CC BY
5
5. Инсулинотерапия посредством непрерывной подкожной инфузии инсулина длительностью от трех месяцев.
6. Контроль уровня глюкозы путем НМГ/ФМГ длительностью от трех месяцев.
7. Недостижение целевого гл и кем и чес ко го контроля, оцениваемое по одному из следующих показателей: НЬД1с>7%, ВЦД (3,9-10,0) ммоль/л менее 70% или время ниже целевого диапазона (ВНД) (<3,9 ммоль/л) более 4%.
Критерии исключения
1. Клинически значимые, острые заболевания сердечно-сосудистой, нервной, мочеполовой систем, желудочного-кишечного тракта и заболевания крови.
2. Инсулинотерапия путем множественных инъекций инсулина в течение более 14 дней за последний месяц.
3. Системная терапия препаратами глюкокортикоидов.
4. Клинически нестабильная или требующая лечения препролиферативная, пролиферативная ретинопатия или макулопатия.
5. Наличие в анамнезе эмоциональных, поведенческих или других расстройств, которые могут помешать контролю СД и участию в исследовании.
Критерии выбывания
1. Нежелание пациента продолжать участвовать и проводить дистанционные консультации.
2. Технические проблемы в работе ИП, в результате которых пациент вынужден вернуться к использованию множественных инъекций инсулина.
Способ формирования выборки из изучаемой популяции — сплошной.
Дизайн исследования: рандомизированное контролируемое испытание с одиночным ослеплением. Пациенты были разделены на 2 группы — основную и контрольную; до окончания исследования пациенты не знали, в какой группе находились. Способ формирования групп: минимизация (адаптивная рандомизация) с использованием программного инструмента М1п1тРу у.2.0 (https://minimpy.sourceforge.net/). Применялись следующие критерии для достижения сопоставимости групп: возраст до 12 и старше, уровень НЬД1с — до 7%, 7-9% и более 9%, длительность СД1 — до двух и более лет.
Ведение пациентов осуществлялось в течение 6 месяцев с проведением дистанционных телемедицинских консультаций исходно и 1 раз в месяц (всего 7 консультаций).
дации СППВР отправлялись врачу на экспертную оценку. Врач был вправе полностью или частично согласиться с рекомендациями СППВР, полностью не согласиться ними, после чего формировался окончательный вариант рекомендаций, который передавался пациенту. Врачам было рекомендовано следовать указаниям системы, однако в случае необходимости (значительное несоответствие этих указаний, по мнению врача) они могли их скорректировать;
2) контрольная группа: пациенты получали рекомендации по коррекции настроек ИП от врача, который не использует СППВР, по коррекции параметров ИП.
Материалы
Дистанционное предоставление данных осуществлялось с помощью официальных облачных хранилищ компаний Medtronic (Medtronic CareLink Personal) и Abbott (Libre View). Анализировались данные с используемых пациентами ИП Medtronic 640G, дополненных НМГ Guardian 2 Link или ФМГ FreeStyle Libre. Осуществлялся контроль HbA1c в начале (1 консультация), в середине (4 консультация) и в конце (7 консультация) исследования, всего 3 измерения. Между консультациями пациентам не запрещалось вносить самостоятельные корректировки в параметры ИП.
В исследовании приняли участие 6 высококвалифицированных врачей детского отделения сахарного диабета ГНЦ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, каждый из которых имеет большой опыт работы и коррекции параметров ПИ:
• стаж работы более 10 лет,
• соавторство в написании учебной литературы для детей, родителей и специалистов по СД и ПИ,
• обучение детей, родителей и специалистов первичным основам работы с ИП (при первичной установке ИП) и более углубленное обучение опытных пользователей,
• все 6 специалистов наблюдали как пациентов основной группы, так и пациентов контрольной группы (распределение пациентов между врачами было произвольным).
Методы
Основной исход для оценки эффективности: разность групповых средних относительного прироста ВЦД (между 7 и 1 консультациями) (%).
Относительный прирост ВЦД оценивался по формуле:
Описание медицинского вмешательства
Вмешательства: 1) основная группа: пациенты получали рекомендации по коррекции настроек ИП от врача, который использует СППВР по коррекции параметров ИП. Сначала проводилась загрузка электронных данных пациента в СППВР (данные с ИП (вводимый базальный и болюсный инсулин, употребляемые углеводы), НМГ/ФМГ (профиль глюкозы), персонализированные метаданные пациента (пол, возраст, рост, вес, длительность СД1, НЬД1с) с генерацией рекомендаций по коррекции параметров ИП). Затем рекомен-
ВЦД
il in
|ВЦД7-ВЦД1| ВЦД,
*100%
где ВЦД7 — ВЦД на 7 консультации (отчет с системы мониторинга глюкозы создается за 3 месяца), ВЦД1 — ВЦД на 1 консультации (отчет с системы мониторинга глюкозы создается за 3 месяца). Разность групповых средних вычисляется как ВЦД — ВЦД
^^прирост в осн. гр. ^^прирост в контр. гр.
Гипотеза исследования: ведение пациента с СД1 врачом с использованием СППВР не хуже ведения пациента
врачом по критерию относительного прироста ВЦД за 6 месяцев (предел неменьшей эффективности 5%). Дополнительные критерии эффективности:
1) % ВЦД (глюкоза в диапазоне 3,9-10,0 ммоль/л) в конце исследования (отчет с системы мониторинга глюкозы создается за 3 месяца);
2) уровень HbA1c в конце исследования (%);
3) изменение параметра — оценивалась как разность между значениями показателя в начале, середине и конце клинического исследования за 3 или 6 месяцев. Оценивалась по формуле:
Изменение = Знач. - Знач. пред.,
где Знач. — значение параметра, Знач. пред. — предыдущее значение соответствующего параметра (3 или 6 месяцев назад). Положительные значения изменения свидетельствовали об увеличении значения параметра за сравниваемый период, отрицательные — об уменьшении. Показатели:
a) время нахождения глюкозы в целевом и смежных диапазонах (%),
b) HbA1c (%).
Критерии безопасности:
1) % ВВД (глюкоза >10,0 ммоль/л) в конце исследования (отчет с системы мониторинга глюкозы создается за 3 месяца);
2) % ВНД (глюкоза <3,9 ммоль/л) в конце исследования (отчет с системы мониторинга глюкозы создается за 3 месяца);
3) количество случаев острых осложнений СД (тяжелая гипогликемия, диабетический кетоацидоз).
Статистический анализ
Расчет объема выборки выполнялся с использованием онлайн-инструмента https://sealedenvelope.com/ power/continuous-noninferior/. Для расчета объема выборки использовались следующие параметры: стандартное отклонение относительного прироста ВЦД 8,5, мощность (1-бета) 80%, уровень значимости (альфа) 5%, предел неменьшей эффективности (non-inferiority limit) — 5%. Расчет необходимого объема выборки дал минимальный размер каждой группы в 36 пациентов (всего 72 пациента в обеих группах). С учетом возможного выбывания пациентов нами было решено увеличить объем каждой группы на 10% — итоговый размер составил по 40 пациентов в каждой.
Анализ данных проводился в программах Statistica v. 13 (TIBCO Inc., США), MS Excel 2019 (Microsoft, США). Распределения количественных показателей описывались при помощи значений медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей [Q1; Q3]. Различие между количественными признаками в зависимых выборках оценивалось с помощью критерия Вилкоксона (W-тест), в независимых выборках — с помощью критерия Манна-Уитни (U-тест). Описательная статистика качественных данных представлена в виде абсолютных (n) и относительных (%) частот. Доверительный интервал (ДИ) для медиан рассчитывался методом бутстрэп (bootstrap) в Python 3.10.2 с использованием открытых библиотек: statsmodels 0.13.2 (Seabold,
Skipper, and Josef Perktold. "statsmodels: Econometric and statistical modeling with python." Proceedings of the 9th Python in Science Conference. 2010), SciPy 1.9.1 (https://scipy.org/).
Пороговым уровнем значимости (P0) считался 0,05. В случае множественной проверки гипотез применялась поправка Бонферрони.
Этическая экспертиза
Локальным этическим комитетом ГНЦ ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, согласно протоколу №17 заседания Комитета от 28.10.2020, постановлено, что планируемая научная работа соответствует этическим стандартам добросовестной клинической практики и может быть проведена на базе Института детской эндокринологии ГНЦ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Законные представители пациентов дали информированное согласие на участие в рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ).
РЕЗУЛЬТАТЫ
В РКИ включено 80 человек, набор пациентов проводился с февраля по май 2023 г., клиническое исследование — с февраля по декабрь 2023 г. Исходная кли-нико-лабораторная характеристика и сравнение групп представлены в табл. 1. Сформированные группы статистически не различаются по всем проанализированным показателям. Окончили клиническое исследование 63 пациента из 80 — 32 в основной группе и 31 в группе контроля. Таким образом, выбывание было равномерным и составило 20% в основной группе и 22,5% в группе контроля.
Основными причинами выбывания пациентов из клинического исследования были:
1. Нежелание пациента продолжать участвовать и проводить дистанционные консультации (10 из 17 пациентов, 4 в основной группе, 6 в группе контроля), особенно во вторую половину клинического исследования; в первую половину по собственному желанию прервали участие 4 пациента, во вторую — 6 пациентов.
2. Технические проблемы в работе ИП (7 из 17 пациентов, 4 в основной группе, 3 в группе контроля), в результате которых пациент был вынужден вернуться к использованию множественных инъекций инсулина. Клинико-лабораторная характеристика и сравнение групп пациентов, окончивших исследование, в начале исследования представлены в табл. 2. После выбывания пациентов группы остались исходно сопоставимыми. В дальнейший анализ включены только пациенты, закончившие исследование (набор данных Per Protocol).
Группы пациентов репрезентативны: Ме возраста и НЬА1с других исследований (табл. 3) входят в 95% ДИ медиан тех же показателей групп пациентов.
Группы пациентов, закончивших исследование, также репрезентативны — Ме возраста и НЬА1с других исследований (табл. 3) входят в 95% ДИ медиан тех же показателей изучаемых групп.
Таблица 1. Исходная клинико-лабораторная характеристика пациентов, включенных в рандомизированное контролируемое исследование (80 пациентов)
Основная группа(п=40) Группа контроля(п=40) Р, U-тест
Возраст, лет 12,6 [10,5; 14,8], 95% ДИ для Ме (11,1-13,1) 12,6 [9,6; 14,9], 95% ДИ для Ме (11,2-13,3) 0,569
Рост, см 158,5 [144,5; 167,0] 158,0 [135,0; 165,0] 0,355
Вес, кг 50,0 [37,0; 61,5] 44,5 [30,0; 60,5] 0,244
Длительность СД1, лет 4,2 [2,2; 7,7] 3,1 [2,2; 6,9] 0,518
СДИ, Ед/кг/сут 0,9 [0,8; 1,1] 0,9 [0,7; 1,1] 0,418
СДИ, Ед/сут 43,0 [30,0; 59,0] 38,0 [23,0; 64,0] 0,232
НЬД1, % 1с' 7,6 [6,9; 8,2], 95% ДИ для Ме (7,3-8,1) 7,4 [6,7; 7,9], 95% ДИ для Ме (7,2-7,9) 0,407
ВЦД (3,9-10,0 ммоль/л), % 62,7±14,5 ^=0,771) 63,6±15,5 ^=0,229) 0,677
ВНД (3,9 ммоль/л), % 3,2±3,0 ^=0,111) 2,7±2,4 ^=0,110) 0,636
ВВД (10,0 ммоль/л), % 34,3±16,8 ^=0,255) 34,0±17,1 ^=0,143) 0,699
Коэффициент вариации, % 35,3 [33,5; 39,2] 37,0 [33,3; 40,1] 0,506
Примечание. Данные представлены в виде медианы и интерквартильного интервала, среднего значения и СКО: Ме [01; 03], М±Б0; данные с систем мониторинга глюкозы получены за последние 3 месяца использования. Psw — результат применения теста Шапиро-Уилка. СД1 — сахарный диабет 1 типа; СДИ — суточная доза инсулина; НЬД1с — гликированный гемоглобин; ВЦД — время в целевом диапазоне; ВНД — время ниже целевого диапазона; ВВД — время выше целевого диапазона.
Таблица 2. Исходная клинико-лабораторная характеристика пациентов, окончивших 6-месячное исследование (63 пациента)
Основная группа (п=32) Группа контроля(п=31) Р, U-тест
Возраст, лет 13,5 [11,0; 15,2], 95% ДИ для Ме (11,0-13,0) 12,7 [10,0; 15,2], 95% ДИ для Ме (11,3-13,7) 0,660
Рост, см 159,5 [151,0; 169,0] 160,0 [138,0; 167,0] 0,578
Вес, кг 50,0 [41,5; 64,0] 49,0 [32,0; 64,0] 0,406
Длительность СД1, лет 4,3 [2,2; 7,9] 3,7 [2,1; 7,8] 0,695
СДИ, Ед/кг/сут 0,9 [0,8; 1,1] 0,9 [0,8; 1,1] 0,820
СДИ, Ед/сут 46,5 [32,5; 62,5] 48,0 [23,0; 68,0] 0,518
НЬД1, % 1с' 7,7 [7,2; 8,2], 95% ДИ для Ме (7,4-8,4) 7,3 [6,5; 7,9], 95% ДИ для Ме (7,0-7,9) 0,114
ВЦД (3,9-10,0 ммоль/л), % 61,1±14,8 ^=0,931) 64,8±17,2 ^=0,106) 0,236
ВНД (3,9 ммоль/л), % 2,8±2,5 (Psw =0,084) 2,9±2,5 ^=0,101) 0,667
ВВД (10,0 ммоль/л), % 36,2±16,6 ^=0,707) 32,5±18,9 (Psw=0,088) 0,247
Коэффициент вариации, % 35,1 [32,5; 39,2] 37,2 [33,4; 39,9] 0,393
Примечание. Данные представлены в виде медианы и интерквартильного интервала, среднего значения и СКО: Ме [01; 03], М±Б0; данные с систем мониторинга глюкозы получены за последние 3 месяца использования; Psw — результат применения теста Шапиро-Уилка; СД1 — сахарный диабет 1 типа; СДИ — суточная доза инсулина; НЬД1с — гликированный гемоглобин; ВЦД — время в целевом диапазоне; ВНД — время ниже целевого диапазона; ВВД — время выше целевого диапазона.
Таблица 3. Клинико-лабораторная характеристика пациентов целевой популяции по результатам ранее проведенных исследований
Клиническое исследование Возраст, лет HbA1c, %
Романенкова Е.М. и соавт., п=703 [11] 11,3 [7,3; 14,6] 7,4% [6,5; 8,6]
Лаптев Д.Н. и соавт., п=469 [12] 11,3 [8,4; 14,6] 7,4% [6,6; 8,4]
Лаптев Д.Н. и соавт., п=228 [13] 11,2 [8,6; 14,7] 7,6% [6,8; 8,9]
Примечание. Данные представлены в виде медианы и интерквартильного интервала: Ме [01; 03]. НЬА1с ■ — гликированный гемоглобин.
Таблица 4. Прирост времени в целевом диапазоне, по данным систем мониторинга глюкозы, пациентов, окончивших клиническое исследование (6 мес.), в основной группе и группе контроля (%)
Основная группа (п=32) Группа контроля (n=31)
Относительный прирост ВЦД (%) 8,82±17,70 (РБ\«=0,199) 5,80±18,29 (Psw=0,082)
Разность средних относительного прироста ВЦД (%) 3,02, односторонний 95% ДИ (-4,55; ¡п^
Примечание. Данные представлены в виде среднего значения и СКО: М±БО; данные с систем мониторинга глюкозы получены за последние 3 месяца использования. ВЦД — время в целевом диапазоне.
В табл. 4 приведены значения по основному исходу РКИ — относительному приросту ВЦД (%). Нижняя граница одностороннего 95% ДИ разности средних относительного прироста ВЦД на 7 консультации больше предустановленного предела неменьшей эффективности -5%, следовательно, проверяемая гипотеза неменьшей эффективности ведения пациентов с использованием СППВР может быть принята.
По данным систем мониторирования глюкозы (отчеты созданы за последние 3 месяца использования системы мониторинга глюкозы), видно, что к четвертой консультации в основной группе отмечается статистически значимое увеличение ВЦД и снижение ВВД (табл. 5 и рис. 1). С 3 по 6 месяцы (с 4 по 7 консультации) в основной группе дальнейшего улучшения не происходит, в то время как в группе контроля статистически значимых изменений
80%
60% 50%
40% 30% 20%
29,5% 28,2%
31,5%
30,3%
1 консультация 4 консультация 7 консультация -Основная группа (п=32) - Группа контроля (п=31)
Рисунок 1. Время в целевом и смежных диапазонах по данным систем мониторинга глюкозы пациентов, окончивших клиническое исследование (6 мес.), в основной группе (п=32) и группе контроля (п=31) (средние значения показателя); данные с систем мониторинга глюкозы получены за
последние 3 месяца использования.
ВЦД — время в целевом диапазоне; ВНД — время ниже целевого диапазона; ВВД — время выше целевого диапазона. * сравнение 1 и 4 консультаций
(Ш-тест). ** сравнение 1 и 7 консультаций (Ш-тест).
Таблица 5. Время в целевом и смежных диапазонах, по данным систем мониторинга глюкозы пациентов, окончивших клиническое исследование (6 мес., 63 пациента)
Основная группа (п=32) Группа контроля (п=31) Р, U-тест
ВЦД (3,9-10,0 ммоль/л), %
1 консультация 61,1±14,8 (Psw=0,931) 64,8±17,2 (Psw=0,106) 0,236
4 консультация 66,4±10,3 (Psw=0,872) 67,7±12,5 (Psw=0,104) 0,490
7 консультация 64,8±11,8 (Psw=0,259) 66,3±13,3 (Psw=0,344) 0,628
Р, W-тест 1-4 консультации 0,002 0,045
Р, W-тест 4-7 консультации 0,202 0,265
Р, W-тест 1-7 консультации 0,045 0,381
ВНД (<3,9 ммоль/л), %
1 консультация
2,8±2,5 (Psw=0,084)
2,9±2,5 (Psw=0,101)
0,667
4 консультация 4,1±3,9 (Psw=0,093) 3,7±2,9 (Psw=0,112) 0,886
7 консультация 3,7±3,2 (Psw=0,090) 3,1±2,4 (Psw=0,081) 0,534
Р, W-тест 1-4 консультации 0,018 0,112
Р, W-тест 4-7 консультации 0,443 0,050
Р, W-тест 1-7 консультации 0,013 0,690
ВВД (>10,0 ммоль/л), %
. 36,2±16,6 32,5±18,9
1 консультация (Psw=0,707) (Psw=0,088) 0,247
. 29,5±11,8 28,2±13,8 _ эоэ
4 консультация (Psw=0,914) (Psw=0,134) 0,393
7 консультация 31,5±13,3 (Psw=0,405) 30,3±15,1 (Psw=0,401) 0,628
Р, W-тест 1-4 консультации <0,001 0,021
Р, W-тест 4-7 консультации 0,081 0,168
Р, W-TeCT 0,027 0,165
1-7 консультации
Примечание. Данные представлены в виде среднего значения и СКО: М±БО; данные с систем мониторинга глюкозы получены за последние 3 месяца использования. Psw — результат применения теста Шапиро-Уилка. Поправка Бонферрони: Р0=0,05/3=0,017. ВЦД — время в целевом диапазоне; ВНД — время ниже целевого диапазона; ВВД — время выше целевого диапазона.
между началом и окончанием исследования не установлено. Между группами за время клинического исследования статистически значимых различий по диапазонам не установлено.
В обеих группах отмечалось статистически значимое более выраженное изменение дельты ВВД в первую половину исследования, чем во вторую; для ВЦД аналогичные результаты наблюдались в основной группе, и статистическая тенденция к ним в группе контроля (табл. 6). Статистически значимых различий между группами нет.
В результате шестимесячного наблюдения отмечалось статистически значимое снижение уровня НЬД1с в основной группе (табл. 7, рис. 2), при этом статистически значимых различий между основной группой и группой контроля на протяжении всего клинического исследования нет. Наиболее выраженное улучшение уровня НЬД1с отмечалось в основной группе за первые три месяца наблюдения, при этом статистически значимой динамики за вторые три месяца наблюдения нет. В группе контроля наблюдалась статистическая
Таблица 6. Изменения времени нахождения значений глюкозы в целевом и смежных диапазонах, по данным систем мониторинга глюкозы, между началом, серединой и окончанием клинического исследования
Основная группа (n=32) Группа контроля (n=31) Р, U-тест
Изменение ВЦД (3,9-10,0 ммоль/л), %
4-1 консультация 6,5 [0,0; 10,0] 2,0 [-2,0; 7,0] 0,152
7-4 консультация -2,0 [-4,0; 2,5] 0 [-4,0; 3,0] 0,811
7-1 консультация 3,5 [-5; 11,5] 2,0 [-4,0; 8,0] 0,378
Р, W-тест 4-1 и 7-4 консультации 0,002 0,024
Изменение ВНД (<3,9 ммоль/л), %
4-1 консультация 0 [-1,0; 3,0] 0 [-1,0; 3,0] 0,543
7-4 консультация 0 [-1,5; 1,0] 0 [-2,0; 1,0] 0,456
7-1 консультация 1,0 [0; 2,0] 0 [-1,0; 2,0] 0,152
Р, W-тест 4-1 и 7-4 консультации 0,080 0,077
Изменение ВВД (>10,0 ммоль/л), %
4-1 консультация -7,5 [-11,5; -1,0] -4,0 [-9,0; 3,0] 0,231
7-4 консультация 2,0 [-2,5; 4,5] 1,0 [-3,0; 5,0] 0,991
7-1 консультация -3,5 [-12,5; 3,0] -1,0 [-9,0; 3,0] 0,432
Р, W-тест 4-1 и 7-4 консультации <0,001 0,007
Примечание. Результаты представлены в виде медианы и интерквартильного интервала: Ме [01; 03]. Поправка Бонферрони: Р0=0,05/3=0,017. ВЦД — время в целевом диапазоне; ВНД — время ниже целевого диапазона; ВВД — время выше целевого диапазона.
Таблица 7. Гликированный гемоглобин НЬА1с на протяжении 6 месяцев клинического исследования
HbA1c, %
Основная группа (n=32) Группа контроля(n=31)
1 консультация 7,7 [7,3; 8,2] 7,3 [6,5; 7,9] 0,114
4 консультация 7,3 [6,8; 7,7] 7,1 [6,7; 7,6] 0,611
7 консультация 7,2 [6,8; 7,9] 7,1 [6,7; 7,9] 0,880
Р, W-тест 1-4 консультации <0,001 0,047
Р, W-тест 4-7 консультации 0,552 0,147
Р, W-тест 1-7 консультации 0,003 0,411
Примечание. Результаты представлены в виде медианы и интерквартильного интервала: Ме [01; 03]. Поправка Бонферрони: Р0=0,05/3=0,017.
HbA, , %
1c
10 9 8 7 6
8,2
7,7
* p<0,001 ** p=0,003
7,7
7,3
6,8
7,9
7,2
6,8
79
7 3
6 5
7,6
6,7
7,9
7,1
6,7
□ 1 консультация
□ 4 консультация
□ 7 консультация
5
Основная группа Группа контроля
Рисунок 2. Уровни гликированного гемоглобина HbAlc за время клинического исследования в основной группе и группе контроля (Me, Q1-Q3, min, max). HbAlc — гликированный гемоглобин. * сравнение l и 4 консультаций (W-тест). ** сравнение l и 7 консультаций (W-тест).
Таблица 8. Изменения гликированного гемоглобина НЬД1с между началом, серединой и окончанием клинического исследования
Изменение HbA1c, %
Основная группа(n=32) группа контроля (n=31)
4-1 консультация -0,4 [-0,8; -0,2] -0,2 [-0,б; 0,1] 0,077
7-4 консультация 0,1 [-0,2; 0,3] 0,1 [-0,2; 0,3] 0,977
7-1 консультация -0,3 [-0,9; 0,1] 0 [-0,S; 0,3] 0,12б
Р, W-тест 4-1 и 7-4 консультации <0,001 0,017
Примечание. Результаты представлены в виде медианы и интерквартильного интервала: Me [Q1; Q3]. Поправка Бонферрони: Р0=0,05/3=0,017. HbA1c — гликированный гемоглобин.
тенденция к снижению показателя в первые три месяца исследования.
Согласно табл. 8, изменение НЬД имело статистиче-
1с
ски значимое выраженное снижение в основной группе в первую половину исследования, чем во вторую. Статистически значимых различий между группами нет.
Пациенты основной группы и группы контроля не сообщали об острых осложнениях СД (тяжелая гипогликемия, диабетический кетоацидоз) за время проведения клинического исследования.
Процент отказа врача от рекомендаций СППВР за время клинического исследования составил 6,4% (2 пациента из 32). Причиной отказа врачом от рекомендаций СППВР стало грубое нарушение пациентом рекомендаций по самоконтролю и режиму инсулинотерапии — пропуски болюсного введения инсулина, неправильный подсчет ХЕ. Данным пациентам не проводилась коррекция параметров ИП, а проводились образовательные беседы, даны рекомендации по соблюдению самоконтроля, диеты и режиму инсулинотерапии. К концу исследования у обоих пациентов были те же параметры состояния углеводного обмена, что и в начале исследования: у первого пациента ВЦД 27,0-31,0% и НЬД1с 13,7-13,0%, у второго — 43,0-40,0% и 9,6-9,7% соответственно. Поэтому мы считаем, что данные пациенты не оказали существенного влияния на итоговые результаты основной группы.
ОБСУЖДЕНИЕ
Репрезентативность выборок
Изучаемые группы пациентов являются репрезентативными по отношению к целевой популяции детей с СД1 (табл. 1-3).
Сопоставление с другими публикациями
В основной группе к концу исследования отмечалось статистически значимое увеличение показателей ВНД относительно исходного уровня при отсутствии статистически значимых различий между группами. Данная тенденция может быть связана с улучшением гликеми-ческого контроля в основной группе, так как улучшение гликемического контроля сопряжено с увеличением частоты эпизодов гипогликемий.
Полученные статистически значимые различия по уровню НЬД1с между 1 и 7 консультациями в основной группе и их отсутствие в группе контроля могут быть связаны с особенностями выборки: первоначально в обе группы были рандомизированы путем минимизации
по 40 пациентов. За время клинического исследования из группы исследования выбыло 8 человек (их медиана HbA1c составила 7,0% [6,2; 7,6]), из группы контроля — 9 (их медиана HbA1c составила 7,7% [7,3; 7,9]). Таким образом, из основной группы выбыло больше пациентов с компенсированным СД1, а из группы контроля — с некомпенсированным СД1.
Учитывая отсутствие статистически значимых различий между группами по данным HbA1c и временным диапазонам систем мониторинга глюкозы, положительную и статистически значимую динамику в снижении HbA1c и увеличении ВЦД в основной группе можно сделать вывод о сопоставимой с врачами-экспертами клинической эффективности и безопасности разработанной СППВР. Учитывая отсутствие острых осложнений в обеих группах на протяжении 6 месяцев исследования, а также положительные изменения ВЦД и ВНД, можно сделать вывод о безопасности разработанной математической модели [14].
Имеется ограниченное количество исследований в мировой практике по клинической оценке алгоритмов, корректирующих параметры ИП. В исследовании Nimri R. и соавт. [15] оценивалась клиническая эффективность автоматизированного алгоритма Advisor Pro (DreaMed Diabetes Ltd, Петах-Тиква, Израиль) в многоцентровом рандомизированном исследовании с гипотезой неменьшей эффективности, с одиночным ослеплением в течение 6 месяцев. Пациенты были разделены на 2 группы — основная группа (AI-DSS) и группа контроля (врача), по 54 в каждой группе (всего 108 участников). Группы были сопоставимы между собой; возраст составил 15,6±3,0, HbA1c 8,4±0,8. Через 3 месяца отмечалось статистически значимое снижение уровня HbA1c в обеих группах без статистически значимых различий между группами. К концу исследования (6 месяцев) среднее изменение HbA1c в группе AI-DSS составило 0,32%, в группе врача — 0,19%. Процент ВЦД в группе AI-DSS был статистически не ниже, чем в группе врача (50,2±11,1% против 51,6±11,3% соответственно). Процент ВНЦ был статистически неменьшим для AI-DSS и группы врача (1,3±1,4% и 1,0±0,9% соответственно). Таким образом, была показана эффективность и безопасность автоматизированного алгоритма Advisor Pro в коррекции параметров ИП, дополненной НМГ/ФМГ.
Отличием нашего исследования от клинической оценки Advisor Pro является возрастной диапазон и степень компенсации основного заболевания. В зарубежном исследовании основной объем составляли пациенты более взрослой возрастной группы и менее компенсированные,
чем у нас. Как было уже упомянуто при оценке степени согласованности врачебных рекомендаций и рекомендаций СППВР [9], после окончания полового развития течение СД1 становится более стабильным. Наше исследование включает в себя пациентов всех возрастных групп, со всеми особенностями течения СД1 в каждый период формирования организма. Учитывая данное обстоятельство, мы считаем, что результаты нашего исследования не отличаются от результатов зарубежного.
Таким образом, сравнение результатов нашего исследования с зарубежными исследованиями позволяет сделать вывод об эффективности и безопасности разработанной СППВР.
Клиническая значимость результатов
Применение в клинической практике СППВР может оказать помощь в регулярном и частом наблюдении детей с СД1, стандартизировать на высоком уровне подход к коррекции параметров ИП, дополненной НМГ/ФМГ. Это позволит эффективно распределить ресурсы здравоохранения, осуществлять персонализированное лечение и наблюдение пациента.
Ограничения исследования
Ограничениями проведенного нами РКИ, согласно адаптированному Кокрановскому опроснику [16], являются отсутствие ослепления со стороны врача, высокий процент выбывания пациентов (20% в основной группе и 22,5% в группе контроля). Одной из причин выбывания пациентов, помимо личного нежелания, стали технические проблемы ИП, потребовавшие возвращения пациента к использованию множественных инъекций инсулина. Проспективная регистрация протокола исследования не была проведена. Имеется конфликт интересов — клиническое испытание проводилось группой лиц, принимавших участие в разработке СППВР.
Направления дальнейших исследований
Представляется перспективным продолжение сбора данных и использование их для разработки новых версий модели, обладающих большей точностью прогнозирования профиля глюкозы. С этой целью было бы целесообразно использовать дополнительные данные с электронных устройств, например, пульсоксиметра, трекера физической активности и т.п.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Применение СППВР имело неменьшую эффективность в отношении показателя ВЦД, чем ведение пациента врачом. Статистически значимых различий между основной группой и группой контроля нет ни по одному из изученных исходов.
Применение в клинической практике СППВР может оказать помощь в регулярном и частом наблюдении детей с СД1, стандартизировать на высоком уровне подход к коррекции параметров ИП, дополненной НМГ/ФМГ. Это позволит эффективно распределить ресурсы здравоохранения, осуществлять персонализированное лечение и наблюдение пациента.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источники финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке «Альфа-Групп» и благотворительного фонда «Культура благотворительности» в рамках национальной благотворительной программы помощи детям с эндокринными заболеваниями «Альф-Эндо».
Участие авторов. Сорокин Д.Ю. — концепция и дизайн исследования, набор пациентов, проведение клинического исследования, написание текста публикации, получение, анализ, статистическая обработка и интерпретация полученных данных; Труфанова Е.С. — концепция и дизайн исследования, редактирование текста; Реброва О.Ю. — концепция и дизайн исследования, редактирование текста, анализ, статистическая обработка и интерпретация полученных данных; Безлепки-на О.Б. — концепция и дизайн исследования, редактирование текста; Лаптев Д.Н. — концепция и дизайн исследования, редактирование текста, анализ, статистическая обработка и интерпретация полученных данных.
Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.
Благодарности. Авторы выражают благодарность сотрудникам детского отделения сахарного диабета ГНЦ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ: Андриановой Екатерине Андреевне, Емельянову Андрею Олеговичу, Ереминой Ирине Александровне, Кураевой Тамаре Леонидовне, Светловой Галине Николаевне, Сечко Елене Александровне, Титович Елене Витальевне — в оценке согласованности рекомендации между СППВР и экспертным мнением врача в коррекции параметров инсулиновой помпы.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. Mansourypoor F, Asadi S. Development of a reinforcement learningbased evolutionary fuzzy rule-based system for diabetes diagnosis. Comput. Biol. Med. 2017;91:337-352. doi: https://doi.org/10.10167j.compbiomed.2017.10.024
2. Zarkogianni К, Litsa Е, Mitsis К, et al. A review of emerging technologies for the management of diabetes mellitus. IEEE Trans. Biomed. Eng. 2015;62(12):2735-2749. doi: https://doi.org/10.1109/TBME.2015.2470521
3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Петеркова В.А. и др. Сахарный диабет у детей и подростков по данным Федерального регистра Российской Федерации: динамика основных эпидемиологических характеристик за 2013-2016 гг. // Сахарный диабет. — 2017. — Т. 20. — №6. — C. 392-402. [Dedov I.I., Shestakova M.V., Peterkova V.A., et al. Diabetes mellitus in children and adolescents according to the Federal diabetes registry
in the Russian Federation: dynamics of major epidemiological
characteristics for 2013-2016. Diabetes mellitus. 2017;20(6):392-402. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/DM9460
4. Aleppo G, Laffel LM, Ahmann AJ, et al. A practical approach to using trend arrows on the dexcom G5 CGM system for the management of adults with diabetes. JEndocrSoc. 2017;1(12):1445-1460.
doi: https://doi.org/10.1210/js.2017-00388
5. Pettus J, Edelman SV. Recommendations for using real-time continuous glucose monitoring (rtCGM) data for insulin adjustments in type 1 diabetes. J Diabetes Sci Technol. 2017;11(1):138 -147. doi: https://doi.org/10.1177/1932296816663747
6. Prahalad P, Tanenbaum M, Hood K, Maahs DM. Diabetes technology: improving care, improving patient-reported outcomes and preventing complications in young people with Type 1 diabetes. DiabetMed. 2018;35(4):419-429. doi: https://doi.org/10.1111/dme.13588
7. Greenwood DA, Gee PM, Fatkin KJ, Peeples M. A systematic review of reviews evaluating technology-enabled diabetes self-management education and support. J Diabetes Sci Technol. 2017;11(5):1015-1027. doi: https://doi.org/10.1177/1932296817713506
8. Hou C, Carter B, Hewitt J, et al. Do mobile phone applications improve glycemic control (HbA1c) in the self-management of diabetes? A systematic review, meta-analysis, and GRADE of 14 randomized trials. Diabetes Care. 2016;39(11):2089-2095. doi: https://doi.org/10.2337/dc16-0346
9. Trufanova E.S., Sorokin D.Yu., Rebrova O.Yu., Laptev D.N., Peterkova V.A. Clinical decision support system for personalized therapy children with type 1 diabetes mellitus. ATTD 2021 ABSTRACTS. Diabetes Technology & Therapeutics. 2021;23:A-104. doi: https://doi.org/10.1089/dia.2021.2525.abstracts
10. Nimri R, Dassau E, Segall T, et al. Adjusting insulin doses
in patients with type 1 diabetes who use insulin pump and continuous glucose monitoring: Variations among countries and physicians. Diabetes Obes Metab. 2018;20(10):2458-2466. doi: https://doi.org/10.1111/dom.13408
11. Романенкова Е.М., Еремина И.А., Титович Е.В. и др. Уровень С-пептида и распространенность панкреатических аутоантител у детей с сахарным диабетом 1 типа при разной длительности заболевания // Сахарный диабет. — 2022. — Т. 25. — №2. —
С. 155-165. [Romanenkova E.M., Eremina I.A., Titovich E.V., et al. C-peptide levels and the prevalence of islets autoantibodies in children with type 1 diabetes mellitus with different duration of the disease. Diabetes mellitus. 2022;25(2):155-165. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/DM12843
12. Лаптев Д.Н., Безлепкина О.Б., Демина Е.С. и др. Результаты клинической апробации системы freestyle libre у детей
с сахарным диабетом 1 типа: улучшение гликемического контроля в сочетании со снижением риска тяжелой гипогликемии и диабетического кетоацидоза // Проблемы
13.
14.
15.
16.
эндокринологии. — 2022. — Т. 68. — №3. — С. 86-92. [Laptev D.N., Bezlepkina O.B., Demina E.S., et al. Evaluation of FreeStyle Libre in pediatric t1dm: improved glycemic control, reduction in diabetic ketoacidosis and severe hypoglycemia. Problems of Endocrinology. 2022;68(3):86-92. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/probl12877 Лаптев Д.Н., Емельянов А.О., Андрианова Е.А. и др. Применение Flash —мониторинга глюкозы у детей с сахарным диабетом 1 типа в реальной клинической практике // Сахарный диабет. — 2021. — Т. 24. — №6. — С. 504-510. [Laptev D.N., Emelyanov A.O., Andrianova E.A., et al. The use of Flash glucose monitoring in children with type 1 diabetes mellitus in real clinical practice. Diabetes mellitus. 2021;24(6):504-510. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/DM12817 Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 11-й выпуск. Сахарный диабет. — 2023. — Т. 26. — №2. — С. 1-157. [Dedov I., Shestakova M., Mayorov A., et al. Standards of Specialized Diabetes Care / Edited by Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A.Yu. 11th Edition. Diabetes mellitus. 2023;26(2S):1-157. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/DM13042
Nimri R, Battelino T, Laffel LM, et al. Insulin dose optimization using an automated artificial intelligence-based decision support system in youths with type 1 diabetes. Nature Medicine. 2020;26:1380-1384. doi: https://doi.org/10.1038/s41591-020-1045-7 Реброва О.Ю., Федяева В.К., Хачатрян Г.Р. Адаптация и валидизация вопросника для оценки риска систематических ошибок в рандомизированных контролируемых испытаниях // Медицинские технологии. Оценка и выбор. — 2015. — 19. — №1. — С. 9-17. [Rebrova OY, Fedyaeva VK, Khachatryan GR. Adaptation and Validation of the Cochrane Questionnarie to Assess Risks of Bias in Randomized Controlled Trials. Medical Technologies. Assessment and Choice. 2015;1:9-17. (In Russ.)]
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]
*Сорокин Даниил Юрьевич [Daniil Yu. Sorokin]; адрес: Россия, 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9815-2309; Researcher ID: HJY-5714-2023; eLibrary SPIN: 4552-1613; e-mail: [email protected]
Лаптев Дмитрий Никитич, д.м.н., профессор [Dmitry N. Laptev, MD, PhD, Professor];
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4316-8546; Researcher ID: 0-1826-2013; Scopus Author ID: 24341083800;
eLibrary SPIN: 2419-4019; e-mail: [email protected]
Труфанова Евгения Станиславовна [Evgeniya S. Trufanova]; e-mail: [email protected] Реброва Ольга Юрьевна, д.м.н. [Olga Yu. Rebrova, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6733-0958; ResearcherID: A-9071-2010; Scopus Author ID: 6601986825; eLibrary SPIN: 7360-3254; e-mail [email protected] Безлепкина Ольга Борисовна, д.м.н., профессор [Olga B. Bezlepkina, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9621-5732; ResearcherID: B-6627-2017; Scopus Author ID: 6507632848; eLibrary SPIN: 3884-0945; e-mail: [email protected]
ЦИТИРОВАТЬ:
Лаптев Д.Н., Сорокин Д.Ю., Труфанова Е.С., Реброва О.Ю., Безлепкина О.Б. Рандомизированное контролируемое испытание эффективности и безопасности системы поддержки принятия врачебных решений на основе искусственного интеллекта для коррекции параметров инсулиновой помпы у детей с сахарным диабетом 1 типа // Сахарный диабет. — 2024. — Т. 27. — №3. — С. 254-264. doi: https://doi.org/10.14341/DM13171
TO CITE THIS ARTICLE:
Laptev DN, Sorokin DY, Trufanova ES, Rebrova OY, Bezlepkina OB. Effectiveness and safety of an artificial intelligence-based medical decision support system for adjusting insulin pump settings in children with type 1 diabetes mellitus: randomized controlled trial. Diabetes Mellitus. 2024;27(3):254-264. doi: https://doi.org/10.14341/DM13171
