CC BY
6
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Рациональный старт менопаузальной гормональной терапии: время, место, возможности. Обзор доказательных данных
Соловьева А.В., Спицына М.А., Алейникова Е.Ю., Мамчич Д.С.
Медицинский институт, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы», 117198, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
Представлен обзор современной литературы, в котором отражены актуальные взгляды на климактерический синдром и роль менопаузальной гормональной терапии (МГТ) - наиболее эффективного и патогенетически обоснованного метода коррекции климактерических расстройств и основы для поддержания здоровья женщины в пери- и постменопаузе. Представлена концепция эуэстрогенемии (Life-Long euestrogenemia): она свидетельствует о необходимости поддержания соответствующих уровней эстрогенов для оптимальной функции эстрогеновых рецепторов. Приводятся данные положительного влияния применения МГТ у женщин в пери- и постменопаузе. Обсуждаются критерии начала применения, перехода с комбинированной оральной контрацепции и выбора оптимальной схемы МГТ.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Соловьева А.В., Спицына М.А., Алейникова Е.Ю., Мамчич Д.С. Рациональный старт менопаузальной гормональной терапии: время, место, возможности. Обзор доказательных данных // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2025. Т. 13. Спецвыпуск. С. 109-115. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2025-13-suppL-109-115 Статья поступила в редакцию 18.12.2024. Принята в печать 17.01.2025.
Ключевые слова:
перименопауза;
постменопауза;
менопаузальная
гормональная
терапия;
климактерический синдром
Rational start of menopausal hormonal therapy: time, place, possibilities. Review of evidence
Solovyeva A.V., Spitsyna M.A., Aleynikova E.Yu., Mamchich D.S.
Medical Institute, Peoples' Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba, 117198, Moscow, Russian Federation
Abstract
The review of modern Literature is presented, which reflects data on current views on menopausal syndrome and the roLe of menopausal hormone therapy (MHT), which is the most effective and pathogeneticaLLy justified method of correcting menopausal disorders and the basis for maintaining the health of women in peri- and postmenopause. The concept of euestrogenemia (Life-Long euestrogenemia) is presented, which indicates the need to maintain appropriate estrogen LeveLs for optimaL function of estrogen receptors. The data on the positive effects of MHT use in peri- and postmenopausaL women are presented. The criteria for starting use, switching from combined oraL contraception, and choosing the most optimaL MHT regimen are discussed.
Keywords:
perimenopause;
postmenopause;
menopausal
hormone therapy;
menopausal
syndrome
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors decLare no conflict of interest.
For citation: Solovyova A.V., Spitsyna M.A., Aleynikova E.Yu., Mamchich D.S. Rational start of menopausal hormonal therapy in perimenopause: time, place, possibilities. Review of evidence Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2025; 13. Supplement: 109-15. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2025-13-suppl-109-115 (in Russian) Received 18.12.2024. Accepted 17.01.2025.
Демографические тенденции в Российской Федерации неутешительны. В то же время увеличение продолжительности жизни и общее постарение населения привели к тому, что доля женщин, находящихся в периоде перименопаузы, составляет более трети от общего количества населения. Около 70-85% женщин в этот период жизни испытывают вазомоторные симптомы, психоэмоциональные нарушения и урогенитальные расстройства. Формирующийся эстрогенодефицит в дальнейшем играет потенциальную роль в возникновении переломов шейки бедра вследствие остеопороза, развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), сахарного диабета, ожирения и др. Все это оказывает негативное влияние не только на состояние здоровья женщины, но и на общее качество жизни, на взаимоотношения с партнером и другими членами семьи, нарушает социальные взаимосвязи.
Распоряжением Правительства РФ от 29.12.2022 № 4356-р утверждена Национальная стратегия действий в интересах женщин на 2023-2030 гг. Одна из важных задач государственной политики - сохранение здоровья женщин всех возрастов, улучшение их качества жизни и увеличение периода активного долголетия [1]. Для реализации этой стратегии крайне важно выявлять женщин, вступивших в период перименопаузы, для своевременного оказания им необходимой помощи. Климактерические симптомы могут нарушать ход жизни женщин на пике карьеры и семейной жизни: 75% женщин в возрасте 45-55 лет предъявляют жалобы на «приливы», у 28,5% пациенток это «приливы» средней или тяжелой степени выраженности; продолжительность симптомов может составлять 3-15 лет [2].
В 2024 г. под эгидой Российского общества специалистов по гинекологической эндокринологии и менопаузе был проведен опрос российских женщин (п=2536) 45-59 лет для выявления уровня использования менопаузальной гормональной терапии (МГТ). Выборка включала женщин, проживающих в крупных городах России (с населением свыше 100 тыс. человек). В результате было получено, что с вазомоторными симптомами средней и тяжелой степенью тяжести (приливы, ночная потливость и т.д.) сталкивались 51 и 28% опрошенных; с эндокринологическими симптомами (набор массы тела, возрастные изменения кожи и т.д.) средней и тяжелой выраженности - 53 и 34% опрошенных; психоэмоциональными симптомами средней и тяжелой выраженности - 64 и 22% опрошенных женщин соответственно. Таким образом, в соответствии с опросом, распространенность симптомов средней и тяжелой степени тяжести в настоящее время у россиянок намного выше по сравнению с данными опроса 2020 г. в РФ. Согласно результатам интервью, почти все опрошенные женщины сталкивались с усталостью и нарушениями сна за последние 12
мес. В начале менопаузы или переходного периода женщины чаще страдали от головной боли, раздражительности, депрессии и когнитивных проблем [3].
Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) - наиболее эффективный и патогенетически обоснованный метод коррекции климактерических расстройств [4, 5]. Уровень использования МГТ в РФ увеличился в 4 раза в течение 4 лет. В 2020 г. МГТ получали 1,3% женщин 45-69 лет, а в настоящее время -6,4%. Однако такая тенденция наблюдается преимущественно в крупных городах, и по сравнению с европейскими странами это значимо малая доля нуждающихся в терапии женщин. Своевременное назначение МГТ может предотвращать серьезные последствия для здоровья пациентки.
По результату опроса (2024), при возможности выбора оптимальной МГТ с точки зрения формы введения и частоты приема, 67% российских женщин в возрасте 45-59 лет среди всех видов МГТ отдают предпочтение пероральной форме приема, отмечая удобство применения и выделяя частоту приема 1 раз в день как самую комфортную. Лишь 9% пациенток считает для себя удобной трансдермальную форму нанесения геля на руку 1 раз в день в качестве системы доставки гормональных компонентов [3].
Целесообразно отметить преимущества пероральных форм доставки эстрадиола в составе МГТ. Благодаря высокой биодоступности и первичному прохождению через печень достигается физиологическая концентрация эстра-диола, которая благоприятно влияет на синтез липидов. В литературе описаны благоприятные эффекты перораль-ной МГТ в снижении проатерогенных липидов [6-9]. Накопленная научная база позволила отметить благоприятный эффект перорального введения МГТ на липидный спектр в Российских критериях приемлемости МГТ [10].
Вместе с тем 39% опрошенных женщин ответили, что не выбрали бы никакой препарат [3]. Данная тенденция подчеркивает факт ограниченной доступности информации для потенциальных пользовательниц о рисках, ассоциированных с менопаузой, а также о возможностях и преимуществах своевременного назначения МГТ.
Эстрогены играют важнейшую роль ключевых регуляторов в метаболических процессах организма женщины. Данная информация легла в основу теории эуэстрогенемии (LifeLong euestrogenemia) [12]. Суть концепции эуэстрогенемии состоит в том, что эстрогеновые рецепторы (ЭР) широко представлены в большинстве органов и тканей (подтверждено около 3600 эстрогеновых сигнальных путей), поэтому поддержание соответствующих уровней эстрогенов необходимо для их оптимального функционирования [12].
Известно, что с ЭР хорошо взаимодействуют эстрогены, назначенные после краткого периода абстиненции, однако
после продолжительного «бездействия» в условиях гипо-эстрогенемии, так называемая реэстрогенизация с помощью экзогенных эстрогенов может быть невозможна [13].
Результаты исследований свидетельствуют о том, что именно ранний старт МГТ (реэстрогенизация) позволяет добиться хорошего протективного эффекта в отношении нарушенной вазомоторной регуляции, изменений композиционного состава тела, дебюта и/или прогрессирования остеопороза и других метаболических нарушений, лежащих в основе развития будущих болезней, связанных со старением. Вместе с тем, согласно исследованию «Инициатива во имя здоровья женщин» (Women's Health Initiation, WHI), было продемонстрировано, что своевременно назначенная пероральная МГТ у женщин в возрасте 50-59 лет способствовала снижению общей смертности на 31% [11]. Применение МГТ может послужить основой здорового долголетия современных женщин [14]. Согласно обновленным клиническим рекомендациям «Артериальная гипертензия у взрослых», утвержденных Российским кардиологическим обществом и Российским научным медицинским обществом терапевтов, применение эстрогенов в период перимено-паузы и ранней постменопаузы позволяет снизить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний на 20-50% [31].
В период перименопаузы уровни эстрогенов постепенно снижаются, и тогда же появляются первые клинические признаки «старения» репродуктивной системы («приливы», ночная потливость, психоэмоциональные нарушения и др.). Эти признаки - маркеры постепенного угасания функции яичников, несмотря на регулярный менструальный цикл, которое существенно снижает качество жизни. Вместе с тем ранний старт МГТ, согласно клиническим рекомендациям, показан только при аменорее 6 мес и более у женщин с наличием вазомоторных симптомов >45 лет [15]. В перимено-паузе при наличии вазомоторных симптомов и сохраненном менструальном цикле пациентке, как правило, предлагают комбинированные оральные контрацептивы (КОК), которые патогенетически не оправданы и могут иметь серьезные последствия для здоровья.
Положительное влияние применения МГТ в возрасте 40-50 лет при подтвержденной гипоэстрогенемии было показано С.А. Гаспарян и И.А. Василенко (2024 г.) [16]. Назначение препарата Фемостон (эстрадиола геми-гидрат 1 мг + дидрогестерон 10 мг) оказало значительный эффект: через 6 мес лечения значение общих показателей шкалы Грина снизилось на 51,1% от исходного уровня, а через 12 мес - на 75,8% (p<0,05). Менее значительные эффекты были зарегистрированы при применении геля с 0,06% 17р-эстрадиолом и левоноргестрел-высвобожда-ющей внутриматочной терапевтической системы (p<0,05). В то же время у женщин, не получавших МГТ, было зарегистрировано усугубление тяжести климактерического синдрома с увеличением показателей по шкале Грина на 18,4% (p<0,05) [10]. Через 6 и 12 мес терапии у пациенток, получавших МГТ, было отмечено статистически значимое снижение тяжести депрессивных симптомов по шкале Бека (p<0,05). У пациенток, не получавших МГТ, напротив, наблюдалось усугубление депрессивного синдрома, выражающееся в повышении показателей шкалы Бека к 180-
му дню на 13,9%, а к 360-му дню - на 39,5% по отношению к исходным данным ^<0,05). Аналогичные эффекты были выявлены при оценке когнитивной функции женщин с гипоэстрогенемией с помощью теста МоСа. Эффективность терапии была выше более чем в 2 раза при применении перорального эстрадиола в комбинации с дидро-гестероном по сравнению с 0,06% гелем 17р-эстрадиола и левоноргестрел-высвобождающей ВМК [16].
Женщины, принимающие КОК, в дальнейшем значительно более привержены к использованию МГТ. Около 90% врачей в своей практике сталкиваются с необходимостью перевода пациенток с КОК на МГТ [17]. Наиболее часто - 61% опрошенных женщин свидетельствуют о том, что после отмены КОК без перерыва начинают прием МГТ. 28% респонденток отметили, что после отмены КОК был небольшой перерыв в терапии, а затем - старт МГТ. Остальным 11% опрошенных женщин врач предлагал перерыв после отмены КОК на 6-8 нед, этим пациенткам нередко определяли уровень сывороточного фоллику-лостимулирующего гормона (ФСГ), а также ориентировались на возраст предполагаемой менопаузы [17].
В России только 25% женщин, принимающих КОК, делают это с контрацептивной целью, тогда как 75% КОК были назначены с лечебной целью. В перименопаузальном периоде назначение КОК может быть неоптимальным вариантом терапии [18], так как дозы эстрогенов в КОК в 4-7 раз выше, чем в МГТ. Продолжение использования КОК во время менопаузы может привести к неоправданно высоким рискам, связанным со здоровьем [19]. Поэтому важно прекратить прием КОК в соответствующее время и при необходимости переключиться на гормональную терапию менопаузы.
Менопауза определяется как отсутствие менструации в течение 12 мес подряд. Однако женщины, которые принимают КОК, могут иметь менструальноподобную реакцию даже во время менопаузы или у них может быть аменорея, если они не в менопаузе (если принимали КОК и выявлена менструальноподобная реакция на отмену). Таким образом, менопауза может не определяться наличием или продолжительностью аменореи [20]. Один из методов уточнения наличия менопаузы при приеме КОК - это прекращение их использования в течение 2-3 мес в возрасте 50 лет с наблюдением за возобновлением менструации. Однако этот метод не подходит при использовании КОК с целью контрацепции [21]. При приеме КОК менопаузальный статус можно проверить, оценивая уровни ФСГ в сыворотке и вазомоторные симптомы в течение интервалов без приема таблеток с учетом возраста женщины. В возрасте 50 лет, если уровень ФСГ, измеряемый на 7-й день интервала без приема таблеток дважды, с интервалом 6-8 нед, >30 МЕ/л, у пациентки может быть диагностирована менопауза.
Возраст женщины служит условным ориентиром для понимания потребности в переходе с КОК на МГТ. После 40 лет у женщин требуется периодически, 1 раз в год, оценивать риск/пользу применения гормональной контрацепции [22, 23] и своевременно назначать МГТ. В 2021 г. были выпущены алгоритмы назначения МГТ, в документе изложена подробная схема перевода с КОК на МГТ. При наличии одного или более климактерических симптомов на фоне
КОК, в том числе в безгормональный период, в зависимости от возраста пациентки целесообразно рассмотреть переход на циклическую или непрерывную МГТ [24].
Что касается долгосрочных эффектов, эстрогены в составе МГТ оказывают значительное влияние на стенку артерий в зависимости от стадии старения репродуктивной системы и степени субклинического атеросклероза [15]. Положительное влияние своевременного старта МГТ на сердечно-сосудистую систему было подтверждено в исследованиях ELITE Trial (значительное влияние на прогрессирова-ние атеросклероза, т.е. на содержание в сыворотке крови холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов высокой плотности, глобулина, связывающего половые гормоны, и общего эстрадиола) [25].
Инсулинорезистентность, дислипидемия, артериальная гипертензия и абдоминальное ожирение - вот основные маркеры менопаузального метаболического синдрома (МС) [26]. С возрастом риск развития МС увеличивается у женщин в 5 раз, одновременно с этим частота ССЗ у женщин с нарушениями углеводного обмена повышается в 5 раз [27]. Ожирение является независимым фактором риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). В рандомизированном исследовании WHI у женщин с ожирением [индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2] было отмечено 3-кратное увеличение риска ВТЭО по сравнении с женщинами с нормальным ИМТ и в группе МГТ, и в группе плацебо [28]. При ожирении нежелательно назначать препараты, содержащие гестагены с остаточной андрогенной и глюкокортикоидной активностью, предпочтение отдается метаболически нейтральным прогестагенам [29].
Согласно масштабному опросу российских женщин, лишь 4% прошли процедуру гистеректомии и нуждаются в назначении монотерапии эстрадиолом. Большинству женщин в Российской Федерации с интактной маткой требуется назначение комбинированной гормональной терапии, включающей эстрогенный и гестагенный компоненты, так как гестагены защищают эндометрий от пролиферативного воздействия эстрогенов, нивелируя риск гиперпластических процессов в нем. Отсутствие гестагена при интактной матке увеличивает риск пролиферативных процессов эндометрия.
Согласно клиническим рекомендациям Британской ассоциации по менопаузе (2024), участились случаи назначения трансдермальных комбинаций МГТ у пациенток высокой группы риска развития рака эндометрия [32]. К данной категории относятся женщины с избыточной массой тела, ожирением, сахарным диабетом и др. Ввиду высокого спроса на МГТ участились обращения с незапланированными кровотечениями на фоне МГТ (на 43% в течение последних 3 лет). Согласно данным Международной ассоциации по менопаузе (2024), участились случаи значительного превышения дозирования свободных форм эстрадиола (3- и 4-кратные превышения), что является off-LabLe [33]. Это может быть объяснено тем, что на фоне использования трансдермального эстрадиола концентрация сывороточного эстрадиола у женщин, лечившихся одним и тем же трансдермальным препаратом, может отличаться в 10 раз и иметь большие межиндивидуальные различия [33]. Эти показатели значимо влияют на исходы лече-
ния [33]. С целью контроля профиля кровотечений важно обсудить с пациенткой тот факт, что данных о долгосрочном защитном влиянии микронизированного прогестерона на эндометрий (при длительности применения - >5 лет) недостаточно [32]. Если пациентке необходимы эстрогены в средней или высокой дозе, точные данные о приемлемости защиты эндометрия стандартной дозой микронизиро-ванного прогестерона отсутствуют [32].
Международные и британские общества подчеркивают, что в период перименопаузы целесообразно рассмотреть приоритетное назначение фиксированных пероральных комбинаций в отсутствие противопоказаний к назначению МГТ [32, 33].
Особое внимание стоит уделить безопасности менопау-зальной гормональной терапии - особенности технологии производства и правила надлежащей практики по обеспечению качества лекарственного препарата имеют значимую роль при выборе терапии, особенно ввиду участившейся массовой регистрации дженериков. Известны случаи отзыва целой группы препаратов ввиду развития серьезных нежелательных явлений при применении аналоговых дженерических препаратов. Это связанно с различиями в методах синтеза активных субстанций, изменениями технологии производства и изменением в составе вспомогательных веществ [38]. Даже минимальные различия в составе вспомогательных веществ или примесей могут вызывать существенные нежелательные реакции [39]. Персонифицированный выбор МГТ для женщин с интактной маткой наиболее оправдан на примере линейки препаратов, содержащих комбинации эстрадиола и дидро-гестерона, которая позволяет осуществить ведение пациенток в различные периоды перименопаузы. Оригинальный препарат («Фемостон»), содержащий эстрадиола гемигидрат и дидро-гестерон, зарегистрирован более чем в 60 странах мира и назначен более 22 миллионам женщин [40], имеет благоприятную степень безопасности, подтвержденную доклиническими исследованиями расширенного объема и клиническими исследованиями высокой степени доказательности [41-45]. Линейка достаточно широкая, она представлена разными формами и дозировками, что дает возможность управлять терапией, меняя дозировку и режим без смены действующих компонентов, что повышает комплаентность [24].
Для женщин в период перименопаузы рекомендовано стартовать с циклической низкодозированной терапии, например 1 мг эстрадиола/10 мг дидрогестерона. Эффект лечения оценивают индивидуально через 1-2 мес, и в случае сохранения симптомов возможен переход на стандартную дозу комбинированного препарата, содержащего 2 мг эстрадиола [34].
При приеме женщиной МГТ в стандартной дозировке (эстрадиол 2 мг/дидрогестерон 10 мг) как при первичном назначении, так и после перехода с низкодозированного препарата (1 мг эстрадиола/10 мг дидрогестерона), через 1-2 мес рекомендовано оценить эффективность (уменьшение/исчезновение вазомоторных симптомов, улучшение сна, настроения и др.) и переносимость лечения (например, возникновение отеков, мастодинии и др.) [24].
При возникновении нежелательных эффектов, связанных с дозой эстрогена в составе МГТ (отеки, мастодиния), через
Линейка препаратов, содержащих эстрадиола гемигидрат и дидрогестерон (Фемостон)
Доза эстрадиола в препарате Содержание компонентов в препарате Длительность и периодичность приема
Менопаузальная гормональная терапия
Низкая 1 мг эстрадиола 10 мг дидрогестерона 1-28 день 15-28 день
Стандартная 2 мг эстрадиола 10 мг дидрогестерона 1-28 день 15-28 день
Препараты для непрерывной менопаузальной гормональной терапии
Низкая 1 мг эстрадиола 5 мг дидрогестерона Ежедневно
Ультранизкая 0,5 мг эстрадиола 2,5 мг дидрогестерона Ежедневно
1-2 мес можно рассмотреть вопрос о снижении дозы эстрогена, перейдя на низкодозированный препарат в циклическом режиме (эстрадиол 1 мг/дидрогестерон 10 мг), с целью применения минимально эффективной дозы [24].
Через 1-2 года применения циклической комбинированной МГТ женщинам может потребоваться переход на непрерывную комбинированную МГТ. Это актуально в следующих ситуациях: если возраст женщины на момент начала терапии старше 50 лет, при изменении характера менструальноподобной реакции (скудные выделения или полное отсутствие в течение двух последовательных циклов при приеме циклической МГТ), а также при желании пациентки прекратить менструально-подобную реакцию после приема низкодозированной циклической МГТ (1 мг эстрадиола/10 мг дидрогестерона) не менее 12 мес (во избежание прорывных кровотечений) [24].
Женщинам в период постменопаузы (>12 мес после последней менструации) рекомендуется использовать комбинированную МГТ в монофазном режиме и стартовать с низкодозированного препарата, содержащего в качестве эстрогенного компонента 1 мг эстрадиола (например, эстрадиол 1 мг/дидрогестерон 5 мг). Через 3-5 лет приема низкодозированной комбинированной МГТ в монофазном режиме возможен переход на ультранизкодозированный препарат (например, эстрадиол 0,5 мг/дидрогестерон 2,5 мг). Женщинам в период постменопаузы также можно стартовать с ультранизкой дозы МГТ. При этом следует учитывать, что уль-транизкодозированная терапия не имеет таких показаний, как профилактика остеопороза [35, 36]. Важно отметить, что женщинам с ИМТ >30 кг/м2, длительностью менопаузы <5 лет, в возрасте <55 лет ультранизкой дозы МГТ (эстрадиол 0,5 мг/дидрогестерон 2,5 мг) может быть недостаточно для достижения полного клинического эффекта, поэтому через 1-2 мес после начала лечения можно рассмотреть вопрос о повышении дозы препарата и переходе на низкодозиро-ванную МГТ (эстрадиол 1 мг/дидрогестерон 5 мг) [37].
У женщин в возрасте <50-51 года после гистерэкто-мии/пангистерэктомии для коррекции климактерических симптомов и/или профилактики остеопороза предложено
рассмотреть терапию моноэстрогенами в пероральной или трансдермальной форме приема. Однако (!) при подтвержденном эндометриозе показано назначение комбинированной эстроген-гестагенной МГТ, например препаратов линейки Фемостон (см. таблицу) или тиболона.
Возможно назначение любой МГТ курящим пациенткам, так как курение само по себе не является противопоказанием к МГТ. Согласно российским критериям приемлемости МГТ, и пероральная, и трансдермальная МГТ с эстрадиолом, как в моно-, так и в комбинации с гестагеном имеют одинаковую категорию приемлемости 2 (польза от применения МГТ превышает риски) [10]. Согласно российским критериям приемлемости МГТ, современная низко- и ультранизкодози-рованная комбинированная пероральная МГТ с эстрадиолом, который используется в составе МГТ, и гестагенами (дидрогестерон, микронизированный прогестерон и др.) представляется достаточно безопасной в отношении тромботических осложнений [10].
Заключение
Несомненно, деятельность врача является ключевой на пути сохранения здоровья и общего качества жизни женщин, страдающих от менопаузальных симптомов. Широкая линейка препаратов, содержащих комбинацию эстрадиола и дидрогестерона, представленная в циклическом и непрерывных режимах обеспечивает персонифицированную терапию женщине в любом периоде пери- и постменопаузы. Эстрадиол в сочетании с дидрогестероном эффективно купирует вазомоторные, психоэмоциональные и другие климактерические симптомы, имеет преимущество для женщин с избыточной массой тела, предотвращает отдаленные последствия постменопаузы (остеопороз, атеросклероз, ССЗ и др.). Более широкое применение МГТ будет способствовать поддержанию активного, здорового долголетия женщин, оказывая значительное влияние на предотвращение медико-демографических, социальных и экономических потерь в России.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН им. Патриса Лумумбы, Москва, Российская Федерация:
Соловьева Алина Викторовна (Alina V. Solovyeva) - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины факультета непрерывного медицинского образования E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-6711-1563
Спицына Мария Александровна (Maria A. Spitsyna) - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии
E-mail: [email protected]
https://orcid.org/0009-0005-3745-0042
Алейникова Екатерина Юрьевна (Ekaterina Yu. Aleynikova) - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии
E-mail: [email protected]
https://orcid.org/0000-0002-1434-0386
Мамчич Дарья Сергеевна (Daria S. Mamchich) - клинический ординатор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии
E-maiL: [email protected]
https://orcid.org/0000-0003-3331-4033
ЛИТЕРАТУРА
1. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 29 дек. 2022 г. № 4356-р «Об утверждении Национальной стратегии действий в интересах женщин на 2023-2030 годы». URL: https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_436691
2. Улумбекова Г.Э., Худова И.Ю. Оценка демографического, социального и экономического эффекта при приеме менопаузальной гормональной терапии // ОРГЗДРАВ: новости, мнения. Вестник ВШОУЗ. 2020. Т. 6, № 4. С. 23-53. DOI: https://doi. org/10.24411/2411-8621-2020-14002
3. Менопаузальная гормональная терапия: междисциплинарная проблема -совместное решение // Инновационная фармакотерапия. 2024. № 6 (24). С. 16-24.
4. Lambrinoudaki I., Armeni E., Goulis D. et al. Menopause, wellbeing and health: a care pathway from the European Menopause and Andropause Society // Maturitas. 2022. Vol. 163. P. 1-14. DOI: https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2022.04.008
5. Адамян Л.В., Ашрафян Л.А., Андреева Е.Н. и др. Менопауза и климактерическое состояние у женщины : клинические рекомендации. Москва, 2021.86 c.
6. Godsland I.F. Effects of postmenopausal hormone replacement therapy on lipid, lipoprotein, and apolipoprotein (a) concentrations: analysis of studies published from 19742000 // Fertil. Steril. 2001. Vol. 75, N 5. P. 898-915.
7. Casanova G., Bossardi Ramos R., Ziegelmann P., Spritzer P.M. Effects of low-dose versus placebo or conventional-dose postmenopausal hormone therapy on variables related to cardiovascular risk: a systematic review and meta-analyses of randomized clinical trials // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 100, N 3. P. 1028-1037.
8. Salpeter S.R., Walsh J.M., Ormiston T.M., Greyber E., Buckley N.S., Salpeter E.E. Meta-analysis: effect of hormone-replacement therapy on components of the metabolic syndrome in postmenopausal women // Diabetes Obes. Metab. 2006. Vol. 8, N 5. P. 538-554.
9. Hanggi W., Lippuner K., Riesen W., Jaeger P., Birkhauser M.H. Long-term influence of different postmenopausal hormone replacement regimens on serum lipids and lipoprotein(a): a randomised study // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1997. Vol. 104, N 6. P. 708-717. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.1997.tb11982.x
10. Шляхто Е.В., Сухих Г.Т., Серов В.Н., Дедов И.И., Арутюнов Г. П., Сучков И.А. и др. Российские критерии приемлемости назначения менопаузальной гормональной терапии пациенткам с сердечно-сосудистыми и метаболическими заболеваниями. Согласительный документ Российского кардиологического общества, Российского общества акушеров-гинекологов, Российской ассоциации эндокринологов, Евразийской ассоциации терапевтов, Ассоциации флебологов России // Кардиология. 2023, Т. 63, № 10. С. 9-28. DOI: https://doi.org/10.18087/cardio.2023.10.n2561
11. Manson J.E., Aragaki A.K., Rossouw J.E. et al. Menopausal hormone therapy and long-term all-cause and cause-specific mortality: the women's health initiative randomized trials // JAMA. 2017. Vol. 318, N 10. P. 927-938. DOI: https://doi.org/10.1001/ jama.2017.11217
12. Turner R.J., Kerber I.J. Eu-estrogenemia, WHI, timing and the «Geripause» // Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct. 2008. Vol. 19, N 11. P. 1461-1463. DOI: https://doi. org/10.1007/s00192-008-0708-6
13. Turner R.J., Kerber I.J. A theory of eu-estrogenemia: a unifying concept // Menopause. 2017. Vol. 24, N 9. P. 1086-1097. DOI: https://doi.org/10.1097/GME.0000 000000000895
14. Юренева С.В., Дубровина А.В. Преимущества раннего/своевременного старта менопаузальной гормональной терапии с позиции теории эуэстрогенемии // Российский вестник акушера-гинеколога. 2018. Т. 18, № 5. С. 49-55.
15. Clarkson T.B. Estrogen effects on arteries vary with stage of reproductive life and extent of subclinical atherosclerosis progression // Menopause. 2018. Vol. 25, N 11. P. 1262-1274. DOI: https://doi.org/10.1097/GME.0000000000001228
16. Гаспарян С.А., Василенко И.А. Когнитивные и психоэмоциональные нарушения в перименопаузе: возможности менопаузальной гормональной терапии // Медицина у истоков жизни. 2024. № 1. С. 29-38.
17. URL: https://www.menopause-russia.org/news/primite-uchastie-vo-vserossiyskom-anketirovanii-po-naznacheniyu-i-primeneniyu-mgt/ (дата обращения: 24.02.2021).
18. Применение гормональных пероральных контрацептивов в России. Source: IQVIA, Ex-manufacturer prices in USD (ER=69), Standard units; Internal data: ADS SOP published.
19. Fritz M.A., Speroff L. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. 8th ed. Philadelphia, PA : Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams and Wilkins, 2011. 1047 p.
20. Practice Bulletin ACOG No.141: Management of Menopausal Symptoms // Obstet. Gynecology. 2014. Vol. 123. Р. 202-216.
21. Baldwin M.K., Jensen J.T. Contraception during the perimenopause // Maturitas. 2013. Vol. 76. P. 235-242. DOI: https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2013.07.009
22. FSRH Clinical Guideline Combined Hormonal Contraception (January 2019, Amended November 2020). URL: https://www.fsrh.org/standards-andguidance/ docu-ments/combined-hormonal-contraception/ (date of access 20 January, 2021).
23. Дубровина С.О. Рациональный подход к гормональной терапии у женщин старше 40 лет // Акушерство и гинекология. 2019. № 7. С. 112-116. DOI: https://doi. org/10.18565/aig.2019.7.112-116
24. Алгоритмы применения менопаузальной гормональной терапии у женщин в период пери- и постменопаузы. Совместная позиция экспертов РОАГ, РАМ, АГЭ, РАОП. Под ред. В.Н. Серова, С.В. Юреневой // Акушерство и гинекология. 2021. № 3. С. 210-221. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2021.3.210-221
25. Panay N., Anderson R.A., Nappi R.E., Vincent A.J., Vujovic S., Webber L., Wolfman W. Premature ovarian insufficiency: an International Menopause Society White Paper // Climacteric. 2020. Vol. 23, N 5. P. 426-446. DOI: https://doi.org/10.1080/13697137.2020.1804547
26. Grundy S.M. Metabolic syndrome: a multiplex cardiovascular risk factor // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92, N 2. P. 399-404. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2006-0513
27. Hu G.; The DECODE Study Group. Gender difference in all-cause and cardiovascular mortality related to hyperglycaemia and newly-diagnosed diabetes // Diabetologia. 2003. Vol. 46, N 5. P. 608-617. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-003-1096-6
28. Cushman M. Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis // JAMA. 2004. Vol. 292, N 13. P. 1573-1580. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.292.13.1573
29. Трошина Е.А., Покусаева В.Н., Андреева Е.Н., Григорян О.Р., Мазурина Н.В., Дзгоева Ф.Х. и др. Ожирение и менопауза. С. 233-268 / О.Р. Григорян, Е.Н. Андреева // Ожирение у женщин. Москва : Медицинское информационное агентство, 2017. 272 c. ISBN: 978-5-9986-0296-2
30. Caprio M., Antelmi A., Chetrite G., Muscat A., Mammi C., Marzolla V. et al. Antiadipogenic effects of the mineralocorticoid receptor antagonist drospirenone: potential implications for the treatment of metabolic syndrome // Endocrinology. 2011. Vol. 152, N 1. P. 113-125. DOI: https://doi.org/10.1210/en.2010-0674
31. Кобалава Ж.Д., Конради А.О., Недогода С.В., Шляхто Е.В., Арутюнов Г.П., Баранова Е.И. и др. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2024 // Российский кардиологический журнал. 2024. Т. 29, № 9. С. 6117. DOI: https://doi. org/10.15829/1560-4071-2024-6117
32. Manley K., Hillard T., Clark J., Kumar G., Morrison J., Hamoda H. et al. Management of unscheduled bleeding on HRT: a joint guideline on behalf of the British Menopause Society, Royal College Obstetricians and Gynaecologists, British Gynaecological Cancer Society, British Society for Gynaecological Endoscopy, Faculty of Sexual and Reproductive Health, Royal College of General Practitioners and Getting it Right First Time // Post Reprod. Health. 2024. Vol. 30, N 2. P. 95-116. DOI: https://doi.org/10.1177/20533691241254413 PMID: 38743767.
33. Panay N., Ang S.B., Cheshire R. et al. Menopause and MHT in 2024: addressing the key controversies - an International Menopause Society White Paper // Climacteric. 2024. Vol. 27, N 5. P. 441-57. DOI: https://doi.org/10.1080/13697137.2024.2394950
34. Australian Menopause Society. URL: https://www.menopause.org.au/hp/ management/early-menopause (date of access 20 January, 2021).
35. Appendix 6B - Guidance on management of the menopause in primary care. URL: https://www.fifeadtc.scot.nhs.uk/formulary/6-endocrine/appendix-6b-management-of-menopause-in-primary-care.aspx
36. The NAMS 2017 Hormone Therapy Position Statement Advisory Panel. The 2017 hormone therapy position statement of the North American Menopause Society // Menopause. 2017. Vol. 24, N 7. P. 728-753. DOI: https://doi.org/10.1097/ GME.0000000000000921
37. Tsiligiannis S., Wick-Urban B.C., van der Stam J., Stevenson J.C. Efficacy and safety of a low-dose continuous combined hormone replacement therapy with 0.5 mg 17|3-estradiol and 2.5 mg dydrogesterone in subgroups of postmenopausal women with vasomotor symptoms // Maturitas. 2020. Vol. 139. P. 20-26. DOI: https://doi.org/10.1016/j. maturitas.2020.05.002
38. Жукова Д.Я., Ковальская Г.Н. Оригинальные и дженерические лекарственные средства в терапевтической практике // Сибирский медицинский журнал. 2011. Т. 7. С. 96-102.
39. Соколов А., Кукес В., Бунятян Н., Родина Т., Прокофьев А., Архипов В., Красных Л., Сокова Е. Терапевтическая эквивалентность, биоэквивалентность и взаимозаменяемость лекарственных средств. Врач. 2015; (10): 32-5.
40. На страже репродуктивного здоровья женщин. Итоги 2023 года. Москва : Ремедиум, 2024. С. 110-112.
41. Stevenson J.C., Ren M., Kahler E. et al. Ultra-low dose estradiol and dydrogesterone for the treatment of menopausal symptoms in a pooled, multi-ethnic population // Maturitas. 2024.Vol. 190. Р. 108117. DOI: https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2024.108117
42. Ren M., Yu Q., Custodio M.G., Simoncini T., Nappi R.E., Tatarchuk T., Kahler E., Piha T., Stevenson J.C. Low-dose and ultra-low-dose estradiol and dydrogesterone in postmenopause: an analysis by body mass index // Climacteric. 2024. Vol. 30. Р 1-7. DOI: https://doi.org/10.1080/13697137.2024.2418497
43. Simoncini T., Ren M., Tatarchuk T., Kahler E.,Yu Q., Stevenson J. et al. Impact of low and ultra-low dose estradiol and dydrogesterone on health-related quality of life of postmenopausal women: outcomes from two Phase 3 studies, GREM Gynecological and Reproductive Endocrinology & Metabolism (2024). DOI: https://doi.org/10.53260/grem.245022
44. Yu Q., Stevenson J.C., Tatarchuk T., Nappi R.E., Graziano Custodio M., Kahler E., Simoncini T., Yang J., Ren M. Ultra-low-dose estradiol and dydrogesterone for treatment of vasomotor symptoms in Europe and China // Climacteric. 2024. Vol. 27 (5). Р. 494-500. DOI: https://doi.org/10.1080/13697137.2024.2380364. Epub 2024 Jul 30. PMID: 39077780.
45. Tatarchuk T., Stevenson J.C., Yu Q., Kahler E., Graziano Custodio M., Ren M., Nappi R.E., Karpova V., Simoncini T. Ultra-low-dose continuous combined estradiol and dydrogesterone in postmenopausal women: A pooled safety and tolerability analysis // Gynecol. Endocrinol. 2024. Vol. 40 (1). Р. 2375577. DOI: https://doi.org/10.108010.1080/ 09513590.2024.2375577 Epub 2024 Jul 8.
REFERENCES
1. Government Order No. 4356-r of 29.12.2022 validating the National Strategy of Action in the Interests of Women for 2023-2030. URL: https://www.consultant.ru/docu-ment/cons_doc_LAW_436691 (in Russian)
2. Ulumbekova G.E., Khudova I.Yu. Demographic, social and economic effects of menopause hormonal therapy. ORGZDRAV: novosti, mneniya, obuchenie. Vestnik VShOUZ [ORGZDRAV: News, Opinions, Training. Bulletin of VShOUZ]. 2020; 6 (4): 23-53. DOI: https://doi.org/10.24411/2411-8621-2020-14002 (in Russian)
3. Menopausal hormone therapy: an interdisciplinary problem - a joint solution/. Innovative pharmacotherapy. 2024; 6 (24): 16-24. (in Russian)
4. Lambrinoudaki I., Armeni E., Goulis D., et al. Menopause, wellbeing and health: a care pathway from the European Menopause and Andropause Society. Maturitas. 2022; 163: 1-14. DOI: https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2022.04.008
5. Adamyan L.V., Ashrafyan L.A., Andreeva E.N., et al. Menopause and climacteric state in women. Clinical recommendations. Moscow, 2021: 86 p. (in Russian)
6. Godsland I.F. Effects of postmenopausal hormone replacement therapy on lipid, lipoprotein, and apolipoprotein (a) concentrations: analysis of studies published from 19742000. Fertil Steril. 2001; 75 (5): 898-915.
7. Casanova G., Bossardi Ramos R., Ziegelmann P., Spritzer P.M. Effects of low-dose versus placebo or conventional-dose postmenopausal hormone therapy on variables related to cardiovascular risk: a systematic review and meta-analyses of randomized clinical trials. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100 (3): 1028-37.
8. Salpeter S.R., Walsh J.M., Ormiston T.M., Greyber E., Buckley N.S., Salpeter E.E. Meta-analysis: effect of hormone-replacement therapy on components of the metabolic syndrome in postmenopausal women. Diabetes Obes Metab. 2006; 8 (5): 538-54.
9. Hanggi W., Lippuner K., Riesen W., Jaeger P., Birkhauser M.H. Long-term influence of different postmenopausal hormone replacement regimens on serum lipids and lipoprotein(a): a randomised study. Br J Obstet Gynaecol. 1997; 104 (6): 708-17. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.1997.tb11982.x
10. Shlyakhto E.V., Sukhikh G.T., Serov V.N., Dedov I.I., Arutyunov G.P., Suchkov I.A., et al. Russian eligibility criteria for prescribing menopausal hormone therapy to patients with cardiovascular and metabolic diseases. Consensus Document of RSC, RSOG, RAE, EUAT, RAP. Kardiologiia [Cardiology]. 2023; 63 (10): 9-28. DOI: https://doi.org/10.18087/ cardio.2023.10.n2561 (in Russian)
11. Manson J.E., Aragaki A.K., Rossouw J.E., et al. Menopausal hormone therapy and long-term all-cause and cause-specific mortality: the women's health initiative randomized trials. JAMA. 2017; 318 (10): 927-38. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2017.11217
12. Turner R.J., Kerber I.J. Eu-estrogenemia, WHI, timing and the «Geripause». Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2008; 19 (11): 1461-3. DOI: https://doi.org/10.1007/ s00192-008-0708-6
13. Turner R.J., Kerber I.J. A theory of eu-estrogenemia: a unifying concept. Menopause. 2017; 24 (9): 1086-97. DOI: https://doi.org/10.1097/GME.0000000000000895
14. Yureneva S.V., Dubrovina A.V. Benefits of early/timely start of menopausal hormone therapy in the context of a theory of eu-estrogenemia. Rossiyskiy vestnik akushera-ginecologa [Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist]. 2018; 18 (5): 4955. DOI: https:// doi.org/10.17116/rosakush20181805149 (in Russian)
15. Clarkson T.B. Estrogen effects on arteries vary with stage of reproductive life and extent of subclinical atherosclerosis progression. Menopause. 2018; 25 (11): 1262-74. DOI: https://doi.org/10.1097/GME.0000000000001228
16. Gasparyan S.A., Vasilenko I.A. Cognitive and psychoemotional disorders in peri-menopause: possibilities of menopausal hormone therapy. Meditsina u istokov shizni [Medicine at the Origins of Life]. 2024; (1): 29-38. (in Russian)
17. URL: https://www.menopause-russia.org/news/primite-uchastie-vo-vserossiys-komanketirovanii-po-naznacheniyu-i-primeneniyu-mgt/ (date of access February 24, 2021).
18. Use of hormonal oral contraceptives in Russia. Source: IQVIA, Ex-manufacturer prices in USD (ER=69), Standard units; Internal data: ADS SOP published. (in Russian)
19. Fritz M.A., Speroff L. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. 8th ed. Philadelphia, PA: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams and Wilkins, 2011: 1047 p.
20. Practice Bulletin ACOG No.141: Management of Menopausal Symptoms. Obstet Gynecology. 2014; 123: 202-16.
21. Baldwin M.K., Jensen J.T. Contraception during the perimenopause. Maturitas. 2013; 76: 235-42. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.maturitas.2013.07.009
22. FSRH Clinical Guideline Combined Hormonal Contraception (January 2019, Amended November 2020). URL: https://www.fsrh.org/standards-andguidance/ docu-ments/combined-hormonal-contraception/ (date of access 20 January, 2021).
23. Dubrovina S.O. Rational approach to hormonal therapy among women after 40 years. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2019; (7): 112-16. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2019.7.112-116 (in Russian)
24. Algorithms for the use of menopausal hormone therapy in peri- and postmeno-pausal women. The joint position of the experts of RSOG, ROM, AEH, ROO. Edited by V.N. Serov, S.V. Yureneva. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2021; (3): 210-1. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2021.3.210-221 (in Russian)
25. Panay N., Anderson R.A., Nappi R.E., Vincent A.J., Vujovic S., Webber L., Wolfman W. Premature ovarian insufficiency: an International Menopause Society White Paper. Climacteric. 2020; 23 (5): 426-46. DOI: https://doi.org/10.1080/13697137.2020.1804547
26. Grundy S.M. Metabolic syndrome: a multiplex cardiovascular risk factor. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92 (2): 399-404. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2006-0513
27. Hu G.; The DECODE Study Group. Gender difference in all-cause and cardiovascular mortality related to hyperglycaemia and newly-diagnosed diabetes. Diabetologia. 2003; 46 (5): 608-17. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-003-1096-6
28. Cushman M. Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis. JAMA. 2004; 292 (13): 1573-80. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.292.13.1573
29. Troshina E.A., Pokusaeva V.N., Andreeva E.N., Grigoryan O.R., Mazurina N.V., Dzgoeva F.Kh., et al. Obesity and menopause. P. 233-268. In: O.R. Grigoryan, E.N. Andreeva. Obesity in Women. Moscow: Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo, 2017: 272 p. ISBN: 978-5-9986-0296-2 (in Russian)
30. Caprio M., Antelmi A., Chetrite G., Muscat A., Mammi C., Marzolla V., et al. Antiad-ipogenic effects of the mineralocorticoid receptor antagonist drospirenone: potential implications for the treatment of metabolic syndrome. Endocrinology. 2011; 152 (1): 113-25. DOI: https://doi.org/10.1210/en.2010-0674
31. Kobalava Zh.D., Konradi A.O., Nedogoda S.V., Shlyakhto E.V., Arutyunov G.P., Baranova E.I., et al. Arterial hypertension in adults. Clinical recommendations 2024 // Russian Journal of Cardiology. 2024; 29 (9): 6117. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2024-6117
32. Manley K., Hillard T., Clark J., Kumar G., Morrison J., Hamoda H., et al. Management of unscheduled bleeding on HRT: a joint guideline on behalf of the British Menopause Society, Royal College Obstetricians and Gynaecologists, British Gynaecological Cancer Society, British Society for Gynaecological Endoscopy, Faculty of Sexual and Reproductive Health, Royal College of General Practitioners and Getting it Right First Time. Post Reprod Health. 2024; 30 (2): 95-116. DOI: https://doi.org/10.1177/20533691241254413 PMID: 38743767.
33. Panay N., Ang S.B., Cheshire R., et al. Menopause and MHT in 2024: addressing the key controversies - an International Menopause Society White Paper. Climacteric. 2024; 27 (5): 441-57. DOI: https://doi.org/10.1080/13697137.2024.2394950
34. Australian Menopause Society. URL: https://www.menopause.org.au/hp/manage-ment/early-menopause (date of access 20 January, 2021).
35. Appendix 6B - Guidance on management of the menopause in primary care. URL: https://www.fifeadtc.scot.nhs.uk/formulary/6-endocrine/appendix-6b-management-of-menopause-in-primary-care.aspx
36. The NAMS 2017 Hormone Therapy Position Statement Advisory Panel. The 2017 hormone therapy position statement of the North American Menopause Society. Menopause. 2017; 24 (7): 728-53. DOI: https://doi.org/10.1097/GME.0000000000000921
37. Tsiligiannis S., Wick-Urban B.C., van der Stam J., Stevenson J.C. Efficacy and safety of a low-dose continuous combined hormone replacement therapy with 0.5 mg 17ß-estradiol and 2.5 mg dydrogesterone in subgroups of postmenopausal women with vasomotor symptoms. Maturitas. 2020; 139: 20-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2020.05.002
38. Zhukova D.Y., Kovalskaya G.N. The original and generic drugs in medical therapy. Siberian Medical Journal. 2011; 7: 96-102. (in Russian).
39. Sokolov A., Kukes V., Bunatyan N., Rodina T., Prokofiev A., Arkhipov V., Krasnykh L., Sokova E. Therapeutic equivalence, bioequivalence and interchangeability of medicinal products. Vrach. 2015; (10): 32-5. (in Russian)
40. On guard of women's reproductive health. Results of 2023. Moscow: Remedium, 2024. P. 110-2. (in Russian)
41. Stevenson J.C., Ren M., Kahler E. et al. Ultra-low dose estradiol and dydrogesterone for the treatment of menopausal symptoms in a pooled, multi-ethnic population. Maturitas. 2024; 190: 108117. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.maturitas.2024.108117
42. Ren M., Yu Q., Custodio M.G., Simoncini T., Nappi R.E., Tatarchuk T., Kahler E., Piha T., Stevenson J.C. Low-dose and ultra-low-dose estradiol and dydrogesterone in postmeno-pause: an analysis by body mass index. Climacteric. 2024; 30: 1-7. DOI: https://doi.org/10 .1080/13697137.2024.2418497
43. Simoncini T., Ren M., Tatarchuk T., Kahler E.,Yu Q., Stevenson J. et al. Impact of low and ultra-low dose estradiol and dydrogesterone on health-related quality of life of postmeno-pausal women: outcomes from two Phase 3 studies. GREM. Gynecological and Reproductive Endocrinology & Metabolism (2024). DOI: https://doi.org/10.53260/grem.245022
44. Yu Q., Stevenson J.C., Tatarchuk T., Nappi R.E., Graziano Custodio M., Kahler E., Simoncini T., Yang J., Ren M. Ultra-low-dose estradiol and dydrogesterone for treatment of vasomotor symptoms in Europe and China. Climacteric. 2024; 27 (5): 494-500. DOI: https://doi. org/10.1080/13697137.2024.2380364 Epub 2024 Jul 30.
45. Tatarchuk T., Stevenson J.C., Yu Q., Kahler E., Graziano Custodio M., Ren M., Nappi R.E., Karpova V., Simoncini T. Ultra-low-dose continuous combined estradiol and dydroges-terone in postmenopausal women: A pooled safety and tolerability analysis Gynecol Endo-crinol. 2024; 40 (1): 2375577. DOI: https://doi.org/10.108010.1080/09513590.2024.23 75577 Epub 2024 Jul 8.
