CC BY
19
78
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
А.Г. Худошин
методологические подходы цифровой Экономики к созданию противоопухолевых препаратов
Elsevier B. V.
Согласно исследованиям, в настоящее время разработка нового препарата обходится фармацевтическим компаниям в сумму до 1,8 млрд долларов США. При этом ключевой стадией тестирования и отсева молекул-кандидатов являются дорогостоящие клинические исследования.
Из общей суммы до 35 % расходуются на стадии Hit-to-Lead и Lead optimization. Основной сложностью этих стадий является поиск молекул-кандидатов, сбалансированных между эффективностью и селективностью с одной стороны и DMPK, физико-химическими свойствами, безопасностью и фармакологией потенциального препарата — с другой.
Все большую популярность в мире начинает приобретать новая парадигма использования инструментов цифровой экономики и в разработке активных фармацевтических ингредиентов (АФИ). Использование in silico моделей позволяет оценить потенциал новой молекулы с точки зрения токсикологии, клинической безопасности и эффективности на ранних стадиях разработки и тем самым произвести отсев молекул до начала биологических исследований. Такой подход приводит к ускорению и удешевлению разработки препаратов.
В докладе представлены примеры использования подхода на основе управления данными по взаимосвязи структуры и активности молекул с решением задач разработки АФИ. Использование базы данных Reaxys Medicinal Chemistry позволяет быстро решить такие задачи, как поиск структур антагонистов заданной мишени с низким сродством к herg-каналу, поиск информации по метаболизму определенного структурного фрагмента и многие другие. Показаны возможности исследования влияния структурных особенностей на биологическую активность соединений.
Э. Ф. Хуснутдинова1, А.В. Петрова12, Л.Н. Фасхутдинова1,2, О.Б. Казакова1
разработка противоопухолевых агентов на основе гетероциклических производных тритерпеноидов
1УфИХРАН, Уфа, Республика Башкортостан, Россия; 2БашГУ, Уфа, Республика Башкортостан, Россия
введение. Разработка фармакологических агентов на основе доступных тритерпеноидов, активных по отношению к широкому спектру опухолевых клеточных линий, является актуальным направлением. Один из подходов предусматривает изменение строения нативных метаболитов путем проведения химических трансформаций с целью усиления нативных свойств, ослабления нежелательных побочных эффектов и проявления новых биологических эффектов. Нами осуществлена модификация бетулино-вой, олеаноловой и урсоловой кислот с введением разнообразных гетероциклических фрагментов и изучена противоопухолевая активность in vitro.
Цель исследования. Разработка противоопухолевых агентов на основе доступных тритерпеноидов с введением гетероциклических агентов.
материалы и методы. Синтез производных тритерпеноидов осуществлялся с использованием современных методов органической и биоорганической химии в несколько стадий. Структура полученных соединений была установлена с помощью комплекса физико-химических методов (ЯМР, ИК, масс-спектроскопия). Экспериментальное исследование противоопухолевой активности in vitro соединений осуществлялось в Национальном институте онкологии (NCI), США, по отношению к клеткам 60 линий 9 различных опухолей человека. Клетки культивировали в присутствии соединений в концентрации 100 мкМ в течение 48 ч, после этого оценивали рост клеток.
результаты. Осуществлен синтез серии производных тритерпеноидов ряда лупана, олеанана и урсана с амино-, пропаргиламиноалкил-, индоло-, оксо-, 1,2,3-триазолил-и другими фрагментами. Противоопухолевая активность in vitro обнаружена для 19-[1-метил-4-проп-2-ин-1-илпиперазин]-20,29,30-тринор-бетулина и 4-(4метилпи-перазин-1-ил)бут-2-ин-1-ил-^(3-гидрокси-28-оксооле-ан-12-ен-28-ил)глицината в отношении клеток лейкоза и рака толстой кишки, #-пропаргиламиноалкилированных 2,3-индолоолеаноловой и урсоловой кислот с фрагментом #-метилпиперазина в отношении клеточных линий лейкоза SR и рака легкого NCI-H460, 2,3-индоло-уваола и 2,3-индоло-28-цианоэтокси-бетулина в отношении клеток рака легкого NCI-H522 и толстой кишки COLO 205. Наиболее активным является 30-бромо-20-оксо-3,28-ди-ацетокси-лупан цитотоксичный в отношении 6 клеточных линий 4 типов рака человека: соединение в концентрации 10 цМ вызывало 100 % ингибирование роста и гибель клеток лейкоза MOLT-4, CCRF-CEM, рака легкого NCI-H522, меланомы LOX—IMVI и рака яичников OVCAR-3 от 1,69 до 69,59 %.
Заключение. В рамках данной работы была получена серия новых гетероциклических производных на основе тритерпеноидов различных классов, для которых изучена противоопухолевая активность in vitro. На основании связи «структура—активность» выявлено соединение-лидер для более углубленных исследований.
Работа выполнена при поддержке РФФИ, грант № 16-33-60204.
В.В. Цепенко, Г.Ф. Михайлова, Т.Г. Шкаврова, Е.В. Голуб, В.Ю. Скоропад, Г.О. Рухадзе
нарушение синхронности репликации гена aurka у больных с опухолевой патологией желудочно-кишечного тракта
МРНЦим. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Обнинск, Россия
введение. В настоящее время все большую актуальность приобретает диагностика онкологических заболеваний на основе биологических маркеров. Молекулярно-генетические маркеры позволяют провести дифференциальную диагностику заболевания, определить прогноз его развития и разработать таргетные терапевтические средства. Сегодня уже очевидно, что в возникновении
Спецвыпуск / том 17 / 2018
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
