CC BY
23
УДК 547.834.2
А. В. Галенко, П. С. Лобанов, А. А. Потехин
Вестник СПбГУ. Сер. 4, 2007, вып. 1
РЕАКЦИИ а-ТОЗИЛ- И а-ЦИАНОАЦЕТАМИДОКСИМОВ С 1,3-ДИКАРБОНИЛЬНЫМИ СОЕДИНЕНИЯМИ
В 1990-х годах было установлено, что циклоконденсация амидоксимов с 1,3-дикар-бонильными соединениями приводит к N-оксидам пиримидинов [1-3]. В то же время известно, что ацетамидины, имеющие электроноакцепторный заместитель в а-положении, часто реагируют как М,С-динуклеофилы. Например, цианоацетамидин в реакции с 1,3-Дикарбонильными соединениями образует 2-амино-4-цианопиридины [4].
Нами была исследована циклоконденсация акцепторнозамещенных ацетамидоксимов -а-тозил- (I) и а-цианоацетамидоксимов (II) с 1,3-дикарбонильными соединениями. В этих реакциях амидоксимы I и II могли бы проявлять свойства как N,N-, так и С,Ы-динуклео-филов.
Методика циклоконденсации амидоксимов с 1,3-дикарбонильными соединениями с использованием трифторуксусной кислоты [1-3] в случае реакции амидоксимов I и II с аце-тилацетоном (Illa) не дала положительных результатов. Удовлетворительные выходы продуктов циклоконденсации были получены при кипячении гидрохлоридов или перхлоратов ацетамидоксимов в изопропиловом спирте с избытком ацетилацетона.
а-Тозилацетамидоксим (I) образует при этом N-оксид пиримидина IV, реагируя, таким образом, только как Ы,М-динуклеофил. При обработке N-оксида IV трихлоридом фосфора был получен пиримидин V, изомерный ему аминопиридин VII был легко получен из тозил-ацетамидина (VI) и ацетилацетона:
VI VII
Такую разницу в реакционной способности амидина VI и амидоксима I и отсутствие С-нуклеофильной реакционной способности у последнего можно объяснить следующей причиной. Акцепторнозамещенные ацетамидины, проявляющие свойства Ы,С-динуклео-филов, в том числе и тозилацетамидин (VI), существуют преимущественно или исключительно в таутомерной форме ендиаминов [5], что и сообщает нуклеофильные свойства а-углеродному атому. Амидоксимы I и II, по данным спектроскопии ядерного магнитного резонанса на ядрах !Н (ПМР), не склонны к переходу в форму ендиаминов.
Циклоконденсация цианоацетамидоксима (II) с ацетилацетоном привела к несколько неожиданному результату. Продуктом реакции оказался гидрохлорид изоксазолопирими-диния (Villa). Это соединение было описано ранее в [6]. Оно было синтезировано цикло-
© А. В. Галенко, П. С. Лобанов, А. А. Потехин, 2007
конденсацией ацетилацетона (Ша) с 3,5-диаминоизоксазолом (IX), который, в свою очередь, получается основнокатализируемой циклизацией цианоацетамидоксима (II) [7]. Перед нами встал вопрос, на какой стадии происходит внутримолекулярное присоединение нук-леофильного атома кислорода к нитрильной группе? Поэтому была проверена возможность циклизации цианоацетамидоксима (И) в 3,5-диаминоизоксазол (IX) в условиях реакции. С этой целью гидрохлорид цианоацетамидоксима (II) кипятили в изопропиловом спирте, так же как при циклоконденсации, но не обнаружили даже следов диаминоизоксазола. Альтернативный вариант - циклизацию, вероятно, образующегося первичного продукта циклоконденсации, N-оксида пиримидина (Ха), также оказалось нетрудно проверить. Авторы работы [6] выяснили, что обработка основанием гидрохлорида изоксазолопиримидиния (Villa) приводит к расщеплению связи N-0 и выделению N-оксида пиримидина (Ха). Нами был получен N-оксид Ха и установлено, что при обработке его кислотой он легко и с выходом, близким к количественному, циклизуется в соль Villa. В литературе приведено всего несколько примеров циклизаций N-оксидов, вызванных присоединением оксидного кислорода по кратной связи [8-10]. Участие нитрильной группы в такой реакции выявлено нами впервые.
На основании такого наблюдения логично предположить, что в реакции цианоацетамидоксима (II) с ацетилацетоном первоначально образуется N-оксид 2-(цианометил)пирими-дина (Ха), который в условиях реакции быстро циклизуется в гидрохлорид изоксазолопиримидиния (Villa):
NH,
НО
У1
"HCI R1
о о
ХА
R2
И
ilia, б
HCI / нею, х > 4
кнео,
nc-Vy
RI
Хэ,б
*Ог
.N
на / нею,
У
кнео,
NH,
NEt,
НО
/Sfl
Villa, б
.Ml, и,JUL _J^rR2 *нсо, »OrV2
ж [Ы Illa-в H,N-f Ь И >' H^J
л'*ист о" V"*ci на о •
: О RJ
IX Villa-в Хя-в
a: Rl = Мс; R2 = Me. б: Rl = Me; R2 = Н. в: R! = />-МсО-С6Н4; R2 = Н.
Таким образом, оказалось, что ^оксиды 2-(цианометил)пиримидина, а равно их циклическую форму - соли изоксазолопиримидиния - можно получать как из цианоацетамидоксима (П), так и из 3,5-диаминоизоксазола (IX). Нас заинтересовала региоселективность данных процессов при использовании несимметричных 1,3-дикарбонильных соединений. С этой целью были изучены реакции с защищенным оксоальдегидом (Шб) и оксоальдеги-дом (Шв).
Циклоконденсация 4,4-диметоксибутанона-2 (Шб) и с цианоацетамидоксимом (II), и с 3,5-диаминоизоксазолом (IX) привела к образованию одного и того же основного продукта реакции - соли изоксазолопиримидиния (УШб), который под действием основания расщепляется в Ы-оксид 2-(цианометил)пиримидина (Хб), а под действием кислоты циклизуется обратно. Строение этих веществ, а следовательно, и регионаправленность реакции установлены на основании спектра ПМР пиримидина Хб. Константа спин-спинового взаимодействия (КССВ) протонов пиримидинового кольца (У = 4,6 Гц) указывает на то, что один из них находится рядом с неокисленным атомом азота, а метильная группа - рядом с 1^-оксидной группировкой. Для альтернативного изомера следовало ожидать величины КССВ около 6,6 Гц. Из реакции 3,5-диаминоизоксазола (IX) с 4,4-диметоксибутанононом-2 (Шб) был также в следовых количествах выделен амид 2-амино-6-метилпиридин-3-карбоновой кислоты (XI). О возможных путях его образования трудно сказать что-либо определенное. Его появление указывает лишь на способность 3,5-диаминоизоксазола выступать в качестве КС-динуклеофила.
С оксоальдегидом (Шв) диаминоизоксазол образует енамин XII, который легко циклизуется в соль изоксазолопиримидиния (УШв).
В целом, с точки зрения выходов и простоты выделения продуктов, использование 3,5-диаминоизоксазола, по сравнению с цианоацетамидоксимом, представляется более удобным.
Экспериментальная часть. Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) 'Н и 13С записаны на приборе Bruker DPX 300 с рабочей частотой 300,130 МГц на ядрах 'Н и 75,03 МГц на ядрах 13С, растворитель - DMSO-<4> в качестве внутренних стандартов использовали остаточные сигналы 2,50 м. д. (DMSO-é^) для ядер 'Н и 39,7 м. д. для ядер ВС. КССВ в протонных спектрах измерены в приближении первого порядка. Масс-спектры получены на приборе Finnigan MAT Incos 50, ионизация электронным ударом (энергия ионизирующих электронов 70 эВ). Элементный анализ выполнен на С,Н,М-анализаторе Hewlett-Packard HP-185В. Чистоту препаратов и степень протекания реакций контролировали методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Silufol UV254.
2-Тознлацетамидоксим (I). К раствору 1,04 г (5,3 ммоль) 2-тозилацетонитрила [11] в 30 мл горячего спирта прибавляют растворы 0,41 г (5,8 ммоль) солянокислого гидроксиламина в 3 мл воды и 0,88 г (6,4 ммоль) поташа в 2 мл воды. Смесь активно перемешивают и оставляют при 45 °С на двое суток. Полученный после охлаждения осадок фильтруют и промывают сначала малыми количествами воды, а затем спиртом. Получают 1,20 г (98%) бесцветных кристаллов с /Ш| 200-205 °С, с разложением.
Гидрохлорид 2-цнаиоацегамидокснма (II). К раствору 3,00 г (0,03 моль) 2-цианоацетамидок-сима [7] в 45 мл горячего этилового спирта прибавляют около 15 мл насыщенного спиртовог о раствора хлороводорода до сильнокислой реакции. К охлажденному до -18 °С раствору добавляют 200 мл диэтилового эфира, выпавший осадок фильтруют и промывают эфиром. Получают 3,82 г (0,028 моль, 93%) нежно-розовых игольчатых кристаллов с /Ш1 123-125 °С.
3-(4-Метоксифенил)-3-оксопропаналь (Шв). При охлаждении до -5 °С и активном перемешивании к суспензии 4,1 г (0,1 моль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в масле) в 70 мл абсолютного эфира прикапывают охлажденный до -18 °С раствор 15,00 г (0,10 моль) 4-метоксиацетофенона и 12,10 мл (11,13 г, 0,15 моль) этилформиата в 50 мл абсолютного эфира. Для того чтобы инициировать реакцию, к суспензии добавляют каплю этанола. После окончания прибавления раствора к суспензии сильно загустевшую пожелтевшую смесь оставляют на ночь в морозильной камере (-18 °С). Наутро затвердевший остаток переносят в стакан, добавляют 100 мл эфира и 800 мл ледяной воды и перемешивают при охлаждении до полного растворения осадка. Слои разделяют, водную фазу экстрагируют эфиром (4 раза по 100 мл) и эфирный экстракт отбрасывают. К водному раствору натриевой соли про-
XI
XII
'з
дукта прибавляют 200 мл эфира и при охлаждении подкисляют концентрированной серной кислотой до рН~1-2 (6 мл), при этом водный слой обесцвечивается, а органический приобретает насыщенный желтый цвет. Слои разделяют, водную фазу экстрагируют эфиром (3 раза по 100 мл), органические экстракты объединяют и моют водой до достижения в промывных водах рН ~ 5-6 (4 раза по 50 мл). Эфирный экстракт сушат сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме (без нагревания!). Получают 14,40 г (0,08 моль, 81%) ярко-желтых кристаллов 3-(4-метоксифенил)-3-оксопропаналя-1 с 1ПЯ 54-57 °С.
4,6-Диметил-2-(тозилметил)пиримидин-1-оксид (IV). К суспензии 0,65 г (2,85 ммоль) тозил-ацетамидоксима (I) в 10 мл изопропилового спирта прибавляют 1,2 мл (11,4 ммоль) ацетилацетона и 0,29 мл (2,9 ммоль) 10 М хлорной кислоты. Суспензию кипятят при перемешивании неделю, после чего растворитель удаляют в вакууме, полученное темно-коричневое масло растворяют в 15 мл горячего спирта и к раствору прибавляют раствор 0,17 г (3,0 ммоль) гидроксида калия в 3 мл воды. Выпавший осадок отбрасывают, а спиртовой раствор упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - смесь эфир/метанол ~ 10/1). Выделяют 0,5 г (60%) оксида IV. Аналитически чистое вещество с 1ПЛ 183-185 °С получают перекристаллизацией из изопропилового спирта. Спектр ЯМР 'Н, 8, м. д.: 2,27 (ЗН, с, СН3); 2,31 (ЗН, с, СН3); 2,40 (ЗН, с, СН3); 5,10 (2Н, с, СН2); 7,41 (2Н, д, 7= 8 Гц, 3',5'-Н); 7,46 (1Н, с, 5-Н); 7,69 (2Н, д,8 Гц, 2',6'-Н). Спектр ЯМР 13С, 8, м. д.: 17,9; 21,9; 23,1; 58,4; 122,3; 128,9; 130,3; 137,8; 145,4; 150,1; 152,1; 155,6. Найдено, %: С 57,54; Н 5,44; N 9,42. С14Н16М2035. Вычислено, %: С 57,52; Н 5,52; N 9,58.
4,6-Диметил-2-(тозилметил)пиримидин (V). Раствор 0,3 г (1,0 ммоль) К-оксида IV и 0,9 мл (10 ммоль) свежеперегнанного трихлорида фосфора в 6 мл хлороформа кипятят 1 ч, затем дважды промывают насыщенными водными растворами гидрокарбоната и хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и хлороформ удаляют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смеси гек-сан/хлороформ (5/2) и получают 0,27 г (95%) пиримидина V с ?1Ш 158-160 °С. Спектр ЯМР 'Н (СОС13), 5, м. д.: 2,40 (6Н, с, СН3*2); 2,44 (ЗН, с, СН3); 4,63 (2Н, с, СН2); 6,95 (1Н, с, 5-Н); 7,30 (2Н, д, 7 = 8 Гц, 3',5'-Н); 7,68 (2Н, д,./ = 8 Гц, 2\6'-Н). Спектр ЯМР 13С (СОС13), 8, м. д.: 22,0; 24,2; 66,2; 119,5; 129,1; 129,8; 136,6; 145,0; 159,3; 167,7. Найдено, %: С 60,73; Н 6,07; N 9,95. С^Нк^О^. Вычислено, %: С 60,85; Н 5,84; N 10,14.
2-Тозилацетамиднн (VI). В 150 мл абсолютного диметилформамида растворяют 3,25 г (25,2 ммоль) гидрохлорида 2-хлорацетамидина [12] и 10,00 г (25,2 ммоль) идра-толуилсульфината тетрабутиламмония [11] и оставляют раствор при комнатной температуре на ночь. Растворитель удаляют в вакууме, оставшееся темное масло затирают под ацетонитрилом в серо-фиолетовые кристаллы. Перекристаллизацией из спирта получают 3,8 г (60%) гидрохлорида 2-тозилацетамидина с 1Ш1 256-260 °С, с разложением. К раствору 0,56 г (2,2 ммоль) полученного гидрохлорида в 80 мл абсолютного спирта прибавляют раствор 0,05 г (2,2 ммоль) металлического натрия в 1 мл абсолютного спирта, и данную смесь упаривают при пониженном давлении до объема 25 мл. Выпавший осадок отбрасывают, а раствор упаривают досуха. Оставшееся масло обрабатывают эфиром и фильтруют получившиеся кристаллы. Выделяют 0,37 г (75%) амидина VI в виде бесцветных кристаллов с 1„„ 118-120 °С.
2-Ами1Ю-4,6-диметил-3-тозилпиридим (VII). К раствору 0,64 г (3,0 ммоль) 2-тозилацетами-дина (VI) в 4 мл абсолютного диметилформамида прибавляют 0,27 г (2,7 ммоль) ацетилацетона и раствор 0,3 ммоль этилата натрия в 0,1 мл абсолютного спирта. Смесь оставляют при комнатной температуре на сутки, после чего раствор концентрируют в вакууме и выливают в 20 мл воды. Выпавшие серые кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Получают 0,36 г (48%) бесцветных кристаллов с 1„„ 168-170 °С. Спектр ЯМР 'Н, 8, м. д.: 2,21 (ЗН, с, СН3); 2,31 (ЗН, с, СН3); 2,36 (ЗН, с, СН3); 6,37 (1Н, с, 5-Н); 7,03 (2Н, ш с, №12); 7,40 (2Н, д, 7= 8 Гц, 3',5'-Н); 7,76 (2Н, д, 7 = 8 Гц, 2\6'-Н). Спектр ЯМР ,3С, 8, м. д.: 21,9; 22,0; 24,5; 112,6; 117,1; 126,6; 130,7; 140,5; 145,0; 150,4; 157,6; 163,4. Найдено, %: С 60,71; Н 6,00; N 9,90. С14Н16Ы2025. Вычислено, %: С 60,85; Н 5,84; N 10,14.
Гидрохлорид 3,5-диаминоизоксазола (IX). Его синтезируют по несколько измененной методике [7]. К суспензии 7,00 г (0,07 моль) 2-цианоацетамидоксима в 100 мл метанола прибавляют 1,00 мл (0,73 г, 7,2 ммоль) триэтиламина и перемешивают 4 ч. За это время весь цианоацетамидоксим растворяется, а раствор приобретает светло-коричневую окраску. Реакционную смесь оставляют на ночь, а наутро упаривают в вакууме почти досуха. Полученное темное масло растворяют при нагревании в 20 мл изопропилового спирта и подкисляют насыщенным спиртовым раствором хлороводорода. Раствор
разбавляют в три раза эфиром и выдерживают 2 ч при -18 °С. Фильтруют выпавший бесцветный осадок и получают 9,05 г (0,067 моль, 95%) гидрохлорида 3,5-диаминоизоксазола с /Ш1 122-125 °С, с разложением. Литературные данные [7]: /пл 125-126 °С, с разложением.
Конденсации гидрохлорида 2-цианоацетамидоксима
2-Амино-5,7-диметилизоксазоло[2,3-а]пиримидиния хлорид (Villa). К суспензии 1,0 г (7,4 ммоль) гидрохлорида 2-цианоацетамидоксима (I) в 15 мл изопропилового спирта добавляют 2,75 мл (2,68 г, 27,00 ммоль) ацетилацетона (Ша), кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч до полного растворения осадка и оставляют на ночь. К гомогенному темно-коричневому раствору добавляют 80 мл диэтилового эфира, выпадающее масло затирают в кристаллы и дважды перекристаллизовывают из 2-пропанола. Получают 0,6 г (3,0 ммоль, 41%) светло-серых кристаллов хлорида 2-амино-5,7-диме-тилизоксазоло[2,3-а]пиримидиния (Villa) с /пл 140-142 °С. Литературные данные [6]: /ш, 142 °С. Спектр ЯМР 'Н, 5, м. д.: 2,53 (ЗН, с, СН3); 2,65 (ЗН, с, СН3); 5,85 (1Н, с, 3-Н); 7,21 (1Н, с, 6-Н); 9,46 (2Н, ш с, NH2).
2-Амино-7-метилизоксазоло[2,3-а]пиримидиния хлорид (VIII6). К суспензии 0,65 г (4,80 ммоль) гидрохлорида 2-цианоацетамидоксима (II) в 12 мл изопропилового спирта прибавляют 2,30 мл (2,28 г, 17,50 ммоль) 4,4-диметоксибутан-2-она (IV), после чего смесь кипятят 1 ч до полного растворения осадка. К раствору добавляют 45 мл эфира, выпадающее масло затирают в темные кристаллы. Получают 0,61 г (3,30 ммоль, 69%) загрязненного хлорида 2-амино-7-метилизоксазоло [2,3-а]пиримидиния (VIII6) с /||Л 166-169 °С, с разложением. Без дальнейшей очистки вещество вводят в следующую реак-
4-Метил-2-(цианометил)пиримидин-3-оксид (Хб). При охлаждении до 0 °С и интенсивном перемешивании 0,61 г (3,30 ммоль) хлорида 2-амино-7-метил-изоксазоло[2,3-а]пиримидиния (V11I6) суспендируют в 3,5 мл раствора 0,7 г (7,0 ммоль) гидрокарбоната калия в воде. После прекращения газовыделения (1 ч) суспензию оставляют при комнатной температуре еще на 1 ч. Темную реакционную смесь экстрагируют хлороформом (5 раз по 10 мл), органические слои объединяют, сушат сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Получают 0,44 г (2,95 ммоль, 89%, 62% в расчете на исходный гидрохлорид 2-цианоацетамидоксима (И)) грязно-коричневых кристаллов с /,ш 50-60 °С. Вещество очищают колоночной хроматографией: Джонки = 1,50 см, 50 г силикагеля 100/160ц, в качестве элюента используется смесь 2-пропанол/этанол (доля этанола постепенно возрастает от 0 до 100%). Выделяют 0,18 г (1,21 ммоль, 25% в расчете на исходный гидрохлорид 2-цианоацетамидо-ксима (II)) 4-метил-2-(цианометил)пиримидин-3-оксида (Хб). Аналитически чистое вещество с /пл 115-116 °С получают после двукратной перекристаллизации из 2-пропанола. Спектр ЯМР 'Н, 5, м. д.: 2,4! (ЗН, с, СН3); 4,42 (2Н, с, СН2); 7,66 (1Н, д, J = 4,6 Гц, 5-Н); 8,20 (1Н, д, J = 4,6 Гц, 6-Н). Спектр ЯМР 13С, 5, м. д.: 17,71; 23,66; 116,68; 122,60; 142,50; 153,02; 156,32. Масс-спектр, m/z (/0„„ %): 149 [М]'' (100); 133 (35); 132 (65); 105 (80); 84(30); 57 (25). Найдено, %: С 56,45, Н 4,92, N 28,15. C7H7N30. Вычислено, %: С 56,37, Н 4,73, N 28,17.
Конденсации 3,5-диаминоизоксазола
2-Амино-5,7-диметилизоксазоло[2,3-а]пиримидиния хлорид (VTIIa) [6]. К раствору 1,0 г (7,4 ммоль) гидрохлорида 3,5-диаминоизоксазола (II) в кипящем изопропиловом спирте прибавляют 2,75 мл (2,68 г, 27,00 ммоль) ацетилацетона (Ша). Раствор кипятят на водяной бане 4 мин, после чего дают медленно остыть. Выпадающие при охлаждении желтые кристаллы с tnn 131-135 °С фильтруют. Перекристаллизацией из изопропилового спирта получают 0,9 г (4,5 ммоль, 61%) практически бесцветных кристаллов хлорида 2-амино-5,7-диметилизоксазоло[2,3-а]пиримидиния (Villa) с /||Л 143-145 °С. Литературные данные [6]: /11Л 142 °С. Спектр ЯМР ]Н, 5, м. д.: 2,53 (ЗН, с, СН3); 2,65 (ЗН, с, СН3): 5,85 (1Н, с, 3-Н); 7,21 (1Н, с, 6-Н); 9,46 (2Н, ш с, NH2).
4,6-Диметил-2-(цианометил)пиримидин-1-оксид (Ха) [6]. Тонко измельченный хлорид 2-амино-5,7-диметилизоксазоло[2,3-а]пиримидиния (IVa) (0,6 г, 3,0 ммоль) суспендируют в 3 мл раствора 0,6 г (6,0 ммоль) гидрокарбоната калия в воде и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После охлаждения до 0 °С суспензию фильтруют и отделяют 0,55 г грязно-желтого порошка. Перекристаллизацией из пропанола-2 получают 0,3 г (1,8 ммоль, 61%, 37% в расчете на исходный изокса-зол II) светло-желтых кристаллов 4,6-диметил-2-(цианометил)пиримидин-1-оксида (Ха) с /„_,, 164-165 °С. Литературные данные [6]: /пл 65 °С. Полученные для вещества спектр ЯМР-'Н, масс-спектр и элементный анализ дают все основания считать, что в статье [6] опечатка, а выделенный нами про-
дукт действительно является 4,6-диметил-2-(цианометил)пиримидин-1-оксидом (Ха). Спектр ЯМР 'Н, 5, м. д.: 2,38 (ЗН, с, СН3); 2,43 (ЗН, с, СН3); 4,38 (2Н, с, СН2); 7,54 (1Н, с, 5-Н). Масс-спектр, m/z (/ота, %): 163 [Mf (100); 147 (13); 146 (29); 119(12); 108 (69); 93 (25); 80 (50); 67 (54); 65 (31); 53 (31). Найдено, %: С 58,71, Н 5,50, N 25,64. C8H9N30. Вычислено, %: С 58,89, Н 5,56, N 25,75.
Циклизация 4,6 -диметил-2-(цианометил)пиримидин-1-оксида (Ха) под действием кислоты. К раствору 0,25 г (1,53 ммоль) 2-(цианометил)-4,6-диметилпиримидин-1-оксида в горячем этиловом спирте (5 мл) добавляют 2 мл насыщенного спиртового раствора хлороводорода до кислой реакции. Образующийся при охлаждении до -18 °С бесцветный крупнокристаллический осадок фильтруют и промывают эфиром. Получают 0,27 г (1,35 ммоль, 88%) хлорида 2-амино-5,7-диметилизоксазоло [2,3-а]пиримидиния (Villa) с /ш, 142-145 °С, с разложением.
2-Амино-7-метилизоксазоло[2,3-а]пиримидиния перхлорат (VIII6). К раствору 3,0 г (22,0 ммоль) гидрохлорида 3,5-диаминоизоксазола (II) в 15 мл метанола добавляют 9,0 мл (8,9 г, 67,0 ммоль) 4,4-диметоксибутан-2-она (Шб), и смесь оставляют при 37 °С на 4,5 ч. К раствору прибавляют сначала 2,2 мл (22,0 ммоль) 70%-ной хлорной кислоты и оставляют еще на 1 ч, а затем 80 мл диэтилового эфира. Выпавшее темное масло затирают в оранжевые кристаллы, которые отделяют фильтрованием. Получают 4,6 г (18,4 ммоль, 84%) перхлората 2-амино-7-метилизоксазоло [2,3-а]пи-римидиния с /|1Л 118-1 19 °С (при />160 °С взрывается). Без дальнейшей очистки вещество вводят в следующую реакцию.
4-Метил-2-(цианометил)пиримидин-3-оксид (Хб). Перхлорат 2-амино-7-метил-изоксазоло [2,3-а]пиримидиния (IV6) (4,6 г, 18,4 ммоль) при охлаждении и интенсивном перемешивании суспендируют в 25 мл раствора 5,0 г (50,0 ммоль) гидрокарбоната калия в воде. После прекращения газовыделения (1 ч) суспензию оставляют при комнатной температуре еще на 1 ч. Полученный черно-зеленый раствор экстрагируют хлороформом (8 раз поЮ мл), органические слои объединяют, сушат сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме. Получают 1,15 г (7,72 ммоль, 42%, в расчете на исходный гидрохлорид 3,5-диаминоизоксазола (II) 35%) ярко-оранжевых кристаллов с /ш, 65-70 °С, представляющих собой, судя по спектру ПМР, смесь двух веществ. Смесь разделяли колоночной хроматографией: DK0,,01IK„ - 4,00 см, 150 г силикагеля 40/100 ц, в качестве элюента используется смесь пропанол-2/этанол (доля этанола постепенно возрастает от 0 до 100%). Первым выделяют 0,17 г (0,67 ммоль, 3,1%) амида 2-амино-6-метилпиридин-3-карбоновой кислоты (XI). Чистое вещество с /,,л 217-218 °С получают после двукратной перекристаллизации из толуола (литературные данные [13]: /,,,218-220 °С). ЯМР 'Н, 5, м. д.: 2,26 (ЗН, с, СН3); 6,42 (1Н, д, У= 7,3 Гц, 5-Н); 7,19 (ЗН, ш с, NH2 + '/z CONH,); 7,84 (2Н, ш д, J= 7,3 Гц, 4-Н + И СОМН2). ЯМР 'Н (CDC13), 5, м. д.: 2,41 (ЗН, с, СН3); 5,76 (2Н, ш с, NH2); 6,48 (1Н, д, J = 7,3 Гц, 5-Н); 6,56 (2Н, ш с, СОМН2); 7,56 (1Н, д, J = 7,3 Гц, 4-Н). Масс-спектр, m/z (/от,„ %): 151 [М]+ (100); 136 (18); 134 (34); 108 (50); 107 (60); 57 (27); 43 (27). Вторым выделяют 0,61 г (4,10 ммоль, 20% в расчете на исходный г идрохлорид 3,5-диаминоизоксазола (II) спектрально чистого 4-метил-2-(циано-метил)пиримидин-3-оксида (Хб)). Аналитически чистое вещество с /,,,, 115-116 °С получают после двукратной перекристаллизации из изопропилового спирта.
Циклизация 4-метил-2-(цианометил)пиримидин-3-оксида (Хб) под действием кислоты. К раствору 0,20 г (1,34 ммоль) 4-метил-2-(цианометил)пиримидин-3-оксида в горячем этиловом спирте (около 2 мл) прибавляют 0,135 мл (1,350 ммоль) 70%-ной хлорной кислоты. После охлаждения до -18 °С фильтруют светло-желтые кристаллы, представляющие собой перхлорат 2-амино-7-метили:юксазоло[2,3-а]пиримидиния (VIII6). Выделяют 0,22 мг (0,88 ммоль, 66%) спектрально чистой соли с /„„ 159-160 °С (при 170 °С взрывается). Аналитически чистое вещество с /п;, 162-163 °С (при /171 °С взрывается) получают после перекристаллизации из изопропилового спирта. ЯМР 'Н, 5, м. д.: 2,72 (ЗН, с, СН3); 6,01 (1Н, с, 3-Н); 7,29 (1Н, д, J= 4,6 Гц, 6-Н); 8,81 (1Н, д, J= 4,6 Гц, 5-Н); 9,12 (2Н, ш с, NH2).
2-Амино-7-(4-метоксифенил)изоксазоло[2,3-а]пиримидиния перхлорат (VIIIb). К раствору 1,0 г (7,4 ммоль) гидрохлорида 3,5-диаминоизоксазола в 6,0 мл метилового спирта прибавляют раствор 1,7 г (74 ммоль) натрия в 15 мл метанола, выпадающий хлористый натрий фильтруют и отбрасывают. Полученный раствор свободного основания 3,5-диаминоизоксазола приливают к раствору 1,32 г (7,40 ммоль) 3-(4-метоксифенил)-3-оксопропаналя (П1в) в 22 мл метанола и оставляют на неделю при 6 °С. Выпадающие светло-желтые блестящие пластинки фильтруют и осторожно промывают малым количеством эфира. Получают 1,34 г (5,17 ммоль, 70%) енамина XII с /ш, 197-200 °С, с разложением, которое, судя по спектру ПМР, представляет собой смесь Е- и Z- изомеров в соотношении примерно
8,0 Гц, СОСН=СН); 6,82 (2Н, с, NH2); 7,04 (2Н, д,У= 8,7 Гц, 3\5'-Н); 7,51 (1Н, дд, J= 12,4 Гц, J= 8,0 Гц, CHCH-NH); 7,95 (2Н, д, J= 8,7 Гц, 2',6'-Н); 11,44 (1Н, д, J= 11,6 Гц, NH). Найдено, %: С 60,23, Н 5,01, N 16,08. C)3Hl3N303. Вычислено, %: С 60,23, Н 5,05, N 16,21.
К суспензии 1,04 г (4,0 ммоль) полученного енамина в 12 мл изопропилового спирта при активном перемешивании прибавляют 0,4 мл (4,0 ммоль) 70%-ной хлорной кислоты и оставляют на 15 ч при комнатной температуре. Осадок фильтруют, получают 1,18 г (3,46 ммоль, 82%, 57% в расчете на исходный гидрохлорид 3,5-диаминоизоксазола) желтых кристаллов перхлората 2-амино-7-(4-метоксифенил)изоксазоло[2,3-а]пиримидиния (VIIIb) с (Ш1 142-148 °С (взрывается). ЯМР 'Н, 5, м. д.: 3,95 (ЗН, с, ОСН3); 6,06 (1Н, с, 3-Н); 7,27 (2Н, д, У = 8,7 Гц, 3',5'-Н); 7,55 (1Н, д, У = 4,8 Гц, 6-Н); 8,07 (2Н, д, У = 8,7 Гц, 2',6'-Н); 8,88 (1Н, д,У = 4,8 Гц, 5-Н); 9,12 (2Н, ш с, NH2). Найдено, %: С 45,63; Н 3,59; N 12,21. C,3Hi2N3C106. Вычислено, %: С 45,69; Н 3,54; N 12,30.
4-(4-Метоксифенил)-2-(цианометил)пиримидин-3-оксид (Хв). В 8 мл раствора 2,0 г (20,0 ммоль) гидрокарбоната калия в воде суспендируют 1,00 г (2,94 ммоль) перхлората 2-амино-7-(4-метоксифенил)изоксазоло[2,3-а]пиримидиния (VIIIb) и оставляют, активно перемешивая, на 1 ч при комнатной температуре. К суспензии прибавляют 10 мл хлороформа и продолжают перемешивание еще 1 ч. Нерастворимый осадок отбрасывают фильтрованием, а слои разделяют, и водный слой экстрагируют хлороформом (3 раза по 10 мл). Органические фазы объединяют, сушат сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме. Выделяют 0,527 г (0,002 моль, 75%, 43% в расчете на исходный гидрохлорид 3,5-диаминоизоксазола) с 142-143 °С. Аналитически чистое вещество с /„„ 147— 148 °С получают после двукратной перекристаллизации из 2-пропанола. Спектр ЯМР 'Н, 5, м. д.: 3,85 (ЗН, с, ОСН3); 4,46 (2Н, с, СН2); 7,10 (2Н, д, У = 8,7 Гц, 3',5'-Н); 7,85 (1Н, д, У = 4,8 Гц, 5-Н); 8,12 (2Н, д, У= 8,7 Гц, 2',6'-Н); 8,30 (1Н, д, У =4,8 Гц, 6-Н). Спектр ЯМР 13С, 6, м. д.: 23,10; 56,30; 114,54; 116,78; 121,39; 122,86; 132,01; 142,89; 153,01; 154,76; 162,21. Найдено, %: С 64,80; Н 4,70; N 17,20. C,3HnN302. Вычислено, %: С 64,72; Н 4,60; N 17,42.
Циклизация 2-(цианометил)-4-(4-метоксифенил)пиримидин-3-оксида (Хв) под действием кислоты. К раствору 0,48 г (2,0 ммоль) N-оксида Хв в 30 мл горячего этанола прибавляют 0,2 мл (2,0 ммоль) 70%-ной хлорной кислоты и оставляют на 2 ч при t~ 50 °С. При охлаждении до -18 °С выпадает осадок, который фильтруют и промывают сначала холодным спиртом, а затем эфиром. Получают 0,505 г (1,48 ммоль, 74%) перхлората 2-амино-7-(4-метоксифенил)изоксазоло[2,3-а]пирими-диния (VIIIb) с t„„ 144-150 °С (взрывается). Аналитически чистое вещество с tnn 148-150 °С (взрывается) выделяют после последовательных перекристаллизаций из ацетонитрила и метанола.
Summary
Galenko А. V., Lobanov P. S., Potekhin A. A. Reactions of a-tosyl- and a-cyanoacetamidoximes with ] ,3-dicarbonyl compounds.
Cyclocondensation of a-tosylacetamidoxime and a-cyanoacetamidoxime is shown to give rise to pyrimidinium N-oxides. The 2-(cyanomcthy])pyrimidinc-3-oxidcs isolated arc found to undergo cyclization by the way of intermolecular addition of N-oxidc to nitrill group under acidic conditions.
Литература
1. Kocevar M, Mlakar В., Perdih M et al. // Tetrahedron Letters. 1992. Vol. 33. P. 2195-2198. 2. Slefane В., Kocevar M„ PolancS. et al. // Tetrahedron. 1998. Vol. 54. P. 4387-4396. 3. Mlakar В., Slefane В., Kocevar M. et al. // Hctcrocyclcs. 1998. Vol. 48. P. 961-973. 4. Troschutz R„ Dennstedt Т. II Arch. Pharm. 1994.' Bd 327. S. 33-40. 5. Дарьин Д. В., Селиванов С. И., Лобанов П. С. и др. // Химия гетероциклических соединений. 2004. № 7. С. 1036-1042. 6. Zvili-chovsky G., David M, II J. Org. Chcm. 1983. Vol. 48. P. 575-579. 7. Fanshawe W. J., Bauer V. J., Safir S. R. II J. Org. Chem. 1965. Vol. 30. P. 2862-2868. 8. Muller J. С. H Hclv. Chim. Acta. 1982. Vol. 65. P. 1445-1453. 9. Muller J. C„ RamuzH., Daly J. et al. // Helv. Chim. Acta. 1982. Vol. 65. P. 1454-1466. 10. Connor D. Т., Young P. A., Strandtmann M. //J. Org. Chem. 1977. Vol. 42. P. 1364-1366. 11. Vennstra G. E„ Zwaneburg В. II Synthesis. 1975. P. 519-520. 12. Bol-hofer W. A., HabeckerC. N.. Pietruszkiewicz A. M. Hi. Med. Chem. 1979. Vol. 22. P. 295-301. 13.DornowA., Neuse E. U Chem. Ber. 1951. Bd 84. S. 296-304. Статья принята к печати 19 сентября 2006 г.
