CC BY
28
ВЕСТНИК ГЕМАТОЛОГИИ, том XI, № 2, 2015
Сравнительный анализ результатов, полученных на разных этапах исследования, демонстрирует, что частоты наиболее распространенных аллельных групп существенным образом не изменились при увеличении числа потенциальных доноров регистра. Следствием увеличения количества доноров является тот факт, что в настоящее время в регистре представлены редкие варианты аллельных групп, такие как HLA-B*73, ЫЬА-А*69.
По данным исследования, выполненного нами в январе 2013 года, в регистре с наибольшей частотой встречались следующие гаплотипы: *А01-В*08-С*07-ЭКВ1*03^В1*02 (3,5 %); *А03-В*07-С*07-ЭКВ 1 * 15^В1 *06 (3,3 %);
*А03-В*35-С*04-ЭКВ1*01^В1*05 (3,0 %). Результаты настоящей работы подтвердили, что наиболее распространенными в Регистре ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова являются гаплотипы: *А01-В*08-С*07-ЭЯВ1*03^В1*02 (3,8 %); *А03-В*07-С*07-ЭЯВ1*15^В1*06 (3,3 %); *A03-B*35-C*04-DRB1*01-DQB1*05 (2,7 %); *A02-B*07-C*07-DRB1*15-DQB1*06 (2,2 %).
Заключение. Выполненная работа позволила изучить распределение частот HLA аллелей и га-плотипов, выделить аллели и гаплотипы, представленные в Регистре потенциальных доноров костного мозга ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова с максимальной частотой.
Беркос А. С., Беляева Е. В., Ерохина Л. В., Павлова И. Е., Бакай В. В., Моисеева Л. М., Глазанова Т. В., Розанова О. Е., Чубукина Ж. В., Бессмельцев С. С., Бубнова Л. Н.
ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», Санкт-Петербург
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ HLA ГАПЛОТИПОВ В СЕМЬЯХ БОЛЬНЫХ ГЕМОБЛАСТОЗАМИ
Введение. Поиск HLA идентичного донора для больных гемобластозами всегда начинается с сиблингов пациентов. В соответствии с законами кодоминантного наследования, вероятность обнаружения в семье двух HLA-идентичных сиблингов должна составлять 25 %. При этом вероятность выявления совместимого сиблинга будет увеличиваться в семьях с количеством детей более двух. Большой интерес представляет изучение распределения HLA гаплотипов в данных семьях, связанное с возможной ролью определённых сочетаний в предрасположенности к развитию гемобластозов.
Цель. Установление особенностей распределения HLA гаплотипов в семьях больных гемо-бластозами.
Материалы и методы. Были изучены HLA-специфичности у 155 больных гемобластозами и 194 их сиблингов. Для 58 пациентов удалось выполнить также типирование обоих родителей для установления семейных гаплотипов. Использовали серологическое и молекулярное типирование генов ^А-А, В, С, DRB1, DQB1 на базовом и, при необходимости, на высоком уровне разрешения в соответствии с требованиями стандартов EFI.
Результаты. Для 45 пациентов (29 %) был найден сиблинг, полностью совпадающий по га-
плотипам HLA. В семьях с количеством детей более двух обнаружено значительное увеличение частоты выявления HLA совместимого сиблинга по сравнению с семьями с двумя детьми — 52 % и 24 % соответственно. Частота встречаемости идентичных, гаплоидентичных и полностью отличающихся по фенотипу сиблингов соответствовала классическому менделевскому распределению (24 %, 52 % и 24 % соответственно).
Анализ наследования HLA-гаплотипов в семьях с детьми, больными гемобластозами, показал, что в фенотипах родителей обязательно имелись либо совпадения по одному и более HLA-антигенам — в 77 % случаев, либо го-мозиготность в том или ином HLA локусе — в 65 %. При этом частота встречаемости HLA-гомозиготности среди больных была на уровне популяционного контроля — 12 %, в то время как уровень гомозиготности среди здоровых си-блингов в 3 раза превысил этот показатель для больных и составил 36 %.
Известно, что в период внутриутробного развития взаимодействие генных субстанций организма плода и матери играет важную регулирующую роль не только в обеспечении нормального течения беременности, обеспечивая толерантность материнского организма к унаследованным отцовским антигенам плода, но
«АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ИММУНОГЕНЕТИКИ И ТКАНЕВОГО ТИПИРОВАНИЯ»
Санкт-Петербург 24-25 июня 2015 г.
и в становлении иммунной системы будущего ребёнка. Этот процесс осуществляется на уровне микрохимеризма в результате двунаправленного проникновения в организм матери и плода аллогенных гаплоидентичных клеток, представленных в основном стволовыми клетками и лейкоцитами. При этом иммунные клетки обладают способностью захватывать протеины, продуцируемые аллогенными клетками, в том числе и молекулы HLA, а затем представлять их на своей мембране. Значительное снижение антигенного разнообразия на уровне системы HLA при этих взаимодействиях может вызывать на-
рушения в процессах формирования иммунной системы плода, в том числе процессов распознавания, и его нормального кроветворения. В связи с этим нами были проанализированы совпадения унаследованных материнских (IMA) и унаследованных отцовских (IPA) HLA-антигенов, унаследованных отцовских (IPA) и неунаследованных материнских (NIMA), а также гомозиготность матери, т.е. совпадение унаследованных (IMA) и неунаследованных (NIMA) материнских антигенов, в семьях больных гемобластозами. Результаты представлены в таблице.
Таблица.
Наличие совпадающих унаследованных и неунаследованных материнских и унаследованных отцовских HLA-антигенов в семьях больных гемобластозами
Совпадения HLA-антигенов у родителей Больные гемобластозами Здоровые сиблинги
NIMA = IPA 40 % 24 %
IMA = NIMA (гомозиготность матери) 55 % 55 %
IMA = IPA (гомозиготность ребёнка) 12 % 36 %
NIMA = IPA + IMA = NIMA 18 % 9 %
Как видно из представленной таблицы, у 40 % пациентов обнаружено сочетание одинаковых неунаследованных материнских и унаследованных отцовских HLA антигенов. Комбинация совпадающих унаследованных и неунаследован-ных материнских антигенов встречалась в 55 % случаев, а сочетание одинаковых унаследованных материнских и отцовских антигенов — в 12 % случаев. В 18 % было обнаружено сочетание гомозиготности матери одновременно с совпадением с отцовскими антигенами.
У здоровых сиблингов данные сочетания распределились следующим образом: совпадающие неунаследованные материнские + унаследованные отцовские встретились в 2 раза реже, чем у заболевших — 24 %, так же как и совпадающие отцовские и материнские антигены в сочетании с гомозиготностью матери — 9 %, а совпадающие унаследованные материнские + унаследованные отцовские в три раза чаще — 36 %.
Следует отметить, что при комбинации совпадающих №МА=1РА, так же как и в случае сочетания одинаковых унаследованных и неу-наследованных материнских антигенов, иммунная система плода имеет более ограниченные возможности контакта с HLA антигенами, от-
личающимися от собственных HLA специфич-ностей. Именно такие сочетания превалируют в группе больных гемобластозами (95 %), что может быть причиной предрасположенности к данной патологии. При сочетании одинаковых унаследованных материнских и отцовских антигенов у плода, обуславливающем гомозигот-ность по данному гаплотипу, возникает обратная ситуация, обеспечивающая большее антигенное разнообразие при взаимодействии плода с материнским организмом. Высокий уровень гомо-зиготности среди здоровых сиблингов (36 %) по сравнению с больными (12 %) подтверждает эти предположения.
Выводы. Полученные данные подтверждают увеличение вероятности обнаружения HLA идентичного родственного донора ГСК в многодетных семьях. Выявленное снижение антигенного разнообразия в HLA фенотипах родителей детей, больных гемобластозами, дает основание предположить, что антигены гистосовместимо-сти играют важную роль в формировании предрасположенности к данной патологии в период внутриутробного развития организма и формировании его иммунной системы, обеспечивающей противоопухолевый иммунитет.
