CC BY
41
Практична медицина / Practical Medicine
боль.
суставы. позвоночник
УДК577.152.162:577.161.2:615.363 DOI: 10.22141/2224-1507.8.1.2018.130698
Н'колова О.М., Яковлева О.О.
Внницький нац'юнальний медичний ун'шерситет ¡м. М.1. Пирогова, м. Внниця, Украна
Рйзноспрямоваш векторш шляхи метаболйзму
• • I • V •• •
В1тамшу D як модиф|катори иого взаемоди з л1карськими засобами
For cite: Bol', sustavy, pozvonocnik. 2018;8(1):44-51. doi: 10.22141/2224-1507.8.1.2018.130698
Резюме. Актуальшсть. Коморбщна патолопя, притаманна особам л^нього та старечого BiKy, призводить до полтрагмази лтарських засобiв (ЛЗ). Провiднy роль у метаболiзмi ЛЗ вiдiграe система CYP450. Особливе значення мае застосування втамЫу D у герiатричних хворих з урахуванням Тх вiкових особливостей мета-болiзмy. Метою огляду був аналiз мiжнародного сучасного iнформацiйного контенту щодо взаемодп вга-мiнy D iз системою метаболiзмy ЛЗ. Матер'шли та методи. Проведено аналiз сучасних наукових джерел. Результати. На сьогодш описано понад 11 500 бтмв системи CYP, серед яких у метаболiзмi медикаментiв беруть участь такi шкть: CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, що забезпечують бютрансфор-мафю ЛЗ через окиснення. CYP450 — гемопротеТн, що забезпечуе зв'язування молекули субстрату з акти-вуванням оксигеыв, призводячи до утворення окислення, бтьш гiдрофiльного продукту та молекули води. Недостатшсть гщроксилюючоТ здатностi печiнки й нирок може призводити до D-гiповiтамiнозy в органiзмi хворих. За метаболiзм вiтамiнy D вiдповiдають CYP11A1, CYP27A1, CYP27B1, CYP24A1. Проведенi дослiдження свщчать про те, що через Ц цитохроми метаболiзyeться ряд iнших ЛЗ, ям можуть виступати як Тх шпб^орами, так i iндyкторами. Висновки. Система цитохрому P450 впливае на формування метаболтв втамЫу D. З урахуванням фiзiологiчних шляхiв його метаболiзмy формуються рiзноспрямованi результати взаемодГТ. Ключовi слова: цитохром Р450; вiтамiн D; взаeмодiя; метаболiзм
Вступ
Сучасним тенденцiям до постарiння населення у свь тi та в УкраНш вщповщае зростання поширеностi вшэ-во1 патолоп! юстково-суглобово! системи, що вимагае збтьшення акцентiв до науково обГрунтованого застосування вiтамiну D. Притаманна похилому та старе-чому вку полiпрагмазiя лiкарських засобiв (ЛЗ) на хш коморбiдностi викликае небажанi лкарсью реакщ! та може модифiкувати ефектившсть i безпеку фармакоте-рат1. У метаболiзмi ЛЗ провiдну роль вщграе система CYP450. Кпасичнi уявлення щодо ролi вiтамiну D мають особливе значення в герiатрif з урахуванням змш харчо-вого режиму, термшу перебування на сонцi [19, 21, 15], популяцшних вiдмiнностей у рiзних регiонах планети й генетичного полiморфiзму [15, 16, 25]. Тим бтьше постарiння асоцiюеться з вiковими змшами активностi ферментних систем та 1х значенням у бютрансформа-ц11 ЛЗ. Для багатьох захворювань, пов'язаних iз вiком, типова наявнiсть розвитку хрошчного системного запа-лення («цитоюнова буря»), а його взаемодая iз системою СУР450 науково мало обГрунтована. Все це вимагае вщ-повщного узагальнення на перехрестi бютрансформащ! лiкiв та ефективност вiтамiну D.
Метою огляду був аналiз мiжнародного сучасного шформацшного контенту щодо взаемодй' вгтамшу D i3 системою метаболiзму ЛЗ.
Цитохром Р450 як ушверсальна система бютрансформацП' в органiзмi
Цитохроми P450 (CYP) складають суперсiмейства ферментiв (гемопротешв), ят каталiзують пдрокси-лювання, окислювальне деалкшування, епоксидуван-ня та iн. В органiзмi людини цi ферменти сприяють бюсинтезу стеро1дних гормонiв, обмiну жирних кислот, бютрансформаци рiзних ксенобiотикiв, в тому чи^ й ль ыв [9]. Цитохром-P450-залежнi монооксигенази е однь ею з найважливiших гомеостатичних систем в оргашзм^ що виконують двi основнi функци: бiотрансформацiю ксенобiотикiв та окислювальну бiотрансформацiю (бю-синтез чи бюдеградащя) ендогенних лiпофiльних мо-лекул-ендобютитв — стерощв, арахiдонатiв та шших жирних кислот, холестеролу, жовчних кислот, вгамшш (А, D, РР), нейротрансмiтерiв, простагландинiв та iн. Зниження 1х активностi може спричинити небажанi змь ни метаболiзму в умовах хвороби (рис. 1). CYP11A1 не дае на 25(OH)D3 — основну форму вггамшу в кровi [17].
© «Бшь. Суглоби. Хребет» / «Боль. Суставы. Позвоночник» / «Pain. Joints. Spine» (<ЯоГ, sustavy, pozvonocnik»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденци: Нгаова Ольга Михайлiвна, Вiнницький нацюнальний медичний унiверситет iM. М.1. Пирогова, вул. Пирогова, 56, м. Вшниця, 21018, УкраТна; e-mail: [email protected]; конт. тел.: +38 (096) 899-01-86
For correspondence: 0. Nikolova, M.I. Pirogov Vinnytsia National Medical University, Pirogov st., 56, Vinnytsia, 21018, Ukraine; e-mail: [email protected]; phone: +38 (096) 899-01-86
Метаболiзм лшв переважно ре^зуеться в печш-цi, де за участю оксигеназно! системи цитохрому Р450 (I фаза) вщбуваеться перетворення на бiльш чи менш активнi гiдрофiльнi метаболiти, що визначають фар-макодинамiку препарату й сприяють виведенню !х iз сечею. Реакцй II фази — кон'югащя гiдрофобних ме-таболiтiв у виглядi тiолових сполук, що екскретуються з печшки з жовчю. Монооксигеназа (Cytochrome P450, CYP) — загальна назва ферментав сiмейства P450, якi входять до класу гемопротеМв i належать до цитохро-мiв типу b. Цитохром P450, пов'язаний iз монооксидом вуглецю, мае максимум поглинання свпла при довжи-нi хвилi 450 нм, що i визначило його назву. Цитохроми P450 знайдеш у вшх без винятку живих ютот: тварин, рослин, грибiв, бактерiй. Щ бiлки вiдсутнi лише в об-лiгатних анаеробних органiзмах. На сьогодш описано понад 11 500 бтюв системи CYP. У бактерiй CYP450 розчинений у цитоплазм^ в еукарютичних органiзмiв P450 е мембранними бтками. На сьогоднi встановле-но, що серед майже 140—150 iзоферментiв комплексу Р450, зосередженого в гладкому ендоплазматичному ретикулумi гепатоцитiв, у метаболiзмi медикаменпв беруть участь такi шiсть: CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, яы забезпечують бю-трансформацiю лшв через окислення. Хоча основний вмют згаданих iзоферментiв в гепатоцитах, в значно меншш кiлькостi вони зусщчаються i в iнших тканинах: нирках, шыр^ шлунково-кишковому трактi та легенях. Це вказуе на те, що значна шактиващя медикаменту, прийнятого перорально, вщбуваеться через
штенсивний метаболiзм при проникненнi його через кишкову стшку за участю CYP3A4 [22].
У людському reHOMi мютиться 57 reHiB, що кодують CYP та належать до 18 родин, bcí вони мають подiбнi вторинш та трeтиннi структурнi характеристики [8]. У кожнш тривимiрнiй структурi CYP присутш порож-нини рiзноl величини, в них розташовуеться гем, який i каталiзуе рeакцiю окислення. Крш гему, в порожнину проникають субстрати, де вони тддаються окисленню. Розмiр порожнини й вид амiнокислоти, розташовано'1 в сeрeдинi порожнини, визначають ефективнють i спе-цифiчнiсть ферменту: хiмiчнi класи субстратiв, 1х роз-мiр, стерео- i рeгiональну спeцифiчнiсть i швидюсть реакцй'. Усi CYP мають бтковий патерн, що передае на гем електрон, необхщний для проходження окисно-вщновно! реакцй' iз субстратом. Залежно вiд розташу-вання ферменту в клггиш цим патерном е ферредоксин (FDX) або Р450-оксидоредуктаза (POR) [8].
У багатьох структурах зусщчаеться чпко визна-чений канал доступу субстрату до активного центру ферменту (порожнини з гемом) i виведення продуклв реакцй' [26].
Цитохром P450 е ушкальним гемопротешом, що забезпечуе зв'язування молекули субстрату безпо-середньо з активуванням оксигешв, призводячи до утворення окиснення, бтьш гiдрофiльного продукту та молекули води. Активащя i включення оксигену в молекулу субстрату вщбуваеться внаслщок циклiчних окисно-вiдновних перетворень iонiв зал1за в складi гему цитохрому P450, електрон до якого передаеться через
22(OH)D3 <CYP11A1
CYP11A1
HO
CYP11A1 CYP11A1 ll9 -> 17(OH)D3 -
>- 17,20(OH)2D3
CYP11A1
20,22(OH)2D3 ^- 2Q(OH)D
CYP27A1
CYP11A1
CYP11A1
CYP11A1
->- 20,23(OH)2D3
CYP11A1
17,20,23(OH)3D3
CYP27B1
20,26(0H)2D3
1,20,23(OH)3D3
20,25(0H)2D3
20,24(0H)2D3
CYP27B1
CYP27B1
1,20(OH)2D3
CYP27B1
1,20,26(OH)3D3
1,20,25(OH)3D3
1,20,24(OH)3D3
27
26
3
Рисунок 1. Основн шляхи метабол'1зму втамну D3за участю ферментв-цитохромв CYP11A1, CYP27A1, CYP27B1, CYP24A1
флавопротеш NADPH-P450-pe,nyKra3y та цитохром b5. Утворення активно! форми вггамшу D3 вщбуваеться за участю цитохрому P450, i недостатнють пдроксилю-ючо! здатностi печшки й нирок може призводити до D-гiповiтамiнозу в органiзмi хворих. 1нпбггорний ефект бiльшостi прозапальних цитокiнiв на цитохром P450 в основному реалiзуеться на претрансляцшному рiвнi, тобто вони опосередковано знижують рiвень мРНК, що кодуе його апоензимну частину. Цитоини також призводять до значного зростання рiвня активних ме-таболiтiв оксигену (АМО) та нпрогену в макрофагах, астрогли та гепатоцитах, як! також здатт блокувати цитохром P450 як на претрансляцшному, так i посттран-сляцшному р!внях. Вплив цитокЫв не обмежуеться лише регуляцiею експреси апоензиму CYP450. Вони також шпбують синтез амшолевулшово! кислоти, що бере участь у сиш^ гемово! частини цитохрому, а мож-ливо, й утворення протогему гемсинтетазою.
Активащя окисного стресу в умовах запалення може призводити до ушкодження миохондрш кштин та порушення метаболiзму деяких вггамшв, таких як тiамiн, рибофлавш та лiпоева кислота, !х недостат-шсть, з! свого боку, посилюе генерацiю мггохондр!я-ми токсичних АМО (супероксид O2, H2O2, OH-, NO-та ш.), що спричинюють окислювальну модифiкацiю та деградацiю ДНК, лшщв та протешв (зокрема, i цитохрому P450) i тому сприяють патогенезу хво-роби. До того ж цитохром P450 може сам виступати джерелом генераци АМО. Особливо с^мко зростае ризик генераци CYP450 активних радикал1в оксигену на р1зних етапах монооксигенаци в умовах надлишку NADPH та NADH внаслiдок штенсивно! роботи гек-созомонофосфатного шунта, що спостертаеться за активацй' клгган. У зв'язку з цим шпбггорний вплив цитоышв на систему CYP450 та шших, пов'язаних ним цитохром1в, в умовах активаци !мунно! та гостро-фазово! вщповщ може мати фiзiологiчне значення як адаптацiйний контроль активност цитохрому в умовах активацй' окисного стресу й розглядаеться як тонкий мехашзм саморегуляци в оргашзм^ що склався шд час еволюцй'. Зокрема, вважаеться, що цей мехашзм е необхщним для забезпечення адекватного р!вня
глюкокортикощв, що беруть участь у регуляци запалення та iмунноl вщповщ [18].
Тому втручання в цей мехашзм, а саме безконтроль-на шдукцш монооксигеназ в умовах запалення е не-безпечною для оргашзму, оскiльки пiдвищуе ризик альтернативних процешв, зокрема, зумовлених вть-норадикальними мехашзмами. Так, надмiрна iндукцiя цитохрому Р450 може спричинювати гiперпродукцiю прозапальних цитоишв, шдвищувати чутливiсть орга-нiзму до бактерiальних ендотоксинiв, вiрусних шфек-цш, сенсибiлiзувати глiальнi чи iншi клггини до рецеп-торiндукованого та нерецепторного апоптозу [18].
Бютрансформащя та фармакокшетика холекальциферолу
Синтез вiтамiну D3 у шкiрi становить 18 МО/см/рiк. Ця кшьисть D3 здатна повнiстю забезпечити потребу в ньому оргашзму. Вггамш D, що надходить з !жею, всмоктуеться переважно в дванадцятипалiй кишщ й тонкому кишечнику за наявност солей жовчних кислот. Вггамш D3 виходить iз китинно! мембрани керато-цитiв i переноситься в каптярну сiтку шкiри за допо-могою вiтамiн-D-зв'язуючого бiлка (DBP). Вггамш D, що надходить перорально, включаеться до складу хшо-мiкронiв iз вмiстом холекальциферолу, що утворюеться при взаемоди вiтамiну D3 з урохолевою кислотою, вони надалi надходять у лiмфатичну систему, а потiм у веноз-ну кров [5, 15], де вш зв'язуеться з DBP i лшопротеша-ми, якi надходять у печшку [3, 12].
Вггамш D3, що всмоктався, у кровi циркулюе як комплекс iз бтком (молекулярна маса 53 000 D), що належить до a2-глобулiнiв. Комплекс «вггамш D3 — бток» захоплюеться купферовськими клiтинами пе-чiнки й депонуеться в жировш тканинi та м'язах. Тому в жировш i м'язовiй тканинах можуть створюватися тканинш депо з невизначеним термiном юнування. У печiнцi D3 (холекальциферол) пдроксилюеться пiд дiею печiнкового ферменту мшросомально! моноок-сигенази 25-гiдроксилази i потребуе наявност молекулярного кисню, флавопротеМв та цитохрому Р450. При цьому утворюеться 25-пдроксихолекальциферол або кальцидiол (25(ОН^3), що в 1,5 раза актившший,
Рисунок2. Основний маршрут гомеостазу втамну D3
шж вггамш D3. У печiнцi накопичуеться достатня кгль-ысть вггамшу для забезпечення потреби в ньому про-тягом одного року (у дорослих) [5].
Каскад бютрансформацш метаболтв вггамшу D подано на рис. 1 [20].
Вгдомо, що фермент CYP11A1 може ггдроксилю-вати (приеднувати -ОН групу) холекальциферол до атому вуглецю в позицiях 17, 20, 22 i 23 стеро!дного ядра з отриманням бгльше нiж 10 метаболтв, у т.ч. 20(OH)D3, 20,23(OH)2D3, 20,22(OH)2D3, 17,20(OH)2D3 та iн. Отриманi при цьому метаболии (зокрема, 20(OH)D3) мають протизапальний ефект за рахунок пригнiчення синтезу i секреци TNF-a i IL-6, тдвищу-ючи рiвнi протизапального цитокгну IL-10.
Найбiльш вивченим i важливим шляхом бютранс-формаци i надходження з !жею холекальциферолу е послгдовне перетворення вiтамiну D3 у 25(OH)D3, а потiм у бiологiчно активний кальцитрюл 1,25(OH)2D3 (рис. 2) [20]. У результата цього фермент CYP2R1 у пе-чшщ перетворюе вггамш D3 в 25(OH)D3, що переноситься з потоком кровГ в нирки, де фермент CYP27B1 трансформуе 25(OH)D3 у 1,25(OH)2D3.
Кальцитрiол (1,25-дипдроксивггамш D), активна форма вiтамiну D, е одним Гз високоактивних стеро!д-них гормошв, що шсля здшснення одного з видГв бю-лопчного впливу тддаеться деградаци. Ген CYP24A1 шдукуеться рГвнями 1,25(OH)2D3 i синтезуеться при активаци гена. Однойменний фермент здшснюе ланцюг реакцГй для отримання найменш активно! форми вГтамГну, кальцитрюлово! кислоти (рис. 3, за Slominski A.T., Kim T.K., Li W. ег al., 2014).
Схожий набiр реакцiй вiдбуваeться i при бюдеграда-ци 25(OH)D3 пiд контролем ферменту CYP24A1 з утво-ренням 24,25-дипдроксивггамшу; 24,25(OH)2D3 утво-рюеться з 25(0Н)О3 пiд контролем ферменту Р450сс24 (25-пдроксивггамшу 3-24-гiдроксилази) [20].
Багато клiтин мають рецептори до вiтамiну D, а в деяких тканинах наявна власна 1а-пдроксилаза для утворення активно! форми D-гормона, i вони можуть локально генерувати висоы внугрiшньоклiтиннi концентраций 1,25(OH)2D для сво!х власних цшей функцю-нування без збiльшення його концентраций в загально-му кровообку [10].
Незважаючи на те, що так! метаболии, як 25(OH)D3, 1,24^25(0Н)3О3, 1,23S,25(OH)3D3, характеризуються зниженою (порiвняно з 1,25(0Н)2О3) спорiдненiстю до рецептора вггамша О (V0R), вони все ж дозозалеж-но активують рецептор VDR. Даний ефект спостерь гаеться навпъ для «неактивно!» кальцитрiолово! кислоти [3], хоч i вважаеться «неактивним» метаболiтом i продуктом заключно! деградаци вiтамiну О, у досить високих концентращях (1С50 — 2,3 ± 0,4 мкм/л) може активувати VDR-опосередковану транскрипцiю. Крiм того, кальцитрюлова кислота може бути одш-ею з молекул-посередниюв, якi забезпечують захисш властивостi вiтамiну О у профтактищ раку товсто! кишки [7]. Тому, вщповщно до останнiх наукових до-слiджень, навiть кальцитрiолову кислоту не слщ iме-нувати неактивним метаболитом вiтамiну О. Цей ви-сновок стосуеться вшх метаболiтiв вiтамiну О. Рiзнi метаболiти вiтамiну О i !х хiмiчнi модифiкацi! вiдрiз-няються за сво!ми фармакологiчними ефектами [7].
OH
Рисунок 3. Деградаця 1,25(ОН)2й3
Тому рiзнi рекомендаций стосуються, вiдповiдно, рiз-них метаболiтiв вiтамiну:
— холекальциферол застосовують у пацiентiв iз нормальною функщею нирок для корекци дефщиту вiтамiну D;
— кальцитрiол (1,25(0Н)2О3) справляе найпотуж-нiший гiперкальцiемiчний ефект, в т.ч. у пащенпв iз нирковою недостатнiстю, пригнiчуе активнiсть паращитоподiбних залоз (секрецiя паратиреощного гормона);
— 3-ешкальцитрюл (3-епi-1,25(0H)203) — сильний iнгiбiтор секреци паратирео1дного гормона з ослабле-ним гiперкальцiемiчним ефектом;
— альфакальцидол (1-(0Н)03) призначають для ль кування остеопорозу та пащентам iз дисфункцiею нирок для лшування гiперпаратиреозу.
Результати взаемодм на шляхах бiотрансформацГí
Наступний приклад iлюструе можливостi взаемоди з цитохромами. У маштабному дослiдженнi (Канада), що включало пащентав старшого вшу (середнiй вiк 76 роив), iз яких 96 226 лiкувалися кларитромщином та 94 083 — азитромщином, у них оцiнювали взаемодiю на фош постiйного прийому одного з блокаторiв каль-цiевих каналiв. Несподiвано, впродовж 30 наступних днiв зростав ризик госштатзаци через гострий нефрит, артерiальну гiпотензiю i летальнiсть iз рiзних причин при використаннi кларитромщину, але не азитромщи-ну. Причину можна пояснити тим, що блокатори каль-цiевих каналiв метаболiзуються через фермент CYP3A4, а кларитромiцин е потужним блокатором цього ферменту, тому концентращя антагонiстiв кальцiю зросла до небезпечного рiвня [23].
Аналопчш приклади пiдтверджують так! варiанти взаемоди. Так, затверджена ВООЗ схема терапи тубер-кульозу включае комбiнацiю препаратав I ряду — iзонi-азиду, рифампiцину, пiразинамiду, етамутолу та стреп-томiцину, серед яких е шдуктори та iнгiбiтори iзоформ цитохрому Р450: СУР2Е1, CYP2С19, CYP2С9 та CYP3А2.
В експериментi на щурах установлено, що при одно-часному введенш цих препаратiв вiдбуваеться експре-шя мРНК iзоферментiв СУР2Е1 та СУР3А2 вiдповiдно у 2,4 та 1,8 раза, а рiвень СУР2С23 (СУР2С19 та СУР2С9) знижуеться в 4 рази порiвняно з контролем. Це вщ-дзеркалюе iндуктивний ефект на СУР2Е1 iзонiазиду та пiразиномiду, а рифамтцину — на СУР3А2 та СУР2С23
та гальмування активностi iзоформ СУР3А2 та СУР2С23 iзонiазидом [1].
На базi 1нституту бiохiмií проводили дослщження на бiлих щурах, яких розподтили на двi групи: 1-ша — контролю; 2-га — група щурiв, яким ввводили пред-шзолон (5 мг/кг) впродовж 4 тижшв. Установлено, що рiвень 250Н03 у сироватщ кровi був у 3 рази нижчий (31,2 нмоль/л) у 2-й груш порiвняно з контролем. Така глибока О-вггамшна недостатнють обумовлена при-гнiченням загально'1 вггамш-О3-25-пдроксилазно'1 ак-тивностi гепатоцитiв (сумарна активнiсть СУР27А1 — iзоензиму мiтохондрiй та СУР^ — iзоензиму ендоплазматичного ретикулуму). Актившсть 25-пд-роксилази знижуеться бiльше шж у 2 рази порiвня-но з контролем через зниження активност вггамш-03-25-гiдроксилази в гепатоцитах на тлi iнгiбування преднiзолоном активностi вггамш-О3-25-пдроксилази або синтезу И iзоформ — СУР^ та СУР27А1 [6].
Роль водо- й жиророзчинних вп*амЫв у процесах бюсинтезу й механiзмах реал1зацм специфiчних функцiй гормонально-активноУ форми 1,25(ОН)2й3
Аскорбiнова кислота необхiдна для нормального здшснення процесiв стеро1догенезу, у тому чи^ синтезу найважливiшого попередника вггамшу О — холестерину.
Коферментш форми вiтамiну В2 (рибофлавiну) вхо-дять до складу активного центру флавопротешових монооксигеназ, що здiйснюють пдроксилювання вiта-мiну О при його перетворенш на гормонально-актив-ну форму 1,25(0Н)20.
Коферментна форма вiтамiну В6 — пiридоксальфос-фат вiдiграе важливу роль у модифiкацií структури бт-кiв — рецепторiв стеро1дних гормошв, в тому числi ре-цепторiв гормонально-активно'1 форми вiтамiну О.
Шкотинамщш коферменти (похiднi нiкотинамi-ду — вггамшу РР) необхщш як джерело вiдновних еквiвалентiв у процесах пдроксилювання вггамшу О з утворенням 1,25(ОН)2 вггамшу О.
Фолiева кислота також необхщна для пiдтримки пролiферативноí' здатносп клiтин, в тому числi кль тин к1стково*1* тканини в процесах И зростання й вщ-новлення.
Вггамш Е як антиоксидант виступае як протектор мшросомальних i мiтохондрiальних пдроксилаз, саме тих, якi беруть участь у синтезi гормонально-актив-
Таблиця 1. Порушення босинтезу i функцш гормонально-активних форм втамну й при недостатньому забезпеченш оргашзму ншими втамнами (Спиричев В.Б., Сергеева 1.М.)
Дефщит вггамшу Концентрацiя 25(OH)D у KpOBi Активнiсть 1(ОН)-пдроксилази 25(OH)D у печiнцi Концентращя 1,25(OH)2D у KpoBi Концентращя зайнятих рецепторiв 1,25(OH)2D у нирках
С 4 44 4 44
В2 4 - - -
Фолieва кислота - 4 - 44
Е - 44 4 -
Вв - 44 4 П
К - - - 4
но! форми вггамшу О. Ще в одному дослщженш щу-рiв розподтили на 4 групи: до 1-! групи ввiйшли щури з цукровим дiабетом (викликаний шляхом введення алоксану в дозi 40 мг/кг), до 2-! — щури, яким вводили 40 МО/д вггамшу О3, до 3-! та 4-! — щури, яким вводили по 40 МО вггамшу О3 та 0,6 i 1,2 мг вггамшу Е вщповщно. Результати: при введенш вггамшу Е у фiзi-ологiчнiй дозi iнтенсивнiсть синтезу 250НО3 зростала у 2,5 раза; шдвищення дози вггамшу Е у 2 рази спричи-няе зростання iнтенсивностi утворення 250НО3 лише у 1,2 рази. Отже, вплив вiтамiну Е на пдроксилювання вiтамiну О3 у 25-му положенш е дозозалежним про-цесом, але ця залежнiсть не е прямо пропорцшною, й удвiчi вища доза вггамшу Е не спричинюе двократ-ного зростання активност ферменту [4].
Вггамш К бере участь у посттрансляцшнш моди-фiкацi! кальцiйзв'язуючого бтка, синтез якого на ге-нетичному рiвнi iндукуe гормонально-активна форма вггамшу О.
Результати експериментальних дослщжень 1.М. Сергеева та спiвавторiв демонструють конкретний характер i глибину специфiчних порушень синтезу i механiзму да 1,25(ОН)2О при недостатнiй забезпеченостi органiзму кожним зi згаданих вище вггамшв (табл. 1) [24].
Взаeмодiя з шшими лiкарськими засобами
Отриманi данi свiдчать про можливiсть впливу на концентраций вiтамiну шляхом взаемоди з рiзними субстратами.
Знижують ефективтсть вШамту D:
— препарати для зниження маси тта (орлютат);
— статини;
— протиептептичш ЛЗ;
— iншi жиророзчиннi вггамши;
— ГКС;
— протитуберкульознi препарати;
— кетоконазол.
Збыьшують токсичнкть:
— серцевi глшозиди (пiдвищуeться ризик розвитку серцевих аритмш);
— антациди, що мiстять алюмшш або магнiй;
— одночасний прийом iз метаболiтами або аналогами вггамшу О;
— сечопнш ЛЗ.
Антаготзм викликають:
— кальцитонш, етидронат, памщронат.
Бажат комбтаци:
— з естрогенами;
— прогестероном;
— антирезорбтивними препаратами.
Наявнють кожного додаткового захворювання ви-магае вщповщного призначення лшв. Так, за наявнос-тi 5 хвороб призначають у середньому 11 препарапв. У зв'язку з цим розглядаеться питання про необхщ-нють вiдповiдних наукових дослiджень iз розробкою сощально-оргашзацшних, iндивiдуальних для кожного пащента, загально-клiнiчних рекомендацiй та ста-жування медичного персоналу для лшування пацieнтiв iз коморбiдною патологieю [14].
Висновки
1. Наведена шформацГя свГдчить про можливГсть впливГв на метаболГзм вГтамГну D значно! кГлькостГ рГзноманггаих чинникгв як зовнГшнього середовища (сонячне опромшення), так i ендогенних регулятор-них механГзмГв — ферментативно! системи метабо-лГзму лГкГв. Це рГзномашття залишаеться недостатньо науково зрозумГлим, що i нацГлюе на подальший на-уковий пошук.
2. У метаболГзмГ вГтамГну D беруть участь системи цитохрому P450, вони впливають на формування йо-го активних та неактивних метаболтв.
3. З урахуванням фГзюлопчних шлямв метаболГз-му вггамшу D в органiзмi людини формуються рГзно-спрямованi результати взаемоди, що забезпечують йо-го ефектившсть (або l! вГдсутнГсть) чи токсичшсть.
Конфлiкт штереав. Автори заявляють про вГдсутнГсть конфлшту ГнтересГв при шдготовщ дано! статп.
1нформащя про внесок сшвавто|лв у друковану роботу:
НГколова Ольга МихайлГвна — Гдея роботи, пошук лГтературних даних, набГр тексту.
Яковлева Ольга ОлександрГвна — узагальнення отриманих результатГв, редагування тексту.
References
1. Anisimova SI, Shayakhmetova SI, Bondarenko LB. Hep-atotoxicity of a combination of anti-tuberculosis agents of the I series, caused by modulation of the expression of cytochromes P450 2E1, 2C23 and 3A2 in the liver of white rats. Farmakologi-ja ta likars'ka toksykologija. 2011;5:12-14. (In Ukrainian).
2. Belcher J, McLean KJ, Matthews S, et al. Structure and biochemical properties of the alkene producing cyto-chrome P450 OleTJE (CYP152L1) from the Jeotgalicoccus sp. 8456 bacterium. J Biol Chem. 2014 Mar 7;289(10):6535-50. doi: 10.1074/jbc.M113.527325.
3. Quack Lotscher KC, l'Allemand D, Bischoff-Ferrari HA, Burckhardt P. Vitamin D deficiency: Evidence, safety, and recommendations for the Swiss population. Zurich: Federal Office of Public Health; 2012. 95 p.
4. Farrell C.J., Herrmann M. Determination of vitamin D and its metabolites. Best Pract Res Clin En-docrinol Metab. 2013 Oct;27(5):675-88. doi: 10.1016/j. beem.2013.06.001.
5. Gandhi S, Fleet JL, Bailey DG, et al. Cаlcium-channel blocker-clarithrovecin dru interactions and acute kidney injury. JAMA. 2013 Dec 18;310(23):2544-53. doi: 10.1001/jama.2013.282426.
6. Goodman LS, Limbrid LE, Gilman A, et al. Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics. Sydney : McGraw-Hill Health Professions Division; 1996. 1905 p.
7. Hermann M, Scholmerich J, Straub R. Influence of cytokines and growth factors on distinct steroidogenic enzymes in vitro: a short tabular data collection. Ann N Y Acad Sci. 2002 Jun;966:166-86.
8. Holick MF. Vitamin D: extraskeletal health. Rheum Dis Clin North Am. 2012 Feb;38(1):141-60. doi: 10.1016/j. rdc.2012.03.013.
9. Hossein-nezhad A, Holick MF. Optimize dietary intake of vitamin D: an epigenetic perspective. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2012 Nov;15(6):567-79. doi: 10.1097/ MCO.0b013e3283594978.
10. Komisarenko YI. Study of the effects of vitamin E on vitamin D3, mineral and carbohydrate metabolism in experimental diabetes mellitus. Endocrynologia. 2012;17(1):61-64. (in Ukrainian).
11. Komisarenko YI. Vitamin D and its Role in the Regulation of Metabolic Disorders in Diabetes Mellitus. Liky Ukrai'ny. 2013;(4):51-54. (In Ukrainian).
12. Khomenko AV. Cholecalciferol hydroxylation in rat hepatocytes under the influence of prednisolone. Ukrainian Biochemical Journal. 2013;85(3):90-95. (in Ukrainian).
13. Maidannik VG. Klinicheskie rekomendatsii po di-agnostike, lecheniiu i profilaktike vitamin D-defitsitnogo rakhita u detei [Clinical recommendations for the diagnosis, treatment and prevention of vitamin D-deficiency rickets in children]. Kyiv; 2014. 58 p. (in Russian).
14. Mazzaferro S, Goldsmith D, Larsson TE, Massy ZA, Cozzolino M. Vitamin D metabolites and/or analogs: which D for which patient? Curr Vasc Pharmacol. 2014 Mar;12(2):339-49.
15. Mestres J. Structure conservation in cytochromes P450. Proteins. 2005 Feb 15;58(3):596-609. doi: 10.1002/ prot.20354.
16. Nebert DW, Wikvall K, Miller WL. Human cytochromes P450 in health and disease. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2013 Jan 6;368(1612):20120431. doi: 10.1098/rstb.2012.0431.
17. Parekh AK, Kronick R, Tavenner M. Optimizing health for persons with multiple chronic conditions. JAMA. 2014 Sep 24;312(12):1199-200. doi: 10.1001/ jama.2014.10181.
18. Povoroznyuk VV, Balatska NI. Vitamin D Deficiency in the Population of Ukraine and the Risk Factors for its Development. Bol', sustavy, pozvonocnik. 2012;(8):5-11. (in Ukrainian).
19. Saraf R, Morton SM, Camargo CA Jr, Grant CC. Global summary of maternal and newborn vitamin D status - a systematic review. Matern Child Nutr. 2016 Oct;12(4):647-68. doi: 10.1111/mcn.12210.
20. Slominski AT, Kim TK, Li W, Yi AK, Postle-thwaite A, Tuckey RC. The role of CYP11A1 in the production of vitamin D metabolites and their role in the regulation of epidermal functions. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014 Oct;144 Pt A:28-39. doi: 10.1016/j.js-bmb.2013.10.012.
21. S0rnes S, Bj0ro T, Berg JP, Torjesen PA, Haug E. Calcitriol attenuates the basal and vasoactive intestinal peptide-stimulated cAMP production in prolactin-secret-ing rat pituitary (GH4C1) cells. Mol Cell Endocrinol. 1994 May;101(1-2):183-8.
22. Semin SG, Volkova LV, Moiseev AB, Nikitina NV. Prospects for the study of the biological role of vitamin D. Pediatria. 2012;91(2):122-131. (in Russian).
23. Spirichev VB. About biological effects of vitamin D. Pediatria. 2011;90(6):113-119. (in Russian).
24. Singh RJ, Taylor RL, Reddy GS, Grebe SK. C-3 epimers can account for a significant proportion of total circulating 25-hydroxyvitamin D in infants, complicating accurate measurement and interpretation of vitamin D status. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Aug;91(8):3055-61. doi: 10.1210/jc.2006-0710.
25. Wehr E, Trummer O, Giuliani A, Gruber HJ, Pieber TR, Obermayer-Pietsch B. Vitamin D associated polymorphisms are related to insulin resistance and vitamin D deficiency in polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol. 2011 May;164(5):741-9. doi: 10.1530/EJE-11-0134.
26. Yip YL, Famiglietti M, Gos A, at al. Annotating single amino acid polymorphisms in the UniProt/Swiss-Prot knowledgebase. Hum Mutat. 2008 Mar;29(3):361-6. doi: 10.1002/humu.20671.
OTPMMQHO 20.01.2018 ■
Николова О.М., Яковлева О.А.
Винницкий национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова, г. Винница, Украина
Разнонаправленные векторные пути метаболизма витамина D как модификаторы его взаимодействия с лекарственными средствами
Резюме. Актуальность. Коморбидная патология, присущая лицам пожилого и старческого возраста, приводит к полипрагмазии лекарственных средств (ЛС). Ведущую роль в метаболизме ЛС играет система СУР450. Особое значение имеет применение витамина О у гериатрических больных с учетом их возрастных особенностей метаболизма. Целью обзора был анализ международного современного информационного контента по взаимодействию витамина О с системой метаболизма ЛС. Материалы и методы. Проведен анализ современных научных источников. Результаты. В настоящее время описано более 11 500 белков системы СУР. В метаболизме медикаментов принимают участие следующие шесть: СУР1А2, СУР2С19, СУР2С9, СУР2О6, СУР2Е1, СУР3А4, которые обеспечивают биотрансформацию лекарств через окисление. СУР450 — гемопротеины, которые обес-
печивают связывание молекулы субстрата с активированием оксигенов, приводя к образованию окисления, более гидрофильного продукта и молекулы воды. Недостаточность гидроксилирующей способности печени и почек может приводить к О-гиповитаминозу в организме больных. За метаболизм витамина О отвечают СУР11А1, СУР27А1, СУР27В1, СУР24А1. Проведенные исследования свидетельствуют о том, что через эти цитохромы ме-таболизируется ряд других ЛС, которые могут выступать как их ингибиторами, так и индукторами. Выводы. Система цитохрома Р450 влияет на формирование метаболитов витамина О. С учетом физиологических путей его метаболизма формируются разнонаправленные результаты взаимодействия.
Ключевые слова: цитохром Р450; витамин О; взаимодействие; метаболизм
O.M. Nikolova, O.A. Yakovleva
M.I. Pirogov Vinnytsia National Medical University, Vinnytsia, Ukraine
Multidirectional vector pathways of vitamin D metabolism as modifiers of its interaction with drugs
Abstract. Background. The comorbid pathology characteristic of the elderly and senile people may lead to polypharmacy. The leading role in the metabolism of drugs is played by the cytochrome (CY) P450 system. The use of vitamin D in geriatric patients is of particular importance taking into account their age-specific features of metabolism. The purpose of the review was to analyse the international contemporary information content on the interaction of vitamin D with the system of metabolism of the drugs. Materials and methods. Analysis of American and European scientific sources was performed. Results. More than 11,500 proteins of the CYP system are currently described. In the metabolism of medicines, the following six are involved: CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, which provide biotransformation of drugs through oxidation. CYP450 is a he-
moprotein that provides binding of the substrate molecules with activation of oxygens, resulting in the formation of oxidation, a more hydrophilic product and water molecule. The insufficiency of hydroxylation capacity of the liver and kidneys can lead to D-hypovitaminosis in the body of patients. CYP11A1, CYP27A1, CYP27B1, CYP24A1 are responsible for vitamin D metabolism. Conducted studies have shown that these cytochromes metabolize a number of other drugs that can act as their inhibitors and inducers. Conclusions. The system of cytochrome P450 influences the formation of vitamin D metabolites. Taking into account the physiological ways of its metabolism, multidirectional results of interaction are formed.
Keywords: cytochrome P450; vitamin D; interaction; metabolism
