CC BY
60
Раннее поражение мочевыделительной системы у больной с DIDMOAD-синдромом
Д.П. ГРИШИНА1, к.м.н. Л.И. ЗИЛЬБЕРМАН\ к.м.н. Е.Ю. ЗАХАРОВА2, П.Г. ЦЫГАНКОВА2, к.м.н. И.Э. ВОЛКОВ3, д.м.н., проф. Т.Л. КУРАЕВА1
Early lesion in the urinary system of a patient with DIDMOAD syndrome
D.P. GRISHINA, L.I. ZIL'BERMAN, E.YU. ZAKHAROVA, P.G. TSYAGANKOVA, I.A. VOLKOV, T.L. KURAEVA
1ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава РФ; 2ФГБУ «Медико-генетический научный центр РАМН»; 3ГБУ Эндокринологический диспансер Департамента здравоохранения Москвы
Приведено описание клинического случая DIDMOAD-синдрома у 14-летней девочки, который сопровождался ранним развитием тяжелого поражения мочевыделительной системы. При проведении молекулярно-генетического исследования гена Wfs1 обнаружена миссенс-мутация c.1009A>C, p.T337P в гомозиготном состоянии в 8 экзоне. У брата пациентки в возрасте 6 лет манифестировал сахарный диабет. На основании отягощенного наследственного анамнеза мальчику было проведено молекулярно-генетическое обследование, где выявлена аналогичная мутация, что позволяет прогнозировать дальнейшее течение заболевания.
Ключевые слова: DIDMOAD-синдром, синдром Вольфрама, ген вольфрамина (Wfs1), мутация в гене Wfs1, поражение мочевыделительной системы, сахарный диабет, моногенные наследственные заболевания.
The authors present a case report of DIDMOAD syndrome in a girl accompanied by the early development of a severe lesion in the urinary system. The molecular-genetic analysis of the Wfs1 gene revealed thhec.1009A>C,p.T337P missense mutation in exon 8 in the homozygous state. The brother of the patient developed diabetes mellitus that for the first time manifested itself at the age of 6 years. The molecular-genetic study of the boy undertaken bearing in mind his genetically aggravated anamnesis revealed the analogous mutation; this finding maybe used to predict further development of the disease.
Key words: DIDMOAD syndrome, Wolfram's syndrome, wolframin gene (Wfs1), mutation in the Wfs1 gene, lesion in the urinary system, diabetes mellitus, monogenic genetic disorder.
DIDMOAD-синдром, или синдром Вольфрама — наследственное аутосомно-рецессивное прогрессирующее дегенеративное заболевание, включающее сахарный диабет (СД), атрофию зрительных нервов (АЗН), несахарный диабет (НД) и нейросен-сорную тугоухость (НСТ). Синдром впервые был описан американскими врачами Wolfram и Wagener в 1938 г. [1—4].
В 1998 г. T. Strom и соавт. [5] картировали ген синдрома Вольфрама 1 (Wfsl), расположенный на коротком плече 4-й хромосомы в положении 16 (4p.16.1). Продуктом экспрессии этого гена является трансмембранный гидрофобный гликопроте-ин — вольфрамин (wolframin). Он встроен в мембрану эндоплазматического ретикулума, относится к группе транспортных белков и играет роль в регуляции внутриклеточного кальциевого обмена в ß-клетках поджелудочной железы и нервной системы.
Нарушение синтеза вольфрамина приводит к накоплению плохо функционирующих или полностью нефункционирующих протеинов и, как следствие, к избыточной стимуляции эндоплазматиче-ского ретикулума, которая ведет к еще большему
увеличению синтеза нефункционирующих белков. В конце концов наступает гибель клеток, обусловливающая необратимые дегенеративные процессы в нервной ткани и ткани поджелудочной железы [6].
Около 60% всех типов мутаций в гене составляют миссенс-замены. Инактивирующие мутации — нонсенс-замены (исчезновение или возникновение нового стоп-кодона), небольшие делеции (утрата нуклеотидов), вставки и сплайс-замены составляют в общей сложности около 35% всех мутаций и считаются наиболее «тяжелыми» в отношении прогрессирования болезни [7, 8].
Исследование мутаций в гене позволяет верифицировать диагноз DIDMOAD-синдрома и (по предварительным данным) прогнозировать течение заболевания [7].
В большинстве случаев СД и АЗН манифестируют в первом десятилетии жизни, а НД и НСТ — во втором десятилетии [1—3, 9, 10]. После 30 лет развиваются: стволовая атаксия, проявляющаяся неустойчивой походкой и падениями, миоклональные судороги, горизонтальный нистагм, тяжелые апноэ центрального генеза, дисфагия, аносмия, судорожный синдром, слабоумие [2].
© Коллектив авторов, 2013 18
*e-mail: [email protected]
В клинической картине DIDMOAD-синдрома присутствует и необязательный, но часто встречаемый компонент — атония мочевыводящих путей. Патология мочевыделительной системы развивается, как правило, в более поздние сроки заболевания (второе—третье десятилетие) и серьезно ухудшает прогноз и качество жизни больного [11, 12]. При детальном изучении данного компонента у всех больных с DIDMOAD-синдромом была обнаружена различная степень дилатации мочевыдели-тельной системы — от незначительного расширения мочеточников до тяжелого гидронефроза с увеличением мочевого пузыря [13, 14]. Относительно генеза атонии мочевых путей и гидронефроза мнения авторов расходятся. Н.П. Кейзер [10] рассматривает урологическую патологию как наследственно обусловленную и, следовательно, являющуюся одним из обычных компонентов DIDMOAD-синдрома [10]. Другие авторы [14, 15] связывают атонию мочевых путей с их перерастяжением большим количеством мочи. Аргументом в пользу этой точки зрения служит положительная динамика в состоянии мочевых путей на фоне адекватной терапии СД и НД.
В отделении сахарного диабета Института детской эндокринологии ЭНЦ обследованы 17 больных с DIDMOAD-синдромом, подтвержденным при молекулярно-генетическом исследовании. Приводим случай DIDMOAD-синдрома с рано развившимся тяжелым поражением мочевыделитель-ной системы.
Пациентка Ш, 14 лет, по национальности лезгинка, поступила с жалобами на нестабильную гликемию (от 4,0 до 15,0 ммоль/л), боли в животе, ногах и снижение остроты слуха (рис. 1).
Девочка от здоровых родителей, не состоящих в близкородственном браке, родилась от второй беременности, протекавшей с угрозой прерывания, вторых срочных самостоятельных родов. При рождении: масса тела 3200 г, длина 52 см. Раннее развитие без особенностей. Имеет двух братьев 16 лет и 2 лет 2 мес. На момент первого поступления оба брата здоровы. СД страдает с 6,5 года (в течение 8 лет). Манифестация острая с жажды, полиурии, полидипсии, выраженной потери массы тела; гликемия
— 20,5 ммоль/л, глюкозурия — 4%, ацетон ++. Диагностирован СД 1-го типа, кетоацидоз. Назначена инсулинотерапия актрапидом и монотардом в суточной дозе 0,4 Ед/кг. Течение заболевания в первые годы стабильное. Гликированный гемоглобин
— 7,5—8,5%.
В последние годы самоконтроль не проводит, периодически пропускает инъекции инсулина, диету не соблюдает. Уровень гликированного гемоглобина (НЬА1с) достигал: 13,8, 14 и 15,2%. При поступлении получала хумалог и лантус в суточной дозе 46 Ед (1,5 Ед/кг/сут).
Рис. 1. Пациентка Ш., 14 лет.
В 8 лет, на фоне удовлетворительной компенсации углеводного обмена, появилась жажда и поли-урия (до 3 л/день). Удельный вес мочи колебался от 1002 до 1010.
В 9 лет диагностирован нейрогенный мочевой пузырь и двусторонний гидронефроз. При экскреторной урографии визуализируется выраженное расширение чашечно-лоханочной системы и моче-точечников обеих почек, а также стеноз обоих моче-точечников в нижней трети и гипомоторный мочевой пузырь (рис. 2). В 12 лет впервые установлен диагноз НД и назначено лечение минирином в дозе 0,1 мг 2 раза в день. Тогда же на основании наличия у девочки СД и НД, а также поражения мочевыделительной системы был диагностирован DIDMOAD-синдром.
В 13 лет выявлены двусторонняя начальная катаракта, дистальная полинейропатия, нефропатия в стадии микроальбуминурии, задержка физического и полового развития.
В возрасте 7—8 лет у девочки отмечались единичные судорожные приступы гликемии (после приступа 4—4,5 ммоль/л). В 9 лет установлен диагноз генерализованной эпилепсии и назначено лечение депакином и финлепсином. На фоне проводимой терапии количество приступов сократилось. В течение последнего года противосудорожных пре-
%
Рис. 2. Экскреторная урография.
паратов не получает (терапия отменена самостоятельно), за этот период приступов не возникало.
При поступлении: рост 137,5 см (SDS= —3,58), масса тела 31 кг (SDS=0), ИМТ 16,4 кг/м2, (SDS= —1,5). В местах инъекций инсулина липодистрофии по гипертрофическому типу. Хайропатия кистей рук I степени. Печень увеличена: +2 см из-под правой реберной дуги, край ее эластичный, безболезненный. Мочеиспускание затруднено, происходит небольшими порциями при ручной стимуляции надлобковой области, безболезненное. Щитовидная железа — увеличение I ст., клинически — эути-реоз. Половое развитие по Таннеру 1—2. Менструации отсутствуют.
При общем анализе крови отмечался нейтро-фильный лейкоцитоз до 8,7х1012/л, повышение СОЭ до 44 мм/ч. Биохимический анализ крови: АСТ — 40,7 Ед/л (норма 4—38 Ед/л), другие показатели в пределах нормы. При общем анализе мочи: высокая лейкоцитурия, эритроциты 3—5 в поле зрения, глю-козурия — 14 мкмоль/л. Анализ мочи по Зимницко-му: диурез дневной — 1200 мл, ночной — 150 мл, суточный — 1350 мл. Удельный вес мочи за вычетом глюкозы — 1005—1007 мл на фоне приема минири-на по 0,1 мг 2 раза в сутки. НЬА1с — 14,9% (норма до 6,0%). с
Иммунологическое исследование: ICA — 1:40 (норма отр.), IAA — отр. (норма отр.). HLA-типирование: DRB1* 13,16, DQA* 0501,0102, DQB1* 0301,0502/4 DRB1* 13, DQA* 0501, DQB1* 0301— протекторный в отношении СД1 гаплотип. DRB1* 16, DQA* 0102, DQB1* 0502/4-нейтральный в отношении СД1 гаплотип.
Исследование гормонального статуса: С-пептид — 0,1 нг/мл (норма 1,1—4,4), ТТГ — 0,9 мЕд/л (норма 0,25—3,5 мЕд/л), св.Т4 — 14,9 пмоль/л (норма 9—20 пмоль/л), ЛГ — <2,0 Ед/л (норма 2,5—12,0 Ед/л), ФСГ — 3,4 Ед/л (норма 1,9—11,6 Ед/л), эстра-диол — 125 пмоль/л (норма 97—592 пмоль/л).
Рентгенограмма кистей рук: дифференцировка скелета соответствует 12 годам.
ЭКГ: ритм синусовый, тахикардия, ср. ЧСС — 102 уд/мин. Отклонение ЭОС влево. Незначительная перегрузка правого предсердия. Умеренная гипертрофия миокарда левого желудочка. Возможно, причиной изменений ЭКГ является поражение почек; повышения АД не зарегистрировано.
УЗИ органов брюшной полости и мочевого пузыря: эхографические признаки гидротической трансформации почек, атонии мочевого пузыря. Объем остаточной мочи — 270,6 мл (норма до 20 мл). УЗИ органов малого таза: без патологии.
Впервые при обследовании окулистом в ЭНЦ установлена атрофия зрительных нервов обоих глаз. V0D=0,6, V0S=0,2. OU — начальная катаракта.
Консультация уролога (НЦЗД РАМН) и экскреторная урография: стеноз обоих мочеточников в нижней трети, уретерогидронефроз с обеих сторон, гипомоторный мочевой пузырь, хронический пиелонефрит, обострение. Рекомендовано оперативное лечение с целью устранения явлений стеноза и уре-терогидронефроза.
Консультация невропатолога: диабетическая дистальная нейропатия нижних конечностей I степени.
При обследовании в центре аудиологии и слухопротезирования диагностирована двусторонняя высокочастотная НСТ. Рекомендовано динамическое наблюдение сурдолога и контроль аудиограммы каждые 6 мес.
ЭХО-ЭГ, ЭЭГ: смещение срединных структур не выявлено. Умеренные гипертензионные изменения, расширение желудочковой системы. Данных за эпилептиформную активность не выявлено.
При проведении молекулярно-генетического исследования методом прямого нерадиоактивного секвенирования гена Wfsl выявлена миссенс-мута-ция c.1009A>C, p.T337P в гомозиготном состоянии в 8 экзоне. Ранее эта мутация не была описана. Она располагается в трансмембранном регионе. Одно из недавних исследований ученых из Германии, Австрии и Италии показало, что мутации, расположенные в N-терминальном домене и трансмембранном регионе, определяют, как правило, наиболее тяжелое течение заболевания, а некоторые из них полностью блокируют функцию вольфрамина [7].
Родители здоровы и являются носителями мутаций в гетерозиготном состоянии (рис. 3).
Таким образом, при полном клиническом обследовании у девочки были выявлены еще два со-
Рис. 3. Родословная семьи Ш.
* У младшего брата в возрасте 4,5 года манифестировал СД. При молекулярно-генетическом исследовании выявлена такая же, как у сестры, миссенс-мутация с.[1009A>C], p.T337P в гомозиготном состоянии в 8-экзоне гена ЩИ. «ЪеЬ» — гетерозиготное состояние, «hom» — гомозиготное состояние.
Л., 32 г., здорова c.[1009A>C],p.T337P,het
В., 41 г., здоров c.[1009A>C], p.T337P,het
Синдром Вольфрама
К., 16 л. А., 14 л. М., 2,2 г.*
Здоров c.[1009A>C], p.T337P,hom e.[1009A>C], p.T337P,hom
ставляющих DIDMOAD-синдрома: атрофия зрительных нервов и двусторонняя высокочастотная НСТ. Как известно, нарушение слуха у больных с DIDMOAD-синдромом может выявляться на ранних стадиях только при аудиометрическом исследовании и преимущественно в диапазоне высоких частот [2, 3].
При поступлении в отделение на фоне полного отсутствия самоконтроля, нарушения диеты и режима инсулинотерапии отмечалась декомпенсация СД (НЪА1с — 14,9%); при коррекции в стационаре и купировании инфекции мочевыводящих путей компенсация СД была достигнута достаточно быстро. Доза инсулина снизилась с 1,5 до 1,0 Ед/кг/сут. Суточная гликемия при выписке колебалась в пределах 6,1—11,0 ммоль/л. Проведена антибактериальная терапия хронического пиелонефрита.
Считается, что СД при DIDMOAD-синдроме не имеет аутоиммунного происхождения. Возможно, появление специфичных для СД1 аутоантител ICA связано с перенесенной инфекцией или апоптозом инсулярного аппарата, что может вносить вклад в развитие абсолютной инсулиновой недостаточности. При HLA-типировании выявлен генотип, не характерный для СД1 (протекторный и нейтраль -ный гаплотипы).
Такие осложнения, как дистальная диабетическая нейропатия, хайропатия I степени, начальная катаракта, задержка физического и полового развития, могут быть результатом длительной выраженной декомпенсации СД. Однако нельзя исключить влияние тяжелой мутации на их развитие. Этот вопрос нуждается в дальнейшем исследовании.
В литературе встречаются описания сочетания DIDMOAD-синдрома с судорожным синдромом [3, 9]. Однако в описываемом случае можно предполагать, что судорожные приступы были проявлением тяжелых гипогликемий, так как при проведении ЭЭГ патологии не выявлено. В пользу гипогликеми-ческого генеза судорожного синдрома свидетель-
ствует и успешная отмена противосудорожной терапии. МРТ головного мозга не проводилось, поскольку эпилепсия является противопоказанием для данного исследования.
В литературе не встречается описаний сочетания DIDMOAD-синдрома со стенозом мочеточников. Возможно, это сочетание было случайным. В развитии гидронефроза, очевидно, сыграли роль несколько факторов: стеноз мочеточников, атония мочевого пузыря, а также поздняя диагностика и начало терапии НД. В 14 лет проведено оперативное лечение стеноза мочеточников в НЦЗД РАМН. Рекомендовано пожизненное использование мочевого катетера.
DIDMOAD-синдром с ранним проявлением НД, осложнившимся очень рано развившейся атонией мочевого пузыря и гидронефрозом с явлениями хронического пиелонефрита, по всей видимости, связан с локализацией обнаруженной мутации. Тяжесть процесса усугублена стенозом мочеточников.
Данный пример свидетельствует о необходимости глубокого клинического обследования для лечения выявленных нарушений. Ранняя хирургическая коррекция стеноза мочеточников, своевременное начало терапии минирином, а также использование катетера при мочеиспускании могли остановить развитие гидронефроза.
Через 10 лет в семье диагностирован повторный случай СД — у младшего брата, достигшего 4,5-летнего возраста. Манифестация заболевания острая: гликемия — 20,0 ммоль/л, глюкозурия 3%, ацетон ++. Назначена инсулинотерапия актрапидом и протафаном в дозе 0,8 Ед/кг/сут. HbA1c при манифестации — 14%, через 1 год— 8,1% при нерегулярных самоконтроле и инсулинотерапии в домашних условиях. При обследовании мальчика через 1 год от начала диабета данных за атрофию зрительных нервов, НД, поражение мочевыделительной системы, стеноз мочеточников не выявлено. Клинически снижения слуха не отмечается: сурдологическое обследо-
вание с аудиометрией не проводилось. На основании отягощенного наследственного анамнеза проведено молекулярно-генетическое исследование, которое выявило такую же, как у сестры, миссенс-мутацию c.[1009A>C], р.Т337Р в гомозиготном состоянии в 8-экзоне гена
Ранняя молекулярно-генетическая диагностика DIDMOAD-синдрома позволяет прогнозировать дальнейшее течение заболевания и подтверждает, что сахарный диабет у младшего брата явля-
ется одним из составляющих синдрома. В ближайшие годы следует ожидать присоединения остальных составляющих синдрома: НД, атрофии зрительного нерва и НСТ, а также, возможно, развития поражения мочевыделительной системы. Своевременная диагностика и терапия НД помогут задержать развитие атонии мочевого пузыря и гидронефроза, так как одним из факторов риска нарушений мочевыделительной системы является полиурия [15].
ЛИТЕРАТУРА
1. Barrett T.G., Bundey S.E., Macleod A.F. Neurodegeneration and diabetes: UK nationwide study of Wolfram (DIDMOAD) syndrome. Lancet 1995; 346: 1458—1463.
2. Табеева К.И., Белая Ж.Е., Арутюнян Д.Б., Никонова Т.В., Смирнова О.М. DIDMOAD-синдром. Клинический разбор. Сахарный диабет 2004; 2: 60—64.
3. Кураева Т.Л. Популяционно-генетические и иммуногенети-ческие аспекты риска развития инсулинозависимого сахарного диабета: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 1997; 55—59.
4. Wolfram D.J. Diabetes mellitus and simple optic atropfy among siblings: report of four cases. Mayo Clin Proc 1938; 9: 715—718.
5. Strom T.M., Hortnagel К., Hofmann S., Gekeler F., Scharfe C., Rabl W., GerbitzK.D., Meitinger T. Diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy and deafness (DIDMOAD) caused by mutations in a novel gene (wolframin) coding for a predicted transmembrane protein. Hum Mol Genet 1998; 7: 2021—2028.
6. Harding H.P., Ron D. Endoplasmic reticulum stress and the development of diabetes: a review. J Diabet 2002; 51: 455—461.
7. Rohayem J., Ehlers С., Wiedemann В., Holl R., Oexle K. Diabetes and Neurodegeneration in Wolfram Syndrome. A multicenter study of phenotype and genotype. Diabetes Care 2011; 34: 7: 1503—1510.
8. Human Gene Mutation Database at the Institute of Medical Genetics in Gardiff (HGMD) [Internet]: http://www.hgmd.cf.ac. uk/ac/index.php
9. Кураева Т.Л., Балаболкин М.И., Лебедев Н.Б., Максимова В.П., Губанов Н.В., Матвеева Л.С., Михайлова Е.В., Стоилов Л.Д. Однотипность и полиморфизм DIDMOAD-синдрома — описание 10 случаев. Пробл эндокринол 1993; 3: 32—35.
10. Кейзер Н.П. О синдроме Вольфрама. Тер арх 1980; 2: 97—99.
11. Hasan M.A., Hazza I., Najada A. Wolfram's (DIDMOAD) Syndrome and Chronic Renal Failure. Saudi J Kidney Dis Transplant 2000; 11: 1: 53—58.
12. Jarrah N.S., El-ShantiH, Shennak M.M., Ajlouni K.M. A case of Wolfram Syndrome in Triplets: Some newly recognized features. J Ann Saudi Med 1999; 19: 132—134.
13. Cremers C.W., Wijdeveld P.G., Pinckers A.J. Juvenile diabetes mellitus, optic atrophy, hearing loss, diabetes insipidus, atonia of the urinary tract and bladder, and other abnormalities (Wolfram syndrome). A review of 88 cases from the literature with personal observations on 3 new patients. Acta Paediatr Scand 1977; 264: Suppl: 1 — 16.
14. Page M.V., Asmаl A.C., Edwarts C.R. Recessive inheritance of diabetes: the syndrome of diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy and deafness. Quart J Med 1976; 45: 505—520.
15. Nagi N.A. Diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy and deafness. A clinical and genetic study. Postgrad Med J 1979; 55: 377—380.
