CC BY
26
Было обнаружено, что субстраты данной структуры очень легко вступают в реакции электрофильного ароматического замещения, несмотря на то, что тиено[3,4-Ь]пиразиновый фрагмент является в целом электронодефицитным и должен снижать реакционную способность тиофенов в реакциях галогенирования. Продукты (12а) и (12Ь) могут подвергаться замещению одновременно по нескольким свободным положениям тиофеновых колец, входящих в их состав. Постепенное прибавление N-бромсукцинимида позволило снизить количество побочных продуктов. Целевые 2,3-бис(3-(2-этилгексилокси)фенил)-5,7-бис(5-бромотиофен-2-ил)тиено[3,4-Ь]пиразин (13а) и 2,3-бис(5-октилтиофен-2-ил)-5,7-бис(5-бромотиофен-2-ил)тиено[3,4-Ь]пиразин (1ЗЬ) очищали колоночной хроматографией (силикагель, гептан/толуол 10:1), после чего перекристаллизовывали из изопропанола. Продукты (13а-Ь) охарактеризованы данными элементного анализа, 1Н-, 13С-ЯМР-спектроскопии (Рис. 4.)
С введением атомов брома произошло незначительное углубление цвета целевых мономеров ДО зеленовато-синего С НМ (13а) И /ч„ах-
abs=729 нм (13Ь).
Библиографические ссылки
1. Kitamura С., Tanaka S., Yamashita Y. Synthesis of new narrow bandgap polymers based on 5,7-Di(2-thienyl)thieno[3,4-b]pyrazine and its derivatives/ J. Chem. Soc., 1994. V.4. P. 1585-1586.
2. Babudri F., Fiandanese V., Marchese G., Punzi A. A Direct Access to a-Diones from Oxalyl Chloride/ Tetrahedron Lett., 1995. V.36. No.40. P. 7305-7308.
3. Low band gap poly-thienopyrazines for solar cells - Introducing the 11-thia-9,13-diaza-cyclopenta[b]triphenylenes /Petersen M.H., Hagelmann O. [et al];/ Solar Energy & Solar Cells.-2007. V.91. PP. 996-1009.
УДК 547.753
A.C. Тихомиров3, A.E. Щекотих и на‘6
a Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия 6 Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе РАМН, Москва, Россия
РАЗРАБОТКА МЕТОДА ПОЛУЧЕНИЯ 4Д1-ДИМЕТОКСИ-5ДО-ДИОКСО АНТРА [2,3-6] ФУР АН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И СИНТЕЗ ЕЕ ПРОИЗВОДНЫХ
A method of preparation of 4,ll-dimethoxy-5,10-dioxoanthra[2,3-b]furan-2-carboxylic acid, based on cyclization of esters of 2-(3-fonnyl-l,4-dimethoxy-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracen-2-yloxy)acetic acid in presence of bases, has been developed.
Разработан метод получения 4,11-диметокси-5,10-диоксоантра[2,3-й]фуран-2-карбоновой кислоты и ее производных, основанный на циклодегидратации эфиров 3-формилантрахинон-2-илоксиуксусной кислоты в присутствии оснований.
Гетаренантрахиноны перспективны для поиска новых противоопухолевых препаратов. Ранее нами были разработаны методы получения некоторых производных антра[2,3-й]фуран-5,10-дионов и показана их высокая ан-типролиферативная активность [1]. Для дальнейшего выявления закономерностей структура-активность был разработан метод синтеза 4,11-диметокси-5,10-диоксоантра[2,3-й]фуран-2-карбоновой кислоты и получен ряд ее производных.
Исходным для синтеза целевого соединения был выбран 1,4-диметокси-2-формил-З-хлорантрахинон (1), синтезированный по ранее описанной схеме [2]. Для замещения хлора в соединении 1 на гидроксигруппу был адаптирован метод Миллера-Лоудона-Шнайдера, в основе которого лежит нуклеофильное замещение активированных уходящих групп в ароматическом ядре на гидроксигруппу действием аниона бензальдоксима [3]. Оказалось, что обработка о-хлоральдегида 1 анионом бензальдоксима в ДМФА, дает соответствующий о-гидроксиальдегид 2 с хорошим выходом.
1 2 (77%)
Аннелирование фуранового ядра к аналогу салицилового альдегида 2 нами планировалось провести в одну стадию, действием эфиров бромуксус-ной кислоты в присутствии основания [4]. Однако подобрать условия для одностадийной циклизации нам не удалось. Более эффективна двухстадийная циклизация с выделением продуктов О-алкилирования. На первой стадии было проведено О-алкилирование альдегида 2 эфирами бромуксусной кислоты при нагревании в присутствие поташа в А'А-диметилацетамиде (ДМАА), приводящее к образованию эфиров 3, 4.
ВгО^Ш^
О ОМе 2
К2СО,
БМАА
3, 4
3 К=Е1 (86%); 4 К=/-Ви (89%).
На следующей стадии была проведена внутримолекулярная циклодегидратация антрахинонов 3, 4 в соответствующие производные антра[2,3-й]фуран-5,10-диона. Наиболее эффективными условиями циклизации оказалось нагревание соединений 3, 4 в присутствии поташа в ДМАА, а также
действие 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ена (ДВУ) в толуоле. Максимальный выход (34-37%) эфиров 4,11-диметокси-5,10-диоксоантра[2,3-6]фуран-2-карбоновой кислоты 5, 6 был получен при использовании в качестве основания ДВУ.
сж
3 Ы=Е1 ■ 4 К=1-Ви.
'О (Ж О ОМе 5, 6
5 К=Е1 (34%); 6 К=1-Ви (37%)
Гидролизом эфиров 5 и 6 была получена целевая антрафуран-2-карбоновая кислота 7. Гидролиз этилового эфира 5 при нагревании со щелочью приводит к образованию 4,11-диметокси-5,10-диоксоантра[2,3-й]фуран-2-карбоновой кислоты (7) с выходом 90%. Расщепление трет-6утилового эфира 6 обработкой трифторуксусной кислотой (ТФУ) в хлористом метилене также дает кислоту 7 с высоким выходом (95%).
О ОМе
7 (90-95%)
Таким образом, целевая антрафурандион-2-карбоновая кислота 7 была получена с близкими суммарными выходами как при использовании трет-6 утилового, так и этилового эфиров бромуксусной кислоты, а наиболее проблемной стадией в схеме её синтеза является гетероциклизация.
На следующем этапе работы кислота 7 была трансформирована в амид 8 действием А-метилпиперазина в присутствии бензтриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфонием гексафторфасфата (РуВОР) в ДМСО.
РуВОР
О ОМе 7
О ОМе
8 (86%)
Алкоксигруппы в антра[2,3-Ь]фуран-5,10-дионах способны замещаться при действии А-нуклеофилов [1]. Этим методом, нуклеофильным замещением метоксигрупп амида 8 при обработке избытком этилендиамина, синтезирован 4,11 -бис(2-аминоэтиламино)-2-(4-метилпиперазин-1 -карбо-
нил)-антра[2,3-Ь]фуран-5,10-дион (9).
Трансформацией аминогрупп в гуанидиногруппы обработкой 4,11-бис(2-аминоэтиламино)антрафурандиона 9 пиразол-1-карбоксиминамидом в ДМСО, было получено бис(гуанидино)производное 10.
Строение всех ранее неизвестных соединений 2-10 подтверждено методами ЯМР и масс-спектрами высокого разрешения. Биологические свойства полученной серии новых антрафурандионов изучаются в настоящее время.
Работа выполнена при финансовой поддержке грантов Президента РФМД-242.2010.4, НШ-5290.2010.4.
Библиографические ссылки
1. Shchekotikhin А.Е.. The first series of 4,ll-bis[(2-
aminoethyl)amino]anthra[2,3-b]furan-5,10-diones: Synthesis and anti-
proliferative characteristics// A.E. Shchekotikhin, Valeria A Glazunova, Lyubov G Dezhenkova, Elena К Shevtsova, Valery F Traven', Jan Balzarini, Hsu-Shan Huang, Alexander A Shtil and Maria N Preobrazhenskaya.- J. Eur. Med. Chem.,2011. Vol. 46 (1). 423-428 PP.
2. Щекотихин, A.E. Гетероциклические аналоги 5,12-нафтаценхинона. Синтез 4,11-диметоксипроизводных антра[2,3-Ь]тиофен-5,10-диона и антра[2,3-Ь]изотиазол-5,10-диона./ А.Е. Щекотихин, Ю.Н. Лузиков, В.Н Буянов, М.Н. Преображенская // ХГС, 2007. № 4. С. 538-543.
3. R.D. Knudsen. Convenient one-step conversion of aromatic nitro compounds to phenols / R.D. Knudsen and H. R. Snyder.//J. Org. Chem., 1974. 39(23). P. 3343-3346.
4. J.A. Marshall. Total synthesis of (.+-.)-spiniferin-l, a naturally occurring 1,6-methano[10]annulene / J.A. Marshall and R.E. Conrow.// J. Am. Chem. Soc., 1983. 105(17). P.5679-5688.
