CC BY
58
Расширение группы препаратов, основанных на действии инкретинов: новый ингибитор ДПП-4 саксаглиптин
Проф. М.В. ШЕСТАКОВА, к.м.н. О.Ю. СУХАРЕВА
Extension of the group of incretin-targeted preparations: Saxagliptin - a new dipeptidyl peptidase-4 inhibitor
M.V. SHESTAKOVA, O.YU. SUKHAREVA
Институт диабета Эндокринологического научного центра, Москва
В августе 2010 г. в Российской Федерации зарегистрирован новый препарат инкретинового ряда саксаглиптин — селективный ингибитор фермента дипептидилпептидазы-4, инактивирующего глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1). В результате действия препарата увеличивается концентрация ГПП-1 в плазме, что сопровождается глюкозозависимым увеличением секреции инсулина в-клетками поджелудочной железы и подавлением секреции глюкагона. При пероральном применении препарат быстро всасывается и сохраняет активность в течение 24 ч, что позволяет назначать его однократно в сутки. Результаты клинических исследований показали, что саксаглиптин улучшает гликемический контроль и в качестве монотерапии, и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами (метформин, препараты сульфонилмочеви-ны, тиазолидиндионы). Применение саксаглиптина сопровождается снижением уровня глюкозы в плазме крови натощак и после приема пищи, что приводит к клинически значимому снижению уровня гликированного гемоглобина (HbA1c). Низкий риск возникновения гипогликемии при применении саксаглиптина обусловлен глюкозозависимым механизмом его действия. Результаты клинических исследований показали, что саксаглиптин нейтрален в отношении увеличения массы тела и обладает хорошими переносимостью и безопасностью.
Ключевые слова: ингибиторы ДПП-4, глюкагоноподобный пептид-1, гликемический контроль, саксаглиптин, сахарный диабет 2-го типа.
A new selective incretin-targeted dipeptidyl peptidase-4 inhibitor was registered in the Russian Federation in August 2010. The enzyme dipeptidyl peptidase-4 inactivates glucagon-like peptide-1 (GLP-1). A rise of GLP-1 concentration in blood plasma is known to result in the glucose-dependent stimulation of insulin secretion by pancreatic beta-cells and suppression of glucagon release. Saxagliptin is readily absorbed in the gastrointestinal tract and remains active within 24 hours after oral intake. It allows the drug to be taken once during 24 hours. Clinical studies have demonstrated that saxagliptin improves glycemic control when used as both monotherapy and in combination with other antidiabetic medicines (metformin, sulfonylureas, and thiazolidin-ediones). The use of saxagliptin leads to a reduction of fasting and postprandial plasma glucose level and thereby to the clinically significant decrease in glycated hemoglobin (HbA1c) concentration. The low risk of hypoglycemia following saxagliptin intake is due to the glucose-dependent mechanism of its action. The results of clinical investigations indicate that saxagliptin is safe and well tolerated by the patients and has no significant influence on their body weight; its dose does not need to be corrected for the sex and age of the patients or the presence of concomitant hepatic disorders.
Key words: dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, glucagon-like peptide-1, glycemic control, saxagliptin, type 2 diabetes mellitus.
Начало третьего тысячелетия ознаменовалось осознанием мировым сообществом истинных масштабов угрозы, которую представляет собой сахарный диабет (СД). Заболевание, распространяясь со скоростью эпидемии, повсеместно требует колоссальных затрат (прямые и непрямые расходы на его лечение в разных странах мира составляют 10—15% от всего бюджета здравоохранения). С учетом катастрофических темпов роста заболеваемости Международная федерация диабета в отсутствие профилактических мер прогнозирует возможность развития ситуации, когда экономические затраты, требующиеся на лечение СД, превысят доходы от экономического роста всех стран мира.
Очевидна острая необходимость применения своевременной эффективной терапии заболевания, что потенциально сможет улучшить качество жизни
пациентов и замедлит развитие и прогрессирование осложнений. Однако эффективный и безопасный контроль углеводного обмена при СД 2-го типа по-прежнему остается весьма сложной задачей, несмотря на достаточно большой арсенал лекарственных средств. Эффективность многих сахароснижающих препаратов с течением времени снижается, в том числе вследствие нарастающей по мере прогресси-рования заболевания дисфункции р-клеток. Кроме того, вследствие неуклонно надвигающегося старения населения постоянно увеличивается число пациентов с различной сопутствующей патологией, в том числе с тяжелыми заболеваниями сердечнососудистой системы. Применение традиционных сахароснижающих препаратов и их комбинаций у таких больных нередко сопровождается увеличением частоты развития побочных эффектов. Потен-
© М.В. Шестакова, О.Ю. Сухарева, 2010
E-mail: [email protected]
циально низкий риск развития гипогликемических состояний и относительно низкая частота побочных эффектов характеризуют новый класс сахароснижа-ющих средств, относящихся к препаратам инкрети-нового ряда.
Инкретины — (англ. INtestinе, seCRETion, INSulin) гормоны желудочно-кишечного тракта, вырабатываемые в ответ на прием пищи и вызывающие стимуляцию секреции инсулина. Основными из них являются ГПП-1 (глюкагоноподобный пептид-1), синтезируемый энтероэндокринными L-клетками, и ГИП (глюкозозависимый инсули-нотропный полипептид), который вырабатывается К-клетками двенадцатиперстной и тощей кишки. Установлено, что при пероральной нагрузке глюкозой секреция инсулина в 1,5—2 раза больше, чем в ответ на внутривенное введение глюкозы, несмотря на достижение одинаковой гликемии. Разница в секреции инсулина в ответ на пероральную и внутривенную нагрузку глюкозой объясняется «инкретиновым эффектом». В связи с этим изучение энтероинсулярной оси стало одним из ведущих направлений экспериментальных и клинических исследований. Установлено, что ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению секреции инсулина [1—4]. Инкретины не только воздействуют на секрецию инсулина, но и активируют все этапы его биосинтеза и способствуют улучшению функции р-клеток поджелудочной железы. Результаты исследований на животных позволяют предполагать, что инкре-тины оказывают защитное действие на р-клетки, стимулируют их пролиферацию и подавляют апоп-тоз. ГПП-1 также существенно снижает секрецию глюкагона а-клетками, что приводит к подавлению эндогенного синтеза глюкозы, замедляет эвакуацию пищи из желудка, способствуя таким образом снижению уровня постпрандиальной гликемии (ППГ), а также снижению аппетита, уменьшению количества потребляемой пищи и, в итоге, снижению массы тела [1—4]. При СД 2-го типа доказано снижение эффективности эндогенных инкретинов [5], а введение экзогенного ГПП-1 приводит к улучшению функции р-клеток, нормализации уровня глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приема пищи, и в итоге к снижению уровня гликированно-го гемоглобина (HbA1c), а также к уменьшению массы тела [6—8].
Однако в организме ГПП-1 очень быстро в течение 2 мин деградирует в биологически неактивные формы вследствие расщепления ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4) — сериновой протеазой из группы пролилолигопептидаз. Быстрая инактивация ГПП-1 влияет на возможность его практического применения. В настоящее время лекарственные препараты, относящиеся к инкрети-новому ряду, представлены агонистами рецепторов ГПП-1 (существуют только в инъекционных фор-
мах и воздействуют посредством достижения эффектов высоких, «фармакологических», доз ГПП-1) и ингибиторами фермента ДПП-4 (поддерживают «физиологические» концентрации ГПП-1 и ГИП). Ингибиторы ДПП-4 выпускаются в пероральных формах, характеризуются благоприятным профилем безопасности, их клиническое использование представляется перспективным направлением современной фармакотерапии СД 2-го типа [9].
Саксаглиптин: общие характеристики
Саксаглиптин (BMS-477118) — новый ингибитор ДПП-4 [10], разработанный совместно компаниями «Бристол-Майерс Сквиб» (США) и «Астра-Зенека» (Великобритания). Препарат зарегистрирован в США (FDA, июль 2009) и странах Европы (EMEA, октябрь 2009) и может быть использован в качестве монотерапии и в комбинации с метформи-ном, тиазолидиндионами, препаратами сульфонил-мочевины (СМ). В Российской Федерации препарат зарегистрирован в августе 2010 г.
Механизм действия. Подавление активности ДПП-4 осуществляется вследствие образования обратимого ковалентного комплекса саксаглиптин— ДПП-4, характеризующегося низкой скоростью диссоциации фермента и препарата, в результате чего ДПП-4 находится в равновесном состоянии между активной и неактивной формой. Ингибиро-вание ДПП-4 приводит к замедлению инактивации инкретинов (в частности ГПП-1) и пролонгации их действия. В результате происходят глюкозоза-висимое высвобождение инсулина и уменьшение секреции глюкагона. Установлено, что прием сакса-глиптина пациентами с СД 2-го типа сопровождался значимым улучшением функции р-клеток и снижением постпрандиального уровня глюкагона [11]. Применение саксаглиптина увеличивает постпран-диальный уровень интактного ГПП-1 в 1,5—3 раза по сравнению с плацебо [12]. Саксаглиптин сохраняет свою активность в течение 24 ч; активность ДПП-4 плазмы крови через 24 ч после однократного применения саксаглиптина в дозах 2,5 и 400 мг снижалась на 50 и 79% соответственно по сравнению с исходной. Саксаглиптин и его метаболит обладают высокой селективностью действия относительно ДПП-4 в сравнении с ДПП-8 (выше в 400 и 950 раз соответственно) и ДПП-9 (в 75 и 160 раз). Кроме того, селективность саксаглиптина более чем в 4000 раз выше, чем у других протеаз этой группы [13].
Фармакокинетические параметры саксаглиптина и его активного метаболита изучались при приеме препарата в дозах 2,5—400 мг/сут и были сопоставимыми у пациентов с СД 2-го типа и здоровых добровольцев [12]. При однократном приеме внутрь саксаглиптин быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта независимо от приема пищи. Биодоступность препарата при его пероральном
применении составляет 67%. При длительном приеме саксаглиптина не наблюдалось признаков его кумуляции в организме и снижения скорости его метаболизма под действием высоких концентраций препарата. Метаболизм саксаглиптина происходит в печени с образованием в 2 раза менее активного метаболита, также способного подавлять ДПП-4 [14]. Препарат выводится через почки и желудочно-кишечный тракт [15]. Саксаглиптин незначительно связывается с белками плазмы крови, что предполагает малую вероятность значимого изменения фар-макокинетических параметров препарата у пациентов с нарушениями белкового состава плазмы.
Применение у лиц с почечной и печеночной
недостаточностью
При применении саксаглиптина у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина 50—80 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. При назначении препарата пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/ мин (со средней и тяжелой почечной недостаточностью) необходимо снижение дозы саксаглиптина до 2,5 мг/сут [16].
Нет убедительных данных о том, что у больных с печеночной недостаточностью требуется коррекция дозы препарата. Результаты исследований [17] свидетельствуют о том, что фармакокинетические параметры саксаглиптина при его назначении пациентам с печеночной недостаточностью разной степени тяжести (класс A, B или C по классификации Child—Pugh) менее чем в 2 раза отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев.
Взаимодействие с другими лекарственными
средствами
Метаболизм саксаглиптина осуществляется с участием изоферментов CYP3A4 и CYP3A5 цитох-рома Р450. Коррекция дозы препарата требуется в случае одновременного назначения с сильными ингибиторами данных изоферментов — кетоконазо-лом, кларитромицином, атазанавиром и др. — рекомендуется снижение дозы до 2,5 мг/сут. Очень важно, что одновременное назначение саксаглиптина с глибенкламидом, метформином, пиоглитазоном не влияет на основные фармакокинетические показатели саксаглиптина и его активного метаболита.
Сахароснижающая эффективность
саксаглиптина
Эффективность саксаглиптина в различных дозах как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими пероральными сахароснижающими средствами была доказана в нескольких клинических исследованиях длительностью от 24 до 102 нед. Первичной конечной точкой в большинстве исследований была динамика уровня HbA1c на фоне лечения.
Другие критерии эффективности включали число пациентов, достигших целевого уровня HbA1c, а также изменения таких показателей, как глюкоза в плазме крови натощак (ГПН) и постпрандиальная гликемия (ППГ). Наиболее эффективной оказалась доза препарата 5 мг/сут, применение саксаглиптина в дозе 10 мг и более не сопровождалось значимым увеличением эффективности. Время приема препарата (утро или вечер) не оказывало значимого влияния.
Монотерапия
Во всех исследованиях по оценке эффективности саксаглиптина в качестве монотерапии препарат обладал хорошей переносимостью, не влиял на массу тела, частота возникновения побочных реакций (ПР) во всех терапевтических группах была сопоставимой и не отличалась от таковой плацебо.
J. Rosenstock и соавт. [18], изучая эффективность и безопасность различных доз саксаглиптина, провели исследование среди ранее не получавших медикаментозного лечения пациентов с СД 2-го типа (я=338) с исходным неудовлетворительным контролем гликемии (HbA1c >6,8 и <9,7%). В течение 12 нед пациенты получали саксаглиптин в дозах 2,5, 5, 10, 20 и 40 мг 1 раз в сутки или плацебо. У пациентов, принимавших различные дозы саксаглиптина, отмечалось значимое снижение уровня HbA1c (на 0,7—0,9%) по сравнению с -0,3% для плацебо (р<0,007). При этом снижение было более выраженным у пациентов с изначально более высоким уровнем HbA1c. Целевого уровня HbA1c <7% достигли в 2 раза больше пациентов, получавших различные дозы саксаглиптина (41—53%), по сравнению с плацебо (20%). У пациентов, принимавших саксаглип-тин, наблюдалось статистически значимое по сравнению с группой плацебо снижение уровня ГПН (на 0,61—1,22 ммоль/л) и ППГ (на 1,3—2,28 ммоль/л). Максимальная эффективность отмечалась при назначении саксаглиптина в дозе 5 мг.
Эти же авторы [18] одновременно исследовали применение высоких доз саксаглиптина (100 мг 1 раз в сутки) по сравнению с плацебо в течение 6 нед (я=85). В группе лечения саксаглиптином уровень HbA1c снизился на 1,09% по сравнению с 0,36% в группе плацебо. При этом уровня HbA1c <7% достигли 66% пациентов, получавших саксаглиптин 100 мг, а в группе плацебо — только 22%. Частота развития нежелательных явлений была сопоставима во всех группах лечения и плацебо, дозозависимых взаимосвязей выявлено не было.
В другом исследовании [19] пациенты с HbA1c 7—10% (я=401) на протяжении 24 нед получали 2,5, 5 и 10 мг саксаглиптина 1 раз в сутки или плацебо, а пациентам с уровнем HbA1c от 10 до 12% (я=66) открыто был назначен саксаглиптин в дозе 10 мг 1 раз в сутки. На фоне приема различных доз саксаглипти-
на уровень НЪЛ1с снизился на 0,43—0,54%, тогда как в группе плацебо увеличился на 0,19% (р<0,0001). В группах лечения саксаглиптином средние уровни ГПН снизились на 0,50—0,94 ммоль/л по сравнению с повышением на 0,33 ммоль/л в группе плацебо. Кроме того, было получено значимое снижение средних значений ППГ при приеме саксаглиптина в дозе 5 и 10 мг по сравнению с плацебо. Целевого уровня НЪЛ1с <7% достигли 35—41% пациентов, принимавших саксаглиптин, в то время как в группе плацебо — только 24%. Помимо этого, у пациентов, получавших саксаглиптин 2,5—5 мг/сут, было отмечено улучшение по сравнению с исходными показателей функции р-клеток поджелудочной железы, оцененной по гомеостатической модели (НОМА). Увеличение индекса НОМЛ-2р у пациентов, получавших 2,5 и 5 мг саксаглиптина, составило 15 и 13% соответственно по сравнению с 8% в группе плацебо. В то же время саксаглиптин не влиял на выраженность инсулино-резистентности (индекс НОМЛ-Ж).
Эффективность саксаглиптина в
комбинированной терапии
Изучалось применение саксаглиптина в комбинации со всеми основными пероральными сахаро-снижающими препаратами (метформин, препараты СМ, глитазоны). При изучении эффективности комбинаций во всех исследованиях на фоне приема саксаглиптина было получено достоверное улучшение всех показателей, характеризующих адекват-
ность гликемического контроля: НЪЛ1с, ГПН и ППГ (табл. 1).
Комбинация с метформином. Метформин — наиболее часто назначаемый в начале лечения СД 2-го типа препарат. Его назначение непосредственно в дебюте заболевания, а в дальнейшем в комбинациях с различными сахароснижающими средствами закреплено рекомендациями ведущих профессиональных диабетологических ассоциаций. Кроме того, данные последних исследований свидетельствуют о том, что метформин способен повышать уровень ГПП-1. Точные механизмы этого эффекта активно дискутируются. Предлагаются следующие возможные объяснения воздействия метформина: увеличение активного ГПП-1 может быть следствием стимуляции его секреции L-клетками кишечника; замедления экскреции почками или усиления процессов транскрипции/трансляции гена проглю-кагона, как и собственно ингибирования активности ДПП-4. Комбинация метформина с ингибитором ДПП-4 является сочетанием двух препаратов с взаимодополняющим механизмом действия, при этом сопровождающихся минимальным риском развития гипогликемических состояний и не оказывающих негативного влияния на массу тела.
Эффективность и безопасность применения саксаглиптина у пациентов с СД 2-го типа с неадекватным гликемическим контролем на фоне монотерапии метформином были изучены R. De Fronzo и соавт. [20] в 24-недельном исследовании, в кото-
Таблииа 1. Результаты клинических исследований по оценке эффективности терапии саксаглиптином в комбинации с различными сахароснижающими препаратами
Исследование Длительность наблюдения, нед Исследуемые группы Динамика уровня НЪА1с, % Динамика ГПН, ммоль/л Число пациентов с уровнем НЪА1с <7%, % С
БеРгошо и соавт., 24 Саксаглиптин 2,5 мг + -0,59* -0,79* 37,1*
2009 [20] метформин
Саксаглиптин 5 мг + -0,69* -1,21* 43,5*
метформин
Саксаглиптин 10 мг + -0,58* -1,13* 44,4*
метформин
Плацебо + метформин +0,13 +0,07 16,6
Но11а^ег и соавт., 24 Саксаглиптин 2,5 мг + -0,7** -0,79*** 42,2**
2009 [24] тиазолидиндион
Саксаглиптин 5 мг + -0,9* —0,95** 41,8**
тиазолидиндион
Плацебо + тиазоли- -0,3 —0,15 25,6
диндион
А. СИасга и соавт., 24 Саксаглиптин 2,5 мг + -0,5* —0,39# 22,4*
2009 [23] глибенкламид
Саксаглиптин 5 мг + -0,6* 0,53*** 22,8*
глибенкламид
Плацебо + глибенкла- +0,1 +0,04 9,1
мид
Примечание. Различия показателей по сравнению с таковыми в группе плацебо статистически значимы (*— р<0,0001; **— _р<0,001; ***—_р<0,01; # — _р<0,05).
ром участвовали 743 пациента. К стабильной дозе метформина 1500—2500 мг/сут дополнительно назначали саксаглиптин в дозе 2,5, 5 и 10 мг или плацебо. В результате комбинации различных доз сак-саглиптина с метформином позволили достичь достоверного снижения уровня HbA1c по сравнению с плацебо (на -0,59, -0,69 и -0,58% по сравнению с -0,13%; р<0,0001 для всех сравнений); а также ГПН (-0,79, -1,2 и -1,14 ммоль/л по сравнению с +0,07 ммоль/л; р<0,0001 для всех сравнений). Кроме того, во всех группах по сравнению с плацебо достоверно уменьшалась площадь под кривой AUC постпранди-альной гликемии, уровень глюкозы в плазме крови на 120-й минуте перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) (р<0,0001 для всех сравнений). Число пациентов, достигших уровня HbA1c <7,0% на фоне приема саксаглиптина, более чем в 2 раза превышало число больных, получавших плацебо (37,1, 43,5 и 44,4% по сравнению с 17%; р<0,0001 для всех сравнений). Кроме того, на фоне терапии саксаглиптином во всех группах лечения к 24-й неделе улучшились показатели функции ß-клеток и постпрандиальные уровни (площадь под кривой ) C-пептида, инсулина, а также снизился постпрандиальный уровень глюка-гона. При этом терапия саксаглиптином в целом хорошо переносилась, число нежелательных явлений, связанных с эпизодами гипогликемии, а также динамика массы тела при приеме саксаглиптина были сопоставимы с таковыми в группе плацебо.
Эти же авторы сообщили о результатах исследования, демонстрирующего эффективность саксагли-пина и при длительном применении. R. DeFronzo [21] было проведено длительное исследование (102 нед) по оценке эффективности добавления сакса-глиптина у пациентов, не достигающих компенсации на фоне монотерапии метформином. Уровень HbA1c при дополнительном назначении саксаглиптина 2,5 и 5 мг/сут по сравнению с монотерапией метформином снизился в среднем на 0,62 и 0,72% соответственно.
Кроме того, M. Jadzinsky и соавт. [22] выполнено 24-недельное исследование по оценке эффективности стартовой комбинированной терапии саксаглиптином и метформином, включавшее 1306 пациентов с декомпенсированным СД 2-го типа (HbA1c средн 9,5%), не получавших ранее медикаментозное лечение. Пациенты были рандомизированы в группы монотерапии (метформин + плацебо или саксаглиптин 10 мг + плацебо) или комбинированного лечения (сакса-глиптин 5 мг + метформин и саксаглиптин 10 мг + метформин). Дозу метформина постепенно увеличивали с 500 до 2000 мг/сут. В результате комбинированная терапия оказалась более эффективной, чем монотерапия обоими препаратами. Уровень HbA1c у пациентов, получавших комбинированную терапию, снизился в среднем на 2,5%, в то время как при монотерапии саксаглиптином и метформином — в среднем
на 1,7 и 2,0% соответственно (р<0,0001). Максимальное снижение уровня HbA1c в группе комбинированной терапии (на 3,3%) наблюдалось у пациентов с наиболее высокими уровнями HbA1c (>10%) в начале исследования. Целевого уровня HbA1c <7% достигли 60% пациентов в группе комбинированной терапии по сравнению с 31% участников, получавших монотерапию саксаглиптином, и 41% пациентов, принимавших только метформин (p<0,0001). У пациентов, получавших комбинированную терапию, также отмечалось статистически значимое снижение по сравнению с исходным уровня ГПН (—3,3 ммоль/л против —1,7 ммоль/л при монотерпии саксаглиптином и — 2,6 ммоль/л в группе монотерапии метформином). Аналогичные различия были выявлены и при анализе гликемии в ходе 3-часового ПГТТ. Комбинированная терапия по сравнению с монотерапией каждым из препаратов сопровождалась значимым улучшением функции р-клеток (оценивавшейся посредством индекса HOMA-2P).
Комбинация с препаратами сульфонилмочевины. В исследование A. Chacra и соавт. [23] были включены 768 пациентов с неудовлетворительным гликеми-ческим контролем (HbA1c 7,5—10%) на фоне приема субмаксимальных доз препаратов СМ. Участникам открыто назначался глибурид в дозе 7,5 мг с дальнейшим распределением на группы: 1) глибурид + саксаглиптин 2,5 мг; 2) глибурид + саксаглиптин 5 мг; 3) группа с постепенным увеличением исходной дозы глибурида (в результате 92% пациентов этой группы потребовалось увеличение дозы до максимальной — 15 мг/сут). Через 24 нед у пациентов, получавших саксаглиптин, было выявлено статистически значимое улучшение всех показателей, характеризующих гликемический контроль: гликемии натощак, уровня HbA1c и показателей пост-прандиальной гликемии. Уровень HbA1c в группах комбинации с саксаглиптином снизился с 8,4—8,5% до 7,8%, в то время как в группе с постепенным увеличением дозы глибурида увеличился с 8,4 до 8,5%. Уровень HbA1c менее 7,0% на фоне лечения сакса-глиптином в комбинации с другими препаратами был достигнут у 22,4— 22,8% участников по сравнению с 9,1% пациентов в группе монотерапии глибу-ридом с постепенным увеличением дозы (^<0,0001). Влияние саксаглиптина на снижение уровня HbA1e не зависело от возраста, пола, этнической принадлежности, ИМТ, длительности СД.
Комбинация с тиазолидиндионами. P. Hollander и соавт. [24] изучали эффективность различных доз саксаглиптина у 565 пациентов с СД 2-го типа, неадекватно контролируемым при монотерапии глитазонами (средний уровень HbA1c 8,3%). В дополнение к прежней терапии пациентам назначался саксаглиптин в дозе 2,5 и 5 мг или плацебо. Через 24 нед уровень HbA1c в группе глитазоны + плацебо снизился на 0,3%, тогда как в группе саксаглип-
тина в дозе 2,5 мг уменьшился на 0,66% (р<0,0007), а при применении саксаглиптина 5 мг — на 0,94% (р<0,0001). Число пациентов, достигших снижения уровня НЬА1с <7%, в группе плацебо (25,6%) было достоверно меньше, чем в обеих группах лечения препаратом: саксаглиптин 2,5 мг — 42,2% и сакса-глиптин 5 мг — 41,8%.
Кроме того, на фоне терапии саксаглиптином по сравнению с плацебо было достигнуто статистически значимое снижение уровня ГПН: в группе плацебо уровень ГПН снизился на 0,15 ммоль/л, в то время как в группе саксаглиптина 2,5 мг — на 0,79 ммоль/л, а в группе саксаглиптина 5 мг — на 0,96 ммоль/л. Аналогичное снижение было продемонстрировано для показателя «площадь под кривой» постпрандиальной гликемии в обеих группах лечения саксаглиптином по сравнению с плацебо (в обоих случаях р<0,0001). Сходные достоверные различия были выявлены и при проведении ПГТТ: уровень глюкозы в плазме крови на 120-й минуте теста в группе плацебо снизился на 0,8 ммоль/л, тогда как в группе саксаглиптина 2,5 мг — на 3,0 ммоль/л (р<0,001), а в группе саксаглиптина 5 мг —на 3,58 ммоль/л (р<0,001). Терапия саксаглиптином характеризовалась также увеличением постпранди-ального уровня инсулина и улучшением функции р-клеток, оценивавшейся с помощью показателя НОМА-2Р (в группе лечения саксаглиптином 5 мг по сравнению с плацебо, р<0,05). В целом у пациентов с СД 2-го типа, неадекватно контролировавшимся с помощью монотерапии глитазонами, добавление саксаглиптина было безопасным, хорошо переносимым и привело к клинически значимому улучшению гликемического контроля без увеличения риска развития эпизодов гипогликемии.
Безопасность и переносимость саксаглиптина
Саксаглиптин обладает хорошими показателями безопасности при применении его как в виде монотерапии так и в комбинации с другими сахаросни-жающими препаратами [18—21, 23]. В ходе иссле-
дований [25] с различными дозами препарата сакса-глиптин применялся в дозах до 400 мг, при этом не было выявлено неблагоприятных побочных реакций (НПР) или клинически значимых патологических изменений лабораторных показателей, связанных с применением исследуемого препарата. Наиболее частыми НПР, наблюдавшимися при применении саксаглиптина, были головная боль, ринофарингит, инфекционные заболевания верхних дыхательных и мочевыводящих путей. При применении саксаглип-тина в комбинации с метформином, глибенклами-дом частота возникновения НПР была сопоставима во всех терапевтических группах (табл. 2).
Такое же отсутствие различий по частоте НПР получено при комбинации саксаглиптина с тиазо-лидиндионами. При приеме в комбинации с гли-тазонами несколько чаще отмечалось развитие отеков, однако при монотерапии саксаглиптином или при его комбинации с другими сахароснижающими препаратами (метформин, препараты СМ) частота развития периферических отеков была сопоставима с таковой в группе плацебо.
При анализе проведенных исследований было установлено, что возникновение аллергических реакций (в частности, крапивницы) при применении саксаглиптина в дозе 2,5—5 мг/сут отмечалось у 1,5% пациентов соответственно и у 0,4% пациентов, получавших другие сахароснижающие препараты или плацебо. Ни в одном случае подобная реакция не представляла угрозу для жизни и не обусловливала необходимость экстренной госпитализации.
В исследованиях R. De Fronzo [20] были получены данные о небольшом, но статистически значимом уменьшении абсолютного числа лейкоцитов крови при добавлении к монотерапии метформи-ном саксаглиптина в дозе 10 мг (—0,14-103кл/мл) без доказанных клинических последствий, общее количество лимфоцитов оставалось при этом в пределах нормы. В исследовании J. Rosenstock [18] отмечено небольшое дозозависимое снижение общего числа лимфоцитов (от отсутствия изменений при при-
Таблииа 2. Частота развития побочных реакций (ПР) при применении саксаглиптина в комбинации с метформином и глибенкла-мидом, %
РеРгошо и соавт., 2009_Но11а^ег и соавт., 2009
ПР саксаглиптин + плацебо + саксаглиптин + плацебо +
метформин метформин глибенкламид глибенкламид
Головная боль 8,0 7,3 7,6 5,6
Инфекции мочевыводящих путей 5,1 4,5 8,0 8,2
Назофарингит 8,7 7,8 5,8 6,7
Инфекции верхних дыхательных путей 6,6 5,0 5,4 6,7
Боль в спине 4,3 6,7 5,4 4,5
Артериальная гипертензия 3,5 3,4 5,0 2,2
Диарея 7,1 11,2 4,8 5,2
Острая респираторная инфекция 6,0 7,3 4,6 6,0
еме 2,5 мг саксаглиптина или в группе плацебо до —0,38-103кл/мкл при приеме препарата в дозе 40 мг). Эффект преимущественно проявлялся при приеме препарата в дозе > 20 мг/сут.
У пациентов пожилого возраста прием сакса-глиптина не сопровождается изменением профиля безопасности.
Прием саксаглиптина не рекомендуется пациентам, у которых ранее отмечались любые реакции гиперчувствительности при приеме ингибиторов ДПП-4.
Влияние саксаглиптина на массу тела
Применение саксаглиптина в виде монотерапии [18, 19] или в комбинации с другими сахаро-снижающими препаратами в основном не оказывает существенного влияния на массу тела (табл. 3) [20, 22,23].
При применении в комбинации с препаратом СМ (прием которого сопровождается увеличением массы тела) было выявлено несколько большее увеличение массы тела у лиц, принимавших одновременно саксаглиптин и глибурид, по сравнению с группой, получавшей монотерапию глибуридом. Эти результаты нуждаются в дальнейшем обсуждении, однако известно, что при определенных обстоятельствах улучшение гликемического контроля сопровождается увеличением массы тела. A. Chacra и соавт. [23] предполагают, что небольшое увеличение массы тела при комбинированной терапии саксаглиптин + глибурид было результатом достижения лучшего контроля и уменьшения глюкозу-рии, а в группе, получавшей только препарат СМ, увеличение массы тела могло быть не столь выражено вследствие неадекватного гликемического контроля.
Риск развития гипогликемии
В целом саксаглиптин как и другие препараты этого ряда, характеризуется очень низким риском развития гипогликемий. В исследованиях монотерапия саксаглиптином в дозах до 10 мг по сравнению с плацебо не сопровождалась увеличением частоты возникновения эпизодов гипогликемии [18, 19]. Комбинированное применение саксаглиптина с другими сахароснижающими препаратами также не увеличивает частоту развития гипогликемии.
При назначении саксаглиптина на фоне терапии препаратами СМ не было получено достоверного увеличения частоты развития эпизодов гипогликемии (в том числе лабораторно подтвержденных). Об эпизодах гипогликемии сообщали 14,6% пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, 13,3% больных, принимавших 5 мг препарата по сравнению с 10,1% пациентов в группе монотерапии глибуридом. При этом эпизоды гипогликемии, подтвержденные лабораторными данными, были отмечены только у 2,4, 0,8 и 0,7% пациентов соответственно. Тем не менее, несмотря на отсутствие статистически значимого увеличения частоты эпизодов гипогликемии, при комбинации препаратов все же необходима некоторая осторожность, так как риск развития гипогликемии — проблема, существующая при любой терапии, основанной на использовании препаратов СМ. С учетом этого при назначении их в комбинации с саксаглиптином может потребоваться уменьшение дозы препаратов СМ.
При комбинированном применении саксаглип-тина и тиазолидиндионов сообщали об эпизодах гипогликемии 2,7—4,1% пациентов, принимавших саксаглиптин, что не отличалось от числа больных, испытавших состояние гипогликемии при монотерапии тиазолидиндионами (3,8%). Только у 1 паци-
Таблица 3. Динамика массы тела при применении саксаглиптина в комбинированной терапии с другими сахароснижающими препаратами
Исследование Длительность наблюдения, нед Исследуемые группы Динамика массы тела, кг
Саксаглиптин 2,5 мг + метформин -1,43
DeFronzo и соавт., 2009 [20] 24 Саксаглиптин 5 мг + метформин -0,87
Саксаглиптин 10 мг + метформин Плацебо + метформин Саксаглиптин 2,5 мг + тиазолидиндион -0,53 -0,92 + 1,3
P. Hollander и соавт., 2009 [24] 24 Саксаглиптин 5 мг + тиазолидиндион Плацебо + тиазолидиндион Саксаглиптин 2,5 мг + глибенкламид + 1,4 +0,9 +0,7*
A. Chacra и соавт., 2009 [23] 24 Саксаглиптин 5 мг + глибенкламид Плацебо + глибенкламид +0,8* +0,3
Примечание. Различия показателей по сравнению с таковыми в группе плацебо статистически значимы (* — _р<0,05). 58 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 5, 2010
ента, получавшего саксаглиптин в дозе 2,5 мг, эпизод гипогликемии был подтвержден лабораторными данными [24].
У пациентов, ранее не получавших медикаментозное лечение, применение саксаглиптина в комбинации с метформином сопровождалось возникновением гипогликемии в 3—5% случаев по сравнению с 1,5% случаев при монотерапии 10 мг саксаглиптина и 4% больных СД 2-го типа на фоне монотерапии метформином. У пациентов, уже получающих лечение метформином, добавление саксаглиптина не сопровождалось увеличением числа эпизодов гипогликемии (0,5 и 0,6% соответственно).
Сердечно-сосудистый риск
В последние годы большой резонанс получили результаты некоторых исследований с применением препаратов, часто используемых у больных СД (сахароснижающих, гиполипидемических, снижающих массу тела), вследствие неожиданного выявления выраженных нежелательных эффектов, в том числе сердечно-сосудистых. Этим обусловлена необходимость взвешенной оценки безопасности новых лекарственных средств, особенно их потенциального сердечно-сосудистого риска. R. Wolf и соавт. [25] выполнили анализ, охватывающий данные 4607 пациентов, из которых 3356 принимали саксаглиптин и 1251 — плацебо или препарат сравнения. Помимо СД 2-го типа у 81% имелся еще хотя бы один независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (гипертоническая болезнь у 52%, дислипидемия у 44%, курение в анамнезе у 39%, сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе у 12%). По результатам анализа, среди пациентов, получавших лечение саксаглиптином, тяжелые сердечно-сосудистые осложнения (инсульт, инфаркт миокарда, смерть) отмечены у 0,7%, тогда как в группе сравнения — у 1,4% (отношение рисков 0,44 при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,24 до 0,82). Острые сердечно-сосудистые осложнения (в том числе реваскуляризационные процедуры) наблюдались у 1,1% пациентов, получавших саксаглиптин, и у 1,8% пациентов в группе срав-
нения (отношение рисков 0,59 при 95% ДИ от 0,35 до 1,00). Смерть вследствие сердечно-сосудистых осложнений была зафиксирована при терапии сак-саглиптином в 0,2% случаев против 0,8% в группе сравнения.
Таким образом, при анализе данных 3758 человеко-лет наблюдения в группе саксаглиптина и 1293 человеко-лет в группе сравнения не было получено информации, позволяющей предположить, что сак-саглиптин может повышать риск развития сердечнососудистых осложнений как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами.
Заключение
Результаты проведенных клинических исследований позволяют сделать вывод об эффективности саксаглиптина в отношении улучшения гликемиче-ского контроля у больных СД 2-го типа при назначении как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами. При этом применение саксаглиптина не увеличивает риск возникновения гипогликемии и сердечнососудистых заболеваний, не оказывает значимого влияния на массу тела и не сопровождается появлением тошноты или других неблагоприятных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Препарат хорошо переносится, а частота возникновения ПР при его применении сопоставима с таковой при приеме плацебо. При назначении препарата не требуется подбор дозы в зависимости от возраста, пола пациента, наличия заболеваний печени и легкой или средней степени тяжести почечной недостаточности. Вместе с тем для оценки эффективности и безопасности саксаглиптина при его длительном применении может потребоваться проведение дальнейших клинических исследований. В связи с этим большой интерес будет представлять начавшееся недавно долгосрочное исследование SAVOR, целью которого является оценка влияния саксаглиптина на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД 2-го типа.
ЛИТЕРАТУРА
1. Deacon C.F., Carr R.D., Holst J.J. DPP-4 inhibitor therapy: new directions in the treatment of type 2 diabetes. Front Biosci 2008;13:1780-1794.
2. Baggio L.L., Drucker D.J. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology 2007;132:2131-2157.
3. Holst J.J. The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiol Rev 2007;87:1409-1439.
4. Holst J.J., Vilsboll T., Deacon C.F. The incretin system and its role in type 2 diabetes mellitus. Mol Cell Endocrinol 2009;297:127— 136.
5. Vilsboll T., Holst J.J. Incretins, insulin secretion and type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2004;47:357-366.
6. Nauck M.A., Kleine N., Orskov C. et al. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7—36 amide) in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia 1993;36:741-744.
7. Rachman J., Barrow B.A., Levy J.C., Turner R.C. Near-normalisation of diurnal glucose concentrations by continuous administration of glucagon-like pep-tide-1 (GLP-1) in subjects with NIDDM. Diabetologia 1997;40:205-211.
8. Zander M., Madsbad S., Madsen J.L., Hoist J.J. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on gly-caemic control, insulin sensitivity, and beta-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study. Lancet 2002;359:824-830.
9. Deacon C.F., Nauck M.A., Toft-Nielsen M. et al. Both subcutane-ously and intravenously administered glucagon-like peptide I are rapidly degraded from the NH2-terminus in type II diabetic patients and in healthy subjects. Diabetes 1995;44:1126-1131.
10. Augeri D.J., Robl J.A., Betebenner D.A. et al. Discovery and preclinical profile of saxagliptin (BMS-477118): a highly potent, long-acting, orally active dipepti-dyl peptidase IV inhibitor for the treatment of type 2 diabetes. J Med Chem 2005;48:5025-5037.
11. Henry R., Smith S., Schwartz S. et al. p-Cell stimulation by saxagliptin in patients with T2D [abstract no. 447-P plus poster]. 69th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association. New Orleans 2009.
12. Boulton D.W., Geraldes M. Safety, tolerabilty, pharmacokinetics and pharmacodynamics of once-daily oral doses of saxagliptin for 2 weeks in type 2 diabetic and healthy subjects [abstract no. 606-P plus poster]. 67tth Scientific Sessions of the American Diabetes Association. Chicago 2007.
13. Kirby M.S., Dorso C., Wang A. et al. In vitro enzy-mologic characteristics of saxagliptin, a highly potent and selective DPP4 inhibitor with «slow binding» characteristic [abstract]. Clin Chem Lab Med 2008;46:A29.
14. Patel C.G., Li L., Komoroski B.J. et al. No effect ofsaxagliptin on QTc interval in healthy subjects [abstract no. 2072-P0]. 69th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association. New Orleans 2009.
15. Fura A., Khanna A., Vyas V. et al. Pharmacokinetics of the dipep-tidyl peptidase 4 inhibitor saxagliptin in rats, dogs, and monkeys and clinical projections. Drug Metab Dis 2009;37:6:1164-1171.
16. Boulton D., Tang A., Patel C. et al. Pharmacokinetics of dipeptidyl pepetidase-4 inhibitor saxagliptin in subjects with renal impairment [abstract no. P357]. 11th European Congress of Endocrinology. Istanbul 2009.
17. Patel C., Castaneda L., Frevert U. et al. Single-dose pharmacokinetics and safety of saxagliptin in subjects with hepatic impair-
ment compared with healthy subjects [abstract no. 537-P]. Diabetes 2008;57:Suppl 1:A160.
18. Rosenstock J., Sankoh S., List J.F. Glucose-lowering activity of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor saxagliptin in drug-naive patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2008;10:5:376-386.
19. Rosenstock J., Aguilar-Salinas C., Klein E. et al. Effect of saxaglip-tin monotherapy in treatment-naive patients with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin 2009;25:10:2401-2411.
20. DeFronzo R.A., Hissa M.N., Garber A.J. et al. The efficacy and safety of saxagliptin when added to metformin therapy in patients with inadequately controlled type 2 diabetes on metformin alone. Diabet Care 2009;32:9:1649-1655.
21. Defronzo R.A., Hissa M.N., Garber A.J. et al. Once-daily saxaglip-tin added to metformin provides sustained glycaemic control and is well tolerated over 102 weeks in patients with T2D [abstract no. 547-P]. 69th Annual Scientific Sessions ofthe American Diabetes Association. New Orleans 2009.
22. Jadzinsky M., Pfutzner A., Paz-Pacheco E. et al. Saxagliptin given in combination with metformin as initial therapy improves glycae-mic control in patients with type 2 diabetes compared with either monotherapy: a randomized controlled trial. Diabetes Obes Me-tab 2009;11:6:611—622.
23. Chacra A.R., Tan G.H., Apanovitch A. et al. Saxagliptin added to a submaximal dose of sulphonylurea improves glycaemic control compared with uptitration of sulphonyl-urea in patients with type 2 diabetes: a randomised controlled trial. Int J Clin Pract 2009;63:9:1395—1406.
24. Hollander P., Allen E., Li J., Chen R. Saxagliptin added to a thi-azolidinedione improves glycemic control in patients with inadequately controlled type 2 diabetes [abstract]. Diabetologia 2008;51: Suppl 1:S342.
25. Wolf R., Frederich R., Fiedorek F. et al. Evaluation of CV risk in saxagliptin clinical trials [abstract no. 8-LB plus poster]. 69th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association. New Orleans 2009.
