Распространённость полиморфизмов гена NAT2, ассоциированных с изменением скорости биотрансформации изониазида, среди якутских и русских пациентов с туберкулёзом Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Распространённость полиморфизмов гена NAT2,

ассоциированных с изменением скорости биотрансформации изониазида, среди якутских и русских пациентов с туберкулёзом

Суворова О. А.12, Кравченко А. Ф.3, Валь Н. С.3, Краснова Н. М.4, Чертовских Я. В.5,

РудыхЗ. А.5, Алексеева Е. А.5, Васильева О. Л.5, Евдокимова Н. Е.3, Иващенко Д. В.1, Сычёв Д. А.1

1 - ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ,

Москва

2 - ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва

3 - ГБУ РС(Я) «Научно-практический центр «Фтизиатрия», Якутск

4 - ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет имени М.К. Аммосова», Якутск 5 - Центр персонализированной медицины, ГБУ РС (Я) «Республиканская больница № 3», Якутск

Резюме. Для выявления пациентов с риском неэффективности или нежелательных реакций на стандартные дозы противотуберкулёзных препаратов было предложено использование фармакогенетические исследования генов ферментов, метаболизи-рующих данные лекарственные средства. Так как частота генотипов варьируется в зависимости от этнической принадлежности пациентов, необходимо проведение исследований среди различных этнических групп. Целью данного исследования было выявить типы и распространённость полиморфизмов и фенотипов изониазид-метаболизирующего фермента NAT2 среди якутов, болеющих туберкулёзом, а также провести сравнительный анализ с русскими пациентами. Всего было прогенотипировано 158 пациентов: 50 были якутами, 41 - русскими, проживающими на территории Якутии, 67 - русскими, проживающими на территории Московской области. Было идентифицировано 6 полиморфизмов NAT2 (*5, *6, *7, *11, *12, *13). Обнаружены значимые отличия в распространёенности NAT2*5, *11, *12 между якутами и русскими, встречаемость данных полиморфных вариантов выше среди русских пациентов. Частота встречаемости быстрого фенотипа среди якутов значимо выше таковой среди русских. Полученные данные могут внести вклад в улучшение эффективности противотуберкулёзной терапии у пациентов из Якутии, основанной на фармакогенетических исследованиях.

Ключевые слова: туберкулёз; изониазид; фармакогенетика; NAT2; якуты; русские

Для цитирования:

Суворова О.А., Кравченко А.Ф., Валь Н.С, Краснова Н.М., Чертовских Я.В., Рудых З.А., Алексеева Е.А., Васильева О.Л., Евдокимова Н.Е., Иващенко Д.В., Сычёв Д.А. Распространённость полиморфизмов гена NAT2, ассоциированных с изменением скорости биотрансформации изониазида, среди якутских и русских пациентов с туберкулёзом // Фармакогенетика и Фармакогеномика. - 2019. - № 1. - С. 35-40. DOI: 10.24411/2588-0527-2019-10040

Prevalence of NAT2 polymorphisms and phenotypes associated with the rate of isoniazid biotransformation among Yakutian

and Russian tuberculosis patients

Suvorova OA1,2, Kravchenko AF3, VaL NS3, Krasnova NM4, Chertovskikh IaV5, Rudykh ZA5, ALekseeva EA5, VasiLeva OL5, Evdokimova NE3, Ivashchenko DV1, Sychev DA1 1 - FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, Moscow 2 - FSAEI HE I.M. Sechenov First MSMU MOH Russia (Sechenovskiy University), Moscow 3 - SBI RS (Ya) «Scientific and Practical Centre of PhthisioLogy», Yakutsk 4 - North-Eastern Federal University

4 - Centre of personalized medicine, SBI RS (Ya) «Republican hospital № 3», Yakutsk

Abstract. To assess the risk of insufficient response or adverse reactions to standard doses of anti-TB drugs, it was proposed to use pharmacogenetic testing of genes of enzymes that metabolize these drugs. Since the frequency of genotypes varies depending on patients' ethnicity, it is necessary to conduct studies among ethnic groups. The aim of this study was to identify the types of N-acetyLtransferase

2 (NAT2) poLymorphisms and phenotypes and their prevaLence among Yakutian tubercuLosis patients, as weLL as to conduct a comparative anaLysis with Russian patients. In totaL 158 patients were examined using reaL-time PCR: 50 - Yakutians, 41 - Russians (Yakutia), 67 -Russians (Moscow region). Six NAT2 poLymorphisms were identified (*5, *6, *7, *11, *12, *13). Significant differences in the distribution of NAT2*5, *11, *12 between Yakutians and Russians were found: these poLymorphisms prevaiL among Russian patients. The frequency of rapid phenotype among Yakutians is higher compared to Russians. The data obtained can contribute to the improvement of the antitubercuLosis therapy effectiveness in Yakutian patients.

Keywords: tubercuLosis; isoniazid; pharmacogenetics; NAT2; yakutians; russians

For citations:

Suvorova OA, Kravchenko AF, Val NS, Krasnova NM, Chertovskikh YaV, Rudykh ZA, Alekseeva EA, Vasileva OL, Evdokimova NE, Ivashchenko DV, Sychev DA. Prevalence of NAT2 polymorphisms and phenotypes associated with the rate of isoniazid biotransformation among Yakutian and Russian tuberculosis patients. Farmakogenetika i farmakogenomika. 2019;1:35-40. (In Russ). DOI: 10.24411/2588-0527-2019-10040

Введение

Туберкулёз (ТБ) занимает 2-ое место по причинам смертности среди инфекционных заболеваний [1]. Стандартная терапия ТБ включает следующие препараты: изониазид, рифампицин, этамбутол и пира-зинамид. При лечении новых случаев заболевания ТБ лёгких ВОЗ рекомендует назначать 6-месячный режим лечения, который состоит из 2-месячного курса всех

4 препаратов первого ряда и 4-месячного курса изони-азида и рифампицина [2]. Таким образом, изониазид является одним из наиболее распространённых и эффективных противотуберкулёзных препаратов. Однако он обладает выраженными побочными эффектами, одним из которых является изониазид-индуцирован-ное поражение печени (ИИПП) [3].

В метаболизме данного препарата в организме человека принимает участие N-ацетилрансфераза 2 типа (NÄr2). ИИПП считается идиосинкразированной, в основе которой лежит воздействие высокоактивных метаболитов изониазида на печень пациента. К таким метаболитам относят гидразин и ацетилгидразин [4]. В зависимости от генетически детерминированной скорости ацетилирования NAT2 выделяют пациентов (ацетиляторов) с быстрым, промежуточным и медленным типом метаболизма. В нескольких мета-анализах и систематическом обзоре была подтверждена взаимосвязь между медленным фенотипом гена NAT2 и развитием ИИПП [5—9]. Быстрый фенотип ассоциирован со сниженной эффективностью стандартной схемы противотуберкулёзного лечения изониазидом [10, 11]. С помощью определения скорости ацетилирования фермента NАТ2 можно оценить риск развития неблагоприятных побочных реакций (НПР) у пациентов. На основании фармакогенетических исследований Kinzig-Schippers M, et al. (2005), Hasunuma T, et al. (2007), Azuma J, et al. (2013) были установлены наиболее подходящие дозировки изониазида в зависимости от фенотипа NAT2: для медленных, быстрых и промежуточных ацетиляторов составили 2,5; 7,5; и

5 мг/кг соответственно [12—14].

Наибольшее клиническое значение для выбора дозы изониазида при лечении туберкулёза имеют следующие полиморфизмы NAT2: *4, *5, *6, *7, *12, *13, *14 (https://www.pharmgkb.org/gene/PA18/ clinicalAnnotation/982030222). Пациенты с аллелями *4, *12 и *13 ассоциированы с повышенной скоростью метаболизма изониазида [15]. Пациенты с аллелями *5, *6, *7, *14 имеют риск пониженного метаболизма[15, 16].

Фармакогенетические исследования ассоциации полиморфизмов NAT2 с параметрами безопасности терапии, а также их распространённость среди различных этнических групп необходимы для подбора наиболее эффективного и безопасного курса лечения туберкулёза.

Актуальность изучения вопроса лечения ТБ основана на его высокой распространённости среди

населения Российской Федерации (РФ): показатель распространённости ТБ в РФ за 2018 г. — 101,6 на 100 000 населения [1]. ТБ остаётся одним из наиболее распространённых инфекционных заболеваний в Дальневосточном районе, в том числе в Республике Саха (Якутия) в России. В настоящее время выявляется положительная тенденция в распространённости ТБ в данном регионе. Так, в 2017 году заболеваемость ТБ в Якутии составила 58,1 на 100 000 населения, что на 1,7 % ниже, чем в 2016 г. Смертность от туберкулёза в республике составляет 5,6 на 100 000 населения, что в 1,1 раза ниже, чем по России и в 2,2 раза ниже, чем по Дальневосточному федеральному округу [17].

Исследования распространённости генотипов и фенотипов N^12 в этнически разнообразных популяциях имеют важное значение для разработки более эффективных подходов к лечению. Так, частота встречаемости быстрых и медленных ацетиляторов различается в африканских популяциях даже среди представителей одних географических регионов [18, 19]. Согласно последним данным, быстрый фенотип NAT2 более распространён среди азиатов и американцев, а медленный — среди русских и французов [20]. Однако население Российской Федерации состоит из множества этносов, что делает необходимым проведение фармакогенетических исследований по выявлению пациентов из групп риска для дальнейшего улучшения качества их лечения.

Материалы и методы

В исследование были включены 158 пациентов с установленным диагнозом «туберкулёз органов дыхания». Среди включённых пациентов 50 относились к этническим якутам (Я), 41 — к русским, проживающим на территории Республики Саха (Якутия) (РЯ) и 67 — к русским, проживающим на территории московского региона (группа сравнения) (РМ). Этническая принадлежность определялась способом самоидентификации, который сопоставим с микросателлитным анализом [21]. Из всех пациентов 91 являлись мужчинами, 67 — женщинами. Средний возраст пациентов: 42,64±14,63 лет. От каждого пациента было получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Было проведено секвенирование участка гена NAT2 методом Сэнгера с дидезоксинуклеозидтри-фосфатами (ddNTP) в несколько этапов: 1) изучаемый фрагмент молекулы ДНК гибридизовался с праймером; 2) затем происходил ферментативный синтез молекулы; 3) на следующей стадии материал подвергался электрофорезу; 4) полученные результаты анализировались на радиоавтографе.

Хроматограммы секвенирования были оценены визуально, проанализированы с применением программного обеспечения FinchTV 1.4 и сравнены с референсной последовательностью NAT2 (https:// www.ncbi.nlm.nih.goV/nuccore/NM_000015.2) для опре-

деления индивидуальных SNP. Для секвенирования выбрано 6 наиболее значимых полиморфных вариантов: ге1041983 (282С>Т), ге1801280 (341Т>С), rs1799929 (481С>Т), гз1799930 (590G>A), гз1208 (803A>G) и ге1799931 (8570А) (табл. 1).

Из всех пациентов, проанализированных по фенотипу МАТ2, 19 (12) являлись быстрыми ацетиля-торами, 66 (41,8) были промежуточными и 73 (46,2) медленными.

Проведённое попарное сравнение типов ацетили-рования NAT2 между тремя исследуемыми группами установило, что «быстрые» ацетиляторы значимо чаще встречаются среди якутов по сравнению с русскими, в то время как «медленный» тип метаболизма продемонстрировал обратную тенденцию.

Наглядно частоты разных типов ацетилирования представлены на рис. 1.

Таблица 1

Соответствие мутаций и фенотипов полиморфизмам NAT2

Аллель Мутация Фенотип

^Т2*5 Т341С Медленный

^Т2*6 G590A Медленный

^Т2*7 G857A Медленный

^Т2*11 С481Т Быстрый

^Т2*12 A803G Быстрый

^Т2*13 С282Т Быстрый

С помощью онлайн калькулятора NATpred, который рассчитывает скорость работы ацетилятора с учётом шести полиморфизмов гена, была рассчитана генетически детерминированная скорость метаболизма для каждого пациента (http://nat2pred.rit.albany.edu/ help.html#batch).

Результаты

Частоты аллелей среди русских, проживающих в Якутии, полиморфизмов ^Т2*5 (Т341С), ^Т2*12 ^8030), ^Т2*11 (С481Т), а также среди русских, проживающих в московской области, полиморфизмов ^Т2*5(Т341С) и NAT2*7(G857A) не соответствовали равновесию Харди-Вайнберга.

При анализе последовательностей NAT2 у пациентов, больных туберкулёзом, проживающих на территории Республики Саха (Якутия), было выявлено 6 полиморфных вариантов NAT2: 3 медленных (^Т2*5(Т341С), NAT2*6(G590A), NAT2*7(G857A)) и 3 быстрых (^Т2*11(С481Т), NAT2*12(A803G), NAT2*13(C282T)). Статистически значимые различия были выявлены в распространённости следующих полиморфизмов ^Т2: ^Т2*5, ^Т2*11, ^Т2*12, которые чаще встречаются у русских (табл. 2).

Рис. 1. Распространённость фенотипов NAT2 среди якутов и русских, проживающих в Республике Саха (Якутия) и в московской области

Примечание: * — значимые отличия по сравнению с Якутами,

р < 0,01

Обсуждение

Согласно этническим исследованиям, полиморфизм NAT2*5 наиболее распространён среди европейцев (от 35 до 55 [22—24])и среди представителей Западной Азии (до 40 [24]), а NAT2*7 — среди представителей Центральной, Восточной и Юго-Восточной Азии (до 20 среди азиатов и до 5 среди европейцев) [22—24]. По данным Gra O, et al. (2010), частота

Таблица 2

Распространённость полиморфизмов NAT2 среди якутов и русских, проживающих в Республике Саха (Якутия) и в Московской

области

Полиморфизмы Якуты Русские из Республики Саха (Якутия) Русские из Московского региона P

П % П % п %

^Т2*5 16 32,00 33 80,50* 41 61,20* 0,0001

^Т2*6 20 40,00 20 48,80 35 52,20 0,415

^Т2*7 8 16,00 4 9,80 4 6,00 0,205

^Т2*11 17 34,00 32 78,00* 38 56,70 0,0001

^Т2*12 17 34,00 34 82,90* 39 58,20*,# 0,0001

^Т2*13 26 52,00 24 58,50 39 58,20 0,756

Примечания: * — значимые отличия по сравнению с Якутами, р < 0,01; # — значимые отличия по сравнению с Русскими из Республики Саха, р < 0,01.

встречаемости NAT2*5 среди русских варьируется от 38 до 45 [25]. NAT2*6 имеет примерно одинаковую распространённость во всем мире (10-35) [22, 23]. Полиморфизмы NAT2*12 и NAT2*13 наиболее часто встречаются среди африканцев и редко — среди европейцев и азиатов (до 20 и 12 для первых; до 4 и 2 для вторых) [22, 23]. В исследовании Gra O, et al. (2010) частота NAT2*12 среди русских достигала 0,1 [25].

По результатам нашего исследования наиболее распространёнными полиморфизмами среди РЯ являлись NAT2*5, NAT2*11, NAT2*12 (80,5; 78; 82,9). Среди РМ преобладали полиморфизмы NAT2*5, NAT2*12, NAT2*13 (61,2; 58,2; 58,2). Наименее встречаемым полиморфизмом среди РЯ и РМ являлся NAT2*7 (9,8 и 6 соответственно). Полученные данные по распространённости NAT2*5 и NAT2*7 у русских в целом сопоставимы с вышеописанными исследованиями среди европейцев. Возможными объяснениями несоответствия распространённости NAT2* 11, NAT2*12 и NAT2*13 с проведёнными ранее исследованиями, в которых данные полиморфизмы чаще встречаются среди африканцев по сравнению с европеоидами, могут быть региональные особенности.

Наиболее часто встречаемыми полиморфизмами среди якутов являлись NAT2*6, NAT2*13 (40 и 52 соответственно). Приведённая распространённость NAT2*13 не соответствует данным исследований по распределению полиморфизмов NAT2 ни среди азиатов, в том числе в северной и восточной Азии, ни среди европейцев. Необходимо отметить, что разнообразие в распределении различных полиморфизмов NAT2 среди азиатов значительно выше такового среди европейцев [22]. В связи с полученными данными и высокой вариабельностью распространения полиморфизмов NAT2 среди азиатов необходимо проведение дальнейших исследований в различных этнических группах в многонациональных популяциях для создания наиболее полной картины случаев ТБ.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Иващенко Дмитрий Владимирович Автор, ответственный за переписку

e-mail: [email protected] ORCID ID: 0000-0002-2295-7167

к. м. н. ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России: н. с. отдела персонализированной медицины НИИ МПМ; Доцент кафедры детской психиатрии и психотерапии

Суворова Ольга Александровна

ORCID ID: 0000-0001-9661-7213

студентка лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва

Кравченко Александр Федорович

ORCID ID: 0000-0002-9210-3407

д. м. н., директор, ГБУ РС(Я) «Научно-практический центр «Фтизиатрия», Якутск

В среднем, до 59 европейцев относятся к медленным ацетиляторам NAT2 [22]. Распространённость медленного фенотипа NAT2 среди азиатов варьируется: наиболее часто встречается в Северной, Западной и Южной Азии; значительно реже в Северно-Восточной (в среднем 18); в Центральной Азии распространённость медленных ацетиляторов сильно варьирует среди населения от 34 до 59 [22].

По результатам нашего исследования выявлено преобладание медленного фенотипа у русских из Якутии и Московской области (63,4 и 55,2 соответственно), что согласуется с вышеописанными данными среди европейцев. Среди якутов преобладали пациенты с промежуточным фенотипом NAT2 (54) и значимо чаще встречались быстрые ацетиляторы (26) по сравнению с русскими пациентами, что согласуется с проведёнными ранее сравнительными исследованиями азиатов и европеоидов.

Заключение

Была выявлена большая распространённость «быстрых» ацетиляторов NAT2 среди якутов по сравнению с русскими, что может являться фактором риска недостаточного ответа на терапию стандартной дозой изониазида. Необходимо иметь в виду данные генетические особенности пациентов при подборе терапии и оценки её эффективности в динамике.

Было обнаружено, что распределение полиморфизмов NAT2 среди якутов не соответствует таковому ни среди азиатов, ни среди европейцев: широкая представленность полиморфизма NAT2*13 (традиционно более распространённого среди африканского населения), а также низкая распространённость NAT2*7 (часто встречаемого среди азиатов) означает, что нельзя экстраполировать данные распределения NAT2 среди азиатов на якутов. Необходимо расширить выборку для более точного анализа результатов.

Ivashchenko Dmitriy Corresponding author

e-mail: [email protected] ORCID ID: 0000-0002-2295-7167

PhD; Research Officer Department of Personalized medicine of FSBEI FPE RMACPE MOH Russia; Associate Professor, department of child psychiatry and psychotherapy

Suvorova Olga

ORCID ID: 0000-0001-9661-7213

Student of General Medicine of FSAEI HE I.M. Sechenov First MSMU MOH Russia (Sechenovskiy University), Moscow

Kravchenko Alexander ORCID ID: 0000-0002-2659-7998

PhD, director, SBI RS (Ya) «Scientific and Practical Centre of Phthisiology», Yakutsk

Валь Наталия Семеновна

ORCID ГО: 0000-0003-2910-1895

к. м. н., ГБУ РС(Я) «Научно-практический центр

«Фтизиатрия», Якутск

Краснова Наталия Михайловна

ORCID ID: 0000-0002-4811-7801

к. м. н., ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет имени М.К. Аммосова»

Чертовских Яна Валерьевна

ORCID ID: 0000-0003-0941-8633

врач, Центр персонализированной медицины, ГБУ РС (Я) «Республиканская больница №3», Якутск

Рудых Зоя Александровна

ORCID ГО: 0000-0001-8212-0150

врач, Центр персонализированной медицины, ГБУ РС (Я) «Республиканская больница № 3», Якутск

Алексеева Елизавета Александровна

ORCID ГО: 0000-0001-6116-5720

Биолог, Центр персонализированной медицины, ГБУ РС (Я) «Республиканская больница № 3», Якутск

Васильева Ольга Лукична

ORCID ГО: 0000-0001-9726-5715

врач, Центр персонализированной медицины, ГБУ РС (Я) «Республиканская больница № 3», Якутск

Евдокимова Надежда Евстафьевна

ORCID ГО: 0000-0002-0187-280X

врач, ГБУ РС(Я) «Научно-практический центр

«Фтизиатрия», Якутск

Сычёв Дмитрий Алексеевич

ORCID ГО: 0000-0002-4496-3680 SPIN-код: 4525-7556

д. м. н., профессор, член-корреспондент РАН, заведующий кафедрой клинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва

Литература / References

1. Global tuberculosis report 2018. Geneva: World Health Organization; 2018. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

2. Treatment of tuberculosis. World Heal. Organ. 2010.

3. Matsumoto T, Ohno M, Azuma J. Future of pharmacogenetics-based therapy for tuberculosis. Pharmacogenomics. 2014;15:601-607.

DOI: 10.2217/pgs.14.38

4. Wang P, Pradhan K, Zhong X, Ma X. Isoniazid metabolism and hepatotoxicity. Acta Pharm. Sin. B. 2016;6(5):384-392.

5. Cai Y, Yi JY, Zhou CH, Shen XZ. Pharmacogenetic Study of Drug-Metabolising Enzyme Polymorphisms on the Risk of Anti-Tuberculosis Drug-Induced Liver Injury: A Meta-Analysis. PLoSOne. 2012;7(10):1-8.

6. Zhang M, et al. The association between the NAT2 genetic polymorphisms and risk of DILI during anti-TB treatment: a systematic review and meta-analysis. Br. J. Clin. Pharmacol. 2018;84(12):2747-2760.

7. Mahto H, et al. Pharmacogenetic association between NAT2 gene polymorphisms and isoniazid induced hepatotoxicity: trial sequence metaanalysis as evidence. Biosci. Rep. 2018;39(1): BSR20180845.

Val Natalia

ORCID ID: 0000-0003-2910-1895

PhD, SBI RS (Ya) «Scientific and Practical Centre of Phthisiology», Yakutsk

Krasnova Natalia

ORCID ID: 0000-0002-4811-7801 PhD, North-Eastern Federal University

Chertovskikh Yana

ORCID ID: 0000-0003-0941-8633

doctor, Centre of personalized medicine, SBI RS (Ya) «Republican hospital № 3», Yakutsk

Rudykh Zoya

ORCID ID: 0000-0001-8212-0150

doctor, Centre of personalized medicine, SBI RS (Ya) «Republican hospital № 3», Yakutsk

Alekseeva Elizaveta

ORCID ID: 0000-0001-6116-5720

biologist, Centre of personalized medicine, SBI RS (Ya) «Republican hospital № 3», Yakutsk

Vasilieva Olga

ORCID ID: 0000-0001-9726-5715

doctor, Centre of personalized medicine, SBI RS (Ya) «Republican hospital № 3», Yakutsk

Evdokimova Nadezhda

ORCID ID: 0000-0002-0187-280X

doctor, SBI RS (Ya) «Scientific and Practical Centre of Phthisiology», Yakutsk

Sychev Dmitry

ORCID ID: 0000-0002-4496-3680 SPIN-code: 4525-7556

MD, Professor, Corresponding Member, Russian Academy of Sciences,

Head of department of clinical pharmacology and therapy, FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, Moscow

8. Wang PY, Xie SY, Hao Q, et al. Jiang. NAT2 polymorphisms and susceptibility to anti-tuberculosis drug-induced liver injury: A meta-analysis. Int. J. Tuberc. LungDis. 2012;16(5):589-595.

9. Shi J, Xie M, Wang J, et al. Susceptibility of N-acetyltransferase 2 slow acetylators to antituberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis. Pharmacogenomics. 2015;16:2083-2097.

10. Donald PR, et al. The Influence of Human N-Acetyltransferase Genotype on the Early Bactericidal Activity of Isoniazid. Clin. Infect. Dis. Publushed by Oxford Univ. Press. 2004;39(10): 1425-1430.

11. Weiner M, et al. Low Isoniazid Concentrations and Outcome of Tuberculosis Treatment with Once-Weekly Isoniazid and Rifapentine. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003;167:1341-1347.

12. Kinzig-schippers M, et al. Should We Use N-Acetyltransferase Type 2 Genotyping To Personalize Isoniazid Doses? Society. 2005;49(5):1733—1738.

13. Hasunuma T, Azuma J, Ohno M, et al. Dose-escalation study of isoniazid in healthy volunteers with the rapid acetylator genotype of arylamine N-acetyltransferase 2. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2007;63(10):927-933.

14. Azuma J, Ohno M, Kubota R. NAT2 genotype guided regimen reduces isoniazid-induced liver injury and early treatment failure in the 6-month

four-drug standard treatment of tuberculosis : A randomized controlled trial for pharmacogenetics-based therapy. Pharmacogenetics. 2013; 1091 — 1101.

15. Zhu R, et al. The Pharmacogenetics of NAT2 Enzyme Maturation in Perinatally HIV Exposed Infants Receiving Isoniazid. J Clin Pharmacol. 2009;6(11):1249-1254.

16. Jagodzinski J, et al. Correlation of N-Acetyltransferase 2 Genotype with Isoniazid Acetylation in Polish Tuberculosis Patients. Biomed Res. Int. 2013;2013(Figure 1):1-5.

17. Министерство здравоохранения Республики Саха (Якутия) ГБУ «Республиканский детский туберкулезный санаторий имени Т.П. Дмитриевой». Статистический отчет за 2018 год. [Ministry of health of the Republic of Sakha (Yakutia) GBU «Republican children's tuberculosis sanatorium named after T. P Dmitrieva». Statistical report for 2018. (In Russ).]

18. Diallo I, Vangenot C, Sanchez-mazas A, et al. Variation in NAT2 acetylation phenotypes is associated with differences in food-producing subsistence modes and ecoregions in Africa. BMC Evol. Biol. 2015;1-20.

19. Toure A, et al. Prevention of isoniazid toxicity by NAT2 genotyping in Senegalese tuberculosis patients. Toxicol. Reports. 2016;3:826-831.

20. Mortensen HM, et al. Characterization of genetic variation and natural selection at the arylamine N-acetyltransferase genes in global human populations. Pharmacogenomics. 2015;12(11):1545—1558.

21. Tang H, et al. Genetic Structure , Self-Identified Race. Ethnicity, and Confounding in Case-Control Association Studies. 2005;268—275.

22. Sabbagh A, Darlu P, Crouau-roy B, Poloni ES. Arylamine N-Acetyltransferase 2 (NAT2) Genetic Diversity and Traditional Subsistence: A Worldwide Population Survey. PLoS One. 2011; 6(4):e18507.

DOI: 10.1371/journal.pone.0018507

23. Hein DW. N-acetyltransferase 2 genetic polymorphism : effects of carcinogen and haplotype on urinary bladder cancer risk. Oncogene. 2006;2:1649-1658.

24. Kurose K, Sugiyama E, Saito Y. Population Differences in Major Functional Polymorphisms of Pharmacokinetics / pharmacodynamics-related Genes in Eastern Asians and Europeans : Implications in the Clinical Trials for Novel Drug Development. Drug metabolism and pharmacokinetics. 2012;27(1):1-18.

25. Gra O, et al. Microarray-Based Detection of CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, GSTT1, GSTM1, MTHFR, MTRR, NQO1, NAT2, HLA-DQA1, and AB0 Allele Frequencies in Native Russians. Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2010;14(3):329-342.

КОРРИГЕНДУМ

Корригендум к статье Загородникова К.А., Рустанович Ю.Г., Костючек Д.Ф., Мурзина А.А. «Частота полиморфизма rs776746 в гене CYP3A5 у женщин с неразвивающейся беременностью». Фармакогенетика и фармакогеномика — 2018. — № 1. — С. 27—30.

«В резюме к статье были замечены опечатки, требующие коррекции. Строчку «rs776746 C>T» следует читать «rs776746 T>C». В английском варианте — «rs776746 C>T» should be read as «rs776746 T>C». Обращаем также внимание, что в настоящей статье полиморфизм rs776746 обозначен по комплементарной цепочке ДНК».