol. 126. - P. 306-315.
20. Ozdemir C., Akdis M., Akdis C.A. Nature of regulatory T cells in the context of allergic disease // Allergy Asthma Clin. Immunol.
- 2008. - Vol. 15. - P. 106-110.
21. Wang Y.H., Ito T., Wang Y.H. et al. Maintenance and polarization of human TH2 central memory T cells by thymic stromal lym-phopoietin-activated dendritic cells // Immunity. - 2006. - Vol. 24.
- P. 827-838.
22. Woodfolk J.A. T-cell responses to allergens // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 119. - P. 280-294.
Поступила 31.05.12
- 48 -
