CC BY
53
1 Ранняя пероральная сахароснижающая терапия при сахарном диабете типа 2
JI.B. Недосугова
Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова М3 РФ (ректор — акад. РАН и РАМН М.А. Пальцев)
I
Комбинация пероральных сахароснижаюших препаратов группы сульфонилмочевины (ПСМ) и бигуанидов используется при лечении больных сахарным диабетом (СД) типа 2 с 60-х годов, после того как она была впервые рекомендована XV. СгеиГг1е1с11 с соавт. [11]. Однако в клинической практике комбинация двух групп сахароснижаюших препаратов рассматривается лишь как дополнительный способ поддержания удовлетворительного метаболического контроля только в случаях, когда одного средства оказывается недостаточно [13]. Комбинация пероральных сахароснижающих препаратов используется чаше всего при неэффективности монотерапии ПСМ на поздней стадии заболевания, когда поддерживать удовлетворительную компенсацию углеводного обмена не удается в связи с развитием вторичной резистентности к препаратам сульфонилмочевины на фоне глюкозотоксичности. Эта практика сформировала взгляд на комбинированную терапию как на « бесплодную и даже вредную тактику» ведения больных без ожирения с высоким уровнем гликемии на максимальных дозах ПСМ. которым действительно показан перевод на инсулинотерапию [4]. Но если добавление метформина к высоким дозам ПСМ применяется достаточно часто с целью отсрочить перевод на инсулинотерапию (получить некоторый положительный эффект), то добавление ПСМ к начальной терапии метформи-ном при неэффективности последнего используется значительно реже. Казуистикой кажутся случаи изначального назначения комбинированной саха-роснижаюшей терапии.
В рамках настоящей статьи мы рассматриваем различные аспекты целесообразности комбинации препаратов сульфонилмочевмны и бигуанидов в целях достижения наилучшей компенсации углеводного обмена при СД типа 2.
Теоретические аспекты
Патогенетический подход к терапии СД типа 2 предполагает эффективное воздействие на основные звенья заболевания: инсулинорезистентность периферических тканей и неспособность инсу-лярного аппарата к адекватной секреции инсулина для преодоления этой инсулинорезистентно-сти [8]. С этой точки зрения комбинированная терапия метформином и препаратами сульфонилмочевины представляется обоснованной и целесообразной. Теоретическое обоснование комбинированной терапии основывается на том, что
препараты этих групп имеют различные точки приложения своего основного эффекта действия. Препараты сульфонилмочевины действуют преимущественно за счет стимуляции секреции инсулина [12], что часто сопровождается прибавкой массы тела [14, 18] и гипогликемическими состояниями [5]. Периферический эффект действия ПСМ, направленный на снижение инсулинорези-стентности [3], часто нивелируется за счет стимуляции гиперинсулинемии и прибавки массы тела, усугубляющих инсулинорезистентность.
Метформин — единственный препарат бигуанидов, рекомендованный European Policy Group [1] как препарат первого выбора при лечении больных СД типа 2 с ожирением и/или гиперлипидемией, снижающий инсулинорезистентность печеночной и других периферических тканей, не стимулируя секреции инсулина [16, 17]. Эффект метформина можно охарактеризовать скорее как антигипергликеми-ческий, чем гипогликемизируюший, поскольку он никогда не вызывает гипогликемий. Широкое применение метформина лимитируется частотой побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и особенно риском развития лактацидоза. что требует исключения противопоказаний для его назначения [2, 5].
Для повышения сахароснижаюшего эффекта препарата требуется титрование дозы, что будет сопровождаться усугублением побочных явлений как при применении ПСМ. так и метформина. Поэтому, с теоретической точки зрения, комбинированная терапия может повысить терапевтический эффект и снизить побочные явления за счет снижения назначаемых доз каждого из лекарств [2. 11]. Кроме того, снизив глюкозоток-сичность с помощью удовлетворительной компенсации углеводного обмена, можно отсрочить перевод на инсулинотерапию больных СД типа 2.
Поскольку экспериментальные исследования, подтверждающие эти предпосылки, не проводились, основное внимание клиницистов обращено к клиническим наблюдениям, позволяющим ответить на вопрос, обладает ли комбинированная пероратьная сахароснижаюшая терапия дополнительным или потенцирующим эффектом.
Клинические исследования
Повышение терапевтического эффекта при использовании комбинированной пероральной са-хароснижаюшей терапии в сравнении с монотерапией ПСМ и метформином было продемонстрировано в нескольких открытых и двойных слепых клинических исследованиях, которые позволили сделать выводы о преимуществах комбинирован-
28
3/21
Лечение
Сахарный лиабет
ной терапии и дать практические рекомендации по ее применению.
Наиболее доказательным, на наш взгляд, является двойное слепое рандомизированное исследование Z. Hermann и соавт. [15], наблюдавших 165 пациентов с СД типа 2, плохо компенсируемых диетотерапией. Пациенты произвольно включались в 3 различные группы для проведения терапии метформином (М). глибенкламидом (Г) или их комбинацией (МГ) (рис. 1).
Доза препаратов постепенно титровалась в зависимости от уровня гликемии, целью было достижение гликемии натошак <6,7 ммоль/л. Использовали 6 вариантов дозировки назначаемой терапии: первоначально увеличивали дозу монотерапии (М или Г) либо комбинацию с использованием малых доз препаратов МГ (МГМ). При достижении максимальных суточных доз к проводимой монотерапии дополнительно назначался препарат другого ряда (М/Г или Г/М) либо увеличивалась доза первичной комбинации МГ. Через 6 мес. наблюдения наилучшие результаты были получены в группе пациентов, получавших начальную комбинацию МГ в малых дозах (МГМ). У больных, получавших комбинированную терапию, были меньше выражены такие побочные эффекты, как гипогликемия, тошнота и диарея, а также не отмечалось прибавки массы тела. гиперлипидемии и гиперинсулинемии.
Не менее показательны результаты R. De Fronzo и A.M. Goodman [9]. проводивших 2 больших паралелльных рандомизированных исследования с использованием двойного слепого метода. при котором назначались метформин или другие варианты терапии в течение 29 нед. пациентам с умеренным ожирением, страдавшим СД типа 2, плохо компенсируемым диетотерапией. По протоколу 1-го исследования, включавшего 289 пациентов, сравнивали эффективность «диеты + метформина» против «диеты + плацебо». По протоколу 2-го исследования (632 пациента) сравнивали эффект монотерапии метформином и глибенкламидом с эффектом комбинированной терапии метформином с глибенкламидом. Результаты исследований (рис. 2) свидетельствуют о до-
I МГ
I м
-I г/м
н МГВ МГМ
Диета Титрация дозы
---------ь*--------------ь
Поддержание
2 мес
т
Плацебо
Окончание
----ННI
4 мес 6 мес
Рис. 1. Двойное слепое рандомизированное исследование больных СД типа 2 (объяснения в тексте).
стоверном снижении гликемии и уровня НВА1с (р<0.001) в группе больных, получавших комбинированное лечение (213 чел.), по сравнению с пациентами, находившимися на монотерапии глибенкламидом (210 чел.) или метформином (210 чел.). Эффект монотерапии метформином и глибенкламидом был идентичен. В обоих исследованиях отмечено значимое снижение уровня обшего холестерина, триглицеридов и липопроте-идов низкой плотности (ЛПНП) при назначении метформина по сравнению с контрольной группой, тогда как достоверных изменений уровня лактата не было отмечено ни в одной из групп.
В открытом перекрестном исследовании V. Сипа1е и соавт. [6] сравнивали эффект малых доз фиксированной комбинации глибенкламида (2,5 мг) и метформина (400 мг) с монотерапией глибенкламидом. 18 больных СД типа 2 были разделены на 2 группы, изначатьно получавших в течение 4 мес. либо монотерапию глибенкламидом. либо комбинацию М и Г. Через 4 мес. после двухнедельного периода терапия в каждой группе соответственно менялась на противоположную и еще через 4 мес.
Недели
Недели
Рис. 2. Влияние моно- и комбинированной терапии
метформином и глибенкламидом на уровень гликемии натощак и содержание НЬА1.
-Нерандомизированный
4
Плацебо
* ♦
Включение Рандомизация
НЬАїс, % Мет.+Глиб.-*~Глиб.
—в— Глиб.^-Мет.+Глиб.
глибенкламидом, проведенной после 4-месячного курса монотерапии (объяснения в тексте).
результаты сравнивали. Наилучшие результаты (рис. 3) получены в группе больных, получавших комбинированную терапию после четырехмесячного курса монотерапии, у пациентов, переведенных на монотерапию после комбинированного лечения, ухудшились показатели гликемии и НЬА1с. а также отмечено увеличение массы тела по сравнению с показателями до перекрестного периода (р<0,01).
Среднесуточные дозы глибенкламида. применяемого в комбинации с метформином. были в 2 раза ниже среднесуточной дозы монотерапии глибенкламидом: 6.25 мг/сут (от 5 до 7.5 мг) против 13.75 мг/сут (от 10 до 15 мг).
Вторичная резистентность к препаратам сульфонил-мочевины, развивающаяся у больных СД типа 2 в среднем через 10 лет неудовлетворительного контроля углеводного обмена, представляет сложную проблему, диктующую необходимость назначения инсулинотера-пии, что также чревато прибавкой массы тела, риском гипогликемических состояний и не всегда эффективно. Сравнительную оценку комбинации ПСМ с инсулино-терапией и метформином проводили V. ТшсЫпа и соавт. [19]. В рандомизированном перекрестном исследовании. включавшем 20 пациентов, страдавших вторичной резистентностью к ПСМ. изучалась эффективность комбинации фоновой ночной инсулинотерапии в дозе 0.2 ед/кг массы или трехкратного приема метфор-мина в суточной дозе 1500 мг с применением ранее неэффективного глибенкламида в суточной дозе 15 мг.
Больные были распределены на 2 группы, сопоставимые по массе тела, длительности диабета, предшествовавшей терапии и показа-тел.чм углеводного обмена. Вольные группы А в течение первых 5 нед. наблюдения получали комбинированную терапию с инсулином, больные группы Б в этот же период принимали комбинацию мет-формина и глибенкламида. Затем после двухнедельного «отмывочного» периода, когда обе группы получали только глибенкламид (15 мг/с) и диетотерапию, лечение в каждой группе менялось на противоположное. т. е. группа А в течение последующих 8 нед. получа-
ли комбинированную пероратьную терапию М и Г. а группа Б — ин-сулинотерапию в комбинации с глибенкламидом.
Полученные результаты доказали. что оба варианта комбинированной терапии эффективно снижали (р<0.001) уровень HbAlc и гликемии натощак за счет того, что и метформин, и фоновый ночной инсулин блокировали печеночную продукцию глюкозы [7]. Добавление метформина было более эффективно, нежели ночная инсулинотерапия (р<0,01). в снижении поста-лиментарной гипергликемии у больных с достаточно высоким уровнем стимулированного С-пептида. Метформин снижает инсулинорезистентность [16]. чем, очевидно, и объясняется его эффективность по снижению посталиментарной гликемии. Комбинация метформина с глибенкламидом не сопровождалась увеличением массы тела пациентов в отличие от инсулинотерапии. Авторы делают вывод, что дополнительное назначение метформина пациентам с сохраненной остаточной секрецией инсулина при вторичной резистентности к ПСМ позволит отсрочить перевод на инсу-линотерапию. предотвратит прибавку массы тела и будет способствовать снижению глюкозотоксичности.
Прогрессирование диабетических сосудистых осложнений — результат плохого гликемического контроля, приводящего к дислипидемии и нарушениям гемостаза, проявляющегося в повышении функциональной активности тромбоцитов и снижении фибринолитической активности крови за счет таких гемореологических факторов, как повышение активности ингибитора активатора плазминогена (ПАИ-1) и тромбоксана. р-тромбоглобу-лина и IV тромбоцитарного фактора [10]. Переводя 30 пациентов с СД типа 2, получавших 15 мг/сут глибенкламида и имевших удовлетворительную компенсацию углеводного обмена, на комбинированную терапию 7. 5 мг/сут глибенкламида и 1200 — 1700 мг метформина. F. Gregorio и соавт. [10] получили через 12 нед. наблюдения статистически значимое снижение активности ПАИ-1. (3-гро м бо гл обул и н а и IV тромбоцитарного фактора. а также снижение концентрации ЛПНП и повышение уровня ЛПВП. Поскольку показатели углеводного обмена и инсулинемии при переводе на комбинированную терапию не менялись, авторы делают вывод . что добавление метформина к препарату сульфонилмочеви-ны при снижении дозы последнего оказывает положительное влияние на липидный спектр и гемореологиче-ские показатели, что безусловно снижает риск прогрессирования диабетических сосудистых осложнений.
Наиболее продолжительным и убедительным наблюдением является завершившееся в 1998 г. исследование VKPDS [20]. В рамках этого многоценгрового исследования наблюдался 591 пациент, первоначально отобранный хля приема ПСМ и проинимавший их в максимальных дозах. Поскольку гликемия натощак у этих пациентов колебалась в пределах от 6 до 15 ммоль/л без клинической симптоматики декомпенсации. назначался либо дополнительный прием метфор-
30 ШЗ/2Ш
Лечение
Сахарный диобег
мина (291 пациент), либо они продолжали прием ПСМ (300 пациентов). Доза метформина титровалась до 2. 5 г/сут с целью достижения гликемии натощак <6,0 ммоль/л. Через 3 года наблюдения были оценены показатели гликемии, НЬА1с, массы тела, АД и липидного спектра крови. Добавление метформина к высшим дозам сульфонилмочевины сопровождалось достоверным снижением гликемии и уровня НЬА1с (р<0.001) уже в течение первого года комбинированной терапии, без значительных колебаний в течение последующих лет наблюдения. Раннее добааление метформина улучшало гликемический контроль у пациентов с неэффективностью применения максимальных доз ПСМ вне зависимости от исходного уровня гликемии и наличия ожирения. Только 7% больных, получавших комбинированную терапию метформином и ПСМ. нуждатись в последующем переводе на инсулинотерапию по сравнению с 36% пациентов, получавших монотерапию ПСМ. Это исследование продемонстрировало, что раннее добааление метформина к ПСМ. когда гликемия еще умеренно повышена, может обеспечить лучший гликемический контроль в последующие 3 года без развития серьезных побочных явлений.
Практические аспекты
Проведенные клинические исследования доказали, что комбинированная пероральная сахароснижающая терапия обладает определенными преимуществами перед монотерапией: вовремя начатая комбинированная терапия обеспечивает лучший контроль гликемии, чем монотерапия; комбинация препаратов сульфонил-
мочевины с метформином предотвращает развитие ги-перинсулинемии. прибавку массы тела, развитие ги-погликемических состояний. Добааление метформина при вторичной резистентности к ПСМ позволяет отсрочить перевод на инсулинотерапию, комбинированная терапия снижает выраженность дислипидемиче-ских нарушений и улучшает гемореологические показатели крови у пациентов с СД типа 2.
Можно рекомендовать раннее назначение комбинированной терапии при неэффективности высших доз монотерапии как ПСМ, так и метформином. Назначать комбинированную терапию следует при невозможности достижения поставленной цели (гликемии <6.0 ммоль/л либо <7.8 ммоль/л) на высших дозах монотерапии, не дожидаясь эффекта глюкозотоксичности [20]. Изначальная комбинация ПСМ и метформина так же эффективна. как и монотерапия, но в меньших дозах каждого из 2 сахароснижающих препаратов [15]. Добавление метформина пациентам, получающим высшие дозы ПСМ. позволяет снизить дозу последних [6] и. наоборот, комбинация метформина с ПСМ у тучных пациентов при неэффективности высших доз метформина не сопровождается прибавкой массы тела и уменьшает риск лакташшоза за счет снижения дозы [9].
Итогом проведенных исследований, доказавших эффективность комбинированной пероральной терапии, явилось появление на фармацевтическом рынке оффициналь-ных форм комбинации малых доз сульфонилмочевины и метформина. Первым препаратом этой группы, зарегистрированным в России, яаляется ГЛИБОМЕТ, предстааля-ющий собой комбинацию фиксированных малых доз гли-бенкламида (2.5 мг/табл.) и метформина (400 мг/табл).
Литер
1. Alberti KGMM, Griess F. A.// Diab. Med. 1988, v. 5, p.275-281.
2. Bailey C. J.// Diabetes Care, 1992, v.15, p. 755-772.
3. Beck-Nielsen H., Hether-Hielsen O., Pedersen O.// Diab. Med. 1988, v.
5, p. 613-620.
A. British Diabetes Association, Royal College of Physicians, Royal College of General Practitioners: Guidelines for good practice in the diagnosis and treatment of non-insulin dependent diabetes mellitus: report of joint working party. J. R. Coll. Physicians, Lond. 1993, v. 27,p. 259-266.
5. Campbelle I. W. Sulphonylureas and metformin: efficacy and inadequan-cy. In New Antidiabetic Drugs. Bailey C. J., Flat P. R. Eds London. Smith-Gordon 1990, p. 33-51.
6. Curiale V. et al. //Ann. Exp. Clin. Med., 1994, v. 4, p. 1 99-203.
7. De Fronzo R. //Diabetes, 1 988, v. 37, p. 667-687.
8. De Fronzo R. A. //Diabetologia, 1 992, v. 35, p. 389-397.
9. De Fronzo R. A., Godman A. M. //N. Engl. J. Med, 1 995, v. 333, p. 541-549.
10. Gregorio F. et al. //Diab. Nutr. Metab., 1995, v. 8, p. 23-32.
aTypa
1 1. Greutzieldt W., Soeling H-D, Zarday Z.// Metabolism, 1 963, v. 12,p. 264-277.
1 2. Groop I. S.. //Diabetes Care, 1 992, v. 15, p. 737-754.
1 3. Hermann L. S.//Diabetes Care, 1 990, v. 23 (Suppl.3), p.37-41.
1 4. Hermann I. S., Karlsson J. E., Sjostrand A. //Eur. J. Clin. Pharmacol.
1991, v. 41, p. 263-265.
1 5. Hermann L. S., Schersten B., P-O Bitsen et al. //Diabetes Care, 1 994, v.
17, p. 1100-1109.
1 6. Hundall H. S.,Rambal T., Reyes R., Leiter L. A., Klip A. //Endocrinology,
1992, v. 131, p. 1 165-1 173.
17. Perriello G., Misericordia P., Volpi E. et al //Diabetes, 1994, v. 43, p. 920-928.
1 8. Rains S. G. H., Wilson G. A., Richmond W.,Elkeles R. S.// Diabetic Med., 1988, v. 5, p. 653-658.
19. Trischitta V. et al. Comparison of combined therapies in treatment of secondary failures to gliburide.// Diab. Care, 1 992, v. 15, p. 1 99-203.
20. UKPDS 28:. //Diab. Care, 1998, v. 21, p. 87-92.
