CC BY
123
УДК 544.165;615.22
QSAR-МОДЕЛИРОВАНИЕ и структурный анализ некоторых ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛИНА КАК ИНГИБИТОРОВ ТИМИДИЛАТСИНТАЗЫ АНТИФОЛАТНОГО ТИПА
© В. Р. Хайруллина1, А. Я. Герчиков1, Ф. С. Зарудий2*
1Башкирский государственный университет Россия, Республика Башкортостан, 450076 г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32.
2Башкирский государственный медицинский университет Россия, Республика Башкортостан, 450000 г. Уфа, ул. Ленина, 3.
*Email: zarudii.f@yandex.ru
С использованием программы GUSAR 2011 выполнено моделирование связи «структура-эффективность ингибирования активности тимидилатсинтазы» для некоторых производных хиназолина в диапазоне значений величины IC5010.0 + 4200.0 нмоль/л. Построено шесть статистически значимых консенсус-моделей прогноза численных значений IC50 для ингибиторов тимидилатсинтазы антифолатного типа, которые характеризуются высокой точностью прогноза для структур обучающих и тестовых выборок. Определены фрагменты структур ингибиторов ТС, способные усиливать и ослаблять противоопухолевую активность, что может быть использовано при разработке новых ингибиторов ТС.
Ключевые слова: ингибиторы тимидилатсинтазы антифолатного типа, модели QSAR, GUSAR 2011, QNA- и MNA-дескрипторы
Принятые сокращения : ТС - тимидилат-синтаза, QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships) - количественная взаимосвязь «структура-активность», GUSAR General Unrestricted Structure Activity Relationships -общая универсальная взаимосвязь «структура-активность», MNA (Multilevel Neighbourhoods of Atoms) - многоуровневые атомные окрестности, QNA (Quantitative Neighborhoods of Atoms) - количественные атомные окрестности, IC50 (half inhibition concentration) - концентрация полумаксимального ингибирования, pIC50 - отрицательный десятичный логарифм величины IC50.
Введение
Тимидилатсинтаза (ТС, EC 2.1.1.45) представляет собой бисубстратный фермент, который играет ключевую роль в биосинтезе ДНК [1-4]. Кроме того, этот фермент принимает активное участие в патогенезе злокачественных опухолей [3-8]. В этой связи важной практической задачей медицинской химии, направленной на разработку новых противоопухолевых препаратов является поиск органических соединений с выраженными ингибирующими свойствами в отношении данного фермента.
Перспективным с точки зрения временных и материальных затрат методом поиска и разработки новых потенциальных лекарств является внедрение компьютерных методов, базирующихся на изучении взаимосвязи «структура-свойство» [9-13]. Одним из наиболее перспективных и современных направлений современной хемоинформатики и компьютерной химии в целом является QSAR-моделирование разных видов биологической активности (Quantitative Structure-Activity Relationships) [14-17]. Методы QSAR уже на доклинической стадии позволяют делать обоснованные предположения об ингибиторной активности разных
классов соединений в отношении моделируемого фермента и отсеивать токсичные и низкоактивные вещества. Это обусловливает перспективность их широкого внедрения в ведущих научно-исследовательских учреждениях и фармкомпаниях для поиска и отбора соединений-хитов. В связи с этим, целью настоящей работы было построение и вали-дация моделей QSAR для селективных ингибиторов ТС самцов белых мышей. В качестве объектов исследования выбраны производные хиназолина с общими структурными формулами I-VI, которые приведены на рис. 1. Эти соединения перспективны в качестве ингибиторов ТС антифолатного типа.
Методика эксперимента
QSAR-моделирование ингибиторов ТС проводили с помощью компьютерной программы GUSAR 2011 (General Unrestricted Structure Activity Relationships) [17-19]. Построение QSAR-моделей выполняли в несколько этапов по методике, подробно описанной в работах [18-19].
1. Формирование обучающих и тестовой выборок
Обучающая выборка ОВ1, предназначена для построения моделей QSAR М1, М3, М5. Ее формировали на основе набора структур ингибиторов ТС антифолатного типа, содержащихся в массиве MC Результаты биологических испытаний ингибитор-ной активности для структур массива MС представлены в работе [20]. Обучающая выборка ОВ2 и тестовая выборка ТВ получены в результате разбиения массива структур МС в соотношении 2:1. Их характеристики представлены в табл. 1. Модели М2, М4, М6 построены на основе обучающей выборки ОВ2. Их прогностическую точность оценивали на структурах тестовой выборки ТВ.
HNA^rN.
HN
HN'
NO,
F О
-Лго
R. CH
NO,
III
HO. J3
О
OH
V
VI
Рис. 1. Общие структурные формулы моделируемых ингибиторов ТС антифолатного типа.
I
Структуры соединений обучающих и тестовой выборок ОВ1-ОВ2, ТВ создавались в программе Marvin Sketch 15.17.8. [21]. В дальнейшем с использованием программы Discovery Studio Visualiser [22] они переводились в SDF-формат. При построении моделей QSAR М1-М6 использовались данные IC50 в моль/л. Затем численные значения IC50 трансформировались в величины рГС50 по формуле:
pIC50 =- log10(/C5o) Данные табл. 1 позволяют заключить, что разброс значений IC50 для структур обучающих выборок ОВ1 и ОВ2 в единицах ApICs0, > 1.5 , что является необходимым условием для построения качественной QSAR-модели [17].
2. Построение QSAR-моделей
Построение моделей QSAR, предназначенных для количественного прогноза ингибирующей активности биологически активных соединений в отношении ТС проводили на основе двух типов под-структурных дескрипторов атомных окрестностей: MNA (Multilevel Neighbourhoods of Atoms) и QNA (Quantitative Neighbourhoods of Atoms) [17]. Эти типы дескрипторов рассчитывались автоматически из структурных формул химических соединений с
учетом валентности и парциальных зарядов содержащихся в них атомов. Специфика типов связи при этом не учитывалась. Детальное изложение принципов расчета этих типов дескрипторов представлено в работах [17-19]. Итоговые регрессионные модели представляли собой консенсус моделей QSAR, построенных независимо друг от друга по каждому из этих типов дескрипторов. Дополнительно строили консенсус модели QSAR, позволяющие учитывать оба типа дескрипторов одновременно [17-19].
3. Оценка качества и прогностической способности QSAR-моделей
Прогностическую способность моделей М1, М3, М5, оценивали по результатам прогноза параметра ГС50 для структур ОВ1. Прогностическую способность моделей М2, М4, М6, построенных на основе обучающей выборки ОВ2, оценивали как по результатам прогноза параметра ГС50 для структур ОВ2, так и по результатам прогноза с их помощью значений ГС50 для соединений тестовой выборки ТВ. В качестве внутренней валидации использовался скользящий контроль со случайным двадцатикратным исключением 20% структур обучающей вы-
Таблица 1
Характеристика обучающих и тестовых выборок для построения QSAR-моделей прогноза численных значений активности _для ингибиторов ТС Mus musculus_
Обучающая выборка ОВ; Модели на основе ОВ; N ApIC50 Источник данных для ОВ
ОВ1 ОВ2
ТВ
М1, М3, М5 М2, М4, М6
33 22
11
5.405.40-
-8.00 -8.00
5.55-7.90
N - количество структур в обучающей выборке ОВ;; ОВ - обучающая выборка; ТВ
[2]
Получены в результате разбиения МС в соотношении 2:1; ТВ - тестовая выборка для моделей М2, М4, М6
- тестовая выборка
борки. Остальные параметры в^АЯ 2011 использовались по умолчанию. Всего создавалось 320 моделей (по 160 для каждого типа дескрипторов).
4. Оценка вклада атомов в целевую активность
Вклад атомов в активность ингибиторов ТС оценивали по консенсус моделям М1, М3, М5, содержащих 33 ингибитора ТС антифолатного типа. Эта процедура реализуется в программе вШАЯ 2011 автоматически при построении консенсус моделей QSAR на основе рМА-дескрипторов.
Результаты и их обсуждение
С использованием консенсус подхода, реализованного в программе в^АЯ 2011, проведено QSAR-моделирование ингибиторной активности в отношении ТС для некоторых производных, содержащихся в обучающих выборках ОВ1 и ОВ2. В итоге, в зависимости от типа использованных при расчетах дескрипторов, для каждой из обучающих выборок получено по три консенсус модели М1 -М6 (табл. 1). Прогностическая способность этих моделей оценена на структурах обучающих выборок ОВ1-ОВ2, а также на соединениях внутренней тестовой выборки ТВ соответственно при скользящем контроле с исключением 20% соединений. Статистические параметры консенсус моделей, а также характеристики точности предсказанных по ним значений р1С50 для ингибиторов ТС, содержащихся в тестовой выборке ТВ, представлены в табл. 2.
Данные табл. 2 позволяют заключить, что для построения статистически значимых QSAR-моделей (Я2>0.6, Q2>0.5) [17-19] можно использовать консенсус модели, объединяющие QSAR-модели, построенные как на одном определенном типе, так и на обоих типах дескрипторов ^МА или МЫА). Незначительная разница между статистическими параметрами моделей прогноза параметров р1С50 для ОВ1 и ОВ2, построенных с использованием QNA- и МЫА-дескрипторов, позволяет сделать вывод об устойчивости создания данных моделей. Консенсус модели QSAR на основе либо только МЫА-дескрипторов, либо только QNA-дескрипторов
М1-М4 характеризуются высокими значениями Я2 и Q2. Однако, прогностическая способность моделей М2 и М4 на соединениях тестовой выборки ТВ, содержащей структуры, сходные по строению с соединениями обучающей выборки ОВ2, характеризуется меньшей точностью по сравнению с результатами, которые получены при сочетании двух типов дескрипторов в консенсус подходе.
Таким образом, данные табл. 2 показывают, что модели QSAR М1-М6, построенные на основе консенсус подхода и метода самосогласованной регрессии, использованных для отбора QNA-, МЫА-дескрипторов и построения регрессионных уравнений, характеризуются достаточно высокой прогностической способностью как на соединениях обучающих выборок ОВ1-ОВ2, так и на близких к ним по структуре соединениях тестовой выборки ТВ. Результаты прогноза численных значений р1С50 для структур обучающих выборок ОВ1-ОВ2 и тестовой выборки ТВ, предсказанные консенсус моделями М5 и М6, в сравнении с экспериментальными величинами, приведены на рис. 2.
д Валидация модели М5 на структурах ОВ1 pIC50pred □ Валидация модели М6 на структурах ОВ2 • Валидация модели М6 на структурах ТВ
7.5 -
7.0 -
6.5 -
6.0 -
5.5
8 PlC50exp
Рис. 2. Сопоставление экспериментальных (pIC50exp) значений pIC50 c предсказанными (pIC50pred) по моделям M5 и M6 для ингибиторов ТС, содержащихся в обучающих выборках ОВ1, ОВ2, а также в тестовой выборке ТВ.
5
6
7
Таблица 2
Статистические характеристики и оценка показателей точности предсказаний значений р1С50 для производных хиназоли-_нона по консенсус моделям М1-М6_
| Обучающая выборка | Модель | N | R2ob | R2tb | F | S. D. | Q2tb 1 V |
ОВ1 QSAR-модели, построенные на основе MNA-дескрипторах М1 33 0,897 - 23,943 0,207 0,828 6
ОВ2 М2 22 0,829 0,635 9,461 0,273 0,702 5
ОВ1 QSAR-модели, построенные на основе QNA-дескрипторах М3 33 0,876 - 21,836 0,220 0,791 6
ОВ2 М4 22 0,747 0,528 7,211 0,320 0,587 4
ОВ1 QSAR-модели, построенные на основе MNA- и QNA-дескрипторах М5 33 0,900 - 22,215 0,207 0,832 6
ОВ2 М6 22 0,872 0,726 12,091 0,242 0,761 5
Примечание. N - число структур в обучающей выборке; R2oв - коэффициент детерминации, рассчитанный для соединений из обучающей выборки; R2ТВ - коэффициент детерминации, рассчитанный для соединений из тестовой выборки; Q2 - коэффициент корреляции, рассчитанный на обучающей выборке при скользящем контроле с исключением по одному; Б - критерий Фишера; S. Э. - Стандартное отклоне-
ние; V - число переменных в конечном регрессионном уравнении.
Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что использование идеологии консенсус моделирования для построения регрессионных уравнений позволяет повысить прогностическую точность моделей QSAR по сравнению с частными регрессионными зависимостями, которые отличаются друг от друга высокой вариабельностью прогнозных оценок целевого свойства. Этот вывод находится в хорошем соответствии с литературными данными [18-19]. В этой связи для дальнейшего анализа были использованы модели QSAR М5 и М6, полученные на базе консенсус подхода.
В дальнейшем с использованием программы GUSAR 2011 нами был выполнен структурный анализ ингибиторов ТС с общими структурными формулами I-VI, в ходе которого изучено влияние атомов и составленных из них функциональных групп в соединениях выборки ОВ1 на величину ингибирования ими активности ТС. Анализ выполнен по модели М5, содержащей 33 ингибитора ТС антифолатного типа. Выводы о влиянии различных функциональных групп в активность некоторых из исследованных нами ингибиторов ТС представлены на рис. 3 и в табл. 3.
Как видно из данных табл. 3, вклад функциональных групп в положении R хиназолинонового
цикла на активность ингибиторов ТС с общими структурными формулами 1-Ш неоднозначен. Одни и те же циклические и ациклические заместители в положении R в зависимости от того, в какую группу соединений они входят, способны оказывать как положительное, так и отрицательное влияние на целевое свойство, табл. 3. Определяющее влияние на характер вклада различных заместителей в положении R в активность играют заместители в положении 7 хиназолинонового цикла и мета-заместитель в бензольном цикле. Так, замена атома водорода в положении 7 хиназолинонового цикла на метильную группу способствует повышению активности ингибиторов ТС, рис. 3. К аналогичному эффекту приводит замена атома водорода в мета-положении бензольного фрагмента на атом фтора. В работе [20] с использованием метода молекулярного докинга показано, что подобный эффект метильной группы в положении 7 в хиназолиноновом фрагменте и атома фтора в мета-положении бензольного цикла может быть связан с участием этих функциональных групп в стабилизации почти плоской конформации бензольного кольца в активном центре ТС и ограничением его конформационной подвижности. Такое положение считается оптимальным для связывания с ТС.
4a
4b
4c
Рис. 3. Анализ вклада атома фтора и метильных групп в активность ингибиторов ТС с общими структурными формулами 1-Ш.
Таблица 3
Влияние заместителей R на активность ингибиторов ТС c общими структурными формулами I-III, __изображенными на рис. 1__
R Соединения с общей структурной формулой I Соединения с общей структурной формулой II Соединения с общей структурной формулой III
-H -OH -Cl
-O(CH2)2OCH3 -N(CH3)2 -NHCH3 -NH2
N(CH3)(CH2CH2)N(CH3)2 -N(CH2CH2)2NCH3 -N(CH2CH2)2O
I I
- NCH2CH(OH)CH2CH3
-N(CH2CH2OH)2 -S-2-пиримидин ^-2-пиримидин-4-ЫБ2 -S-2-пиримидин-4-OH -S-2-пиримидин-4-NH2-6-OH
-CN -NHSO2CH3
Понижает активность Понижает активность Понижает активность Понижает активность Понижает активность Понижает активность Понижает активность Понижает активность Понижает активность
Понижает активность
Понижает активность Понижает активность Понижает активность
Понижает активность
Понижает активность Понижает активность
Вещество сравнения Повышает активность
Повышает активность
Повышает активность Повышает активность Повышает активность
Повышает активность Повышает активность
Понижает активность
Понижает активность
Введение достаточно объемных заместителей, таких как ^метилпиперазин, морфолин и гидрокси-пролин в положение R хиназолинонового цикла в соединениях с общими структурными формулами III способствует снижению эффективности ингибиторов ТС.
Замена остатка глутиминовой кислоты на 3-нитробензольный фрагмент приводит к снижению ингибиторной активности производных хиназолина в отношении ТС, что хорошо согласуется с литературными данными [20]. Вероятной причиной более высокой активности ингибиторов ТС, содержащих остаток глутаминовой кислоты может быть участие ее карбоксильных групп в стабилизации молекул в активном центре ТС. Присоединение липофильных ароматических фрагментов к карбамидной группе будет способствовать потере этих ключевых взаимодействий, и, как следствие, приведет к снижению целевого свойства.
Таким образом, подход используемый в программе GUSAR 2011, позволяет с высокой степенью надежности моделировать ингибиторную активность производных хиназолина в отношении ТС с целью разработки новых ингибиторов данного фермента ан-тифолатного типа. Информация о структурном вкладе различных заместителей в целевое свойство может быть учтена при разработке новых ингибиторов ТС, а также при молекулярном дизайне действующих веществ известных противоопухолевых лекарственных препаратов с целью усиления эффективности их ингибирующего действия в отношении ТС.
Работа выполнена при финансовой поддержке Минобрнауки России (проект №4. 299. 2014 / К) и РФФИ (грант 14-04-97035).
ЛИТЕРАТУРА
1.
Liu J., Schmitz J. C., Lin X., Tai N., Yan w., Farrell M., Bailly M., Chen T., Chu E. Thymidylate synthase as a translational regulator of cellular gene expression // Biochimica et Biophys-ica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease. 2002. V. 1587. №.
2. P. 174-182.
2. Hashimoto H., Ozeki Yu., Sato M., Obara K., Matsutani N., Nakagishi Y., Ogata T., Maehara T. Significance of thymidylate synthase gene expression level in patients with adenocarcinoma of the lung // Cancer. 2006. V. 106. №2. 7. P. 1595-1601.
3. Subbarayan P. R., Lee K., Ardalan B. Arsenic trioxide suppresses thymidylate synthase in 5-FU-resistant colorectal cancer cell line HT29 In Vitro re- sensitizing cells to 5-FU // Anticancer research. 2010. V. 30. №. 4. P. 1157-1162.
4. Strickland K. C., Krupenko N. I., Krupenko S. A. Molecular mechanisms underlying the potentially adverse effects of folate // Clinical chemistry and laboratory medicine. 2013. V. 51. №2.
3. P. 607-616.
5. Nabeya Y., Suzuki T., Furuya A., Koide N., Ohkoshi M., Tak-iguchi M., Ochiai T., Matsubara H., Hiwasa T. Calpain regulates thymidylate synthase-5-fluoro-dUMP complex levels associated with response to 5-fluorouracil in gastric cancer cells // Cancer science. 2011. V. 102. №. 8. P. 1509-1515.
6. Van der Zee J. A., van Eijck C. H.J., van Dekken H., Dicheva B. M., Seynhaeve A. L.B., Koning G. A., Eggermont A. M.M. ten Hagen T. L.M. Expression and prognostic significance of thymidylate synthase (TS) in pancreatic head and periampullary cancer // European Journal of Surgical Oncology (EJSO). 2012. V. 38. №. 11. P. 1058-1064.
7. Salo-Ahen O. M. H., Tochowicz A., Pozzi C., Cardinale D., Ferrari S., Boum Y., Mangani S., Stroud R. M., Saxena P., Myl-lykallio H., Costi M. P., Ponterini G., Wade R. C. Hotspots in an obligate homodimeric anticancer target. structural and functional effects of interfacial mutations in human thymidylate synthase // Journal of medicinal chemistry. 2015. V. 58. №. 8. P. 3572-3581.
8. Huiping Zhu H., Yang W., Shaw N., Perloff S.,Carmichael S. L., Finnell R. H., Shaw G. M., Lammer E. J. Thymidylate syn-thase polymorphisms and risk of conotruncal heart defects // American Journal of Medical Genetics Part A. 2012. V. 158. №2. 9. P.2194-2203.
9. Таипов И. А., Хайруллина В. Р., Герчиков А. Я., Хома В. К., Зарудий Ф. С., Бегель Х. Виртуальный скрининг в ряду эффективных ингибиторов каталитической активности лейкотриен-А4-гидролазы // Вестник Башкирского университета. 2012. Т.17. №2. С. 886-891.
10. Хайруллина В. Р., Таипов И. А., Герчиков А. Я., Зарудий Ф. С. Компьютерное моделирование взаимосвязи «структура-активность» в ряду природных и синтетических ингибиторов каталитической активности 5-липоксигеназы клеток крови человека // Известия высших учебных заведений. Серия «Химия и химическая технология». 2012. Т. 55. №°9. С. 39-43.
11. Дубинина Е. В., Хайруллина В. Р., Герчиков А. Я., Фай-зуллина Л. Х., Галин Ф. З., Зарудий Ф. С. Изучение взаимосвязи «структура - свойство» в ряду органических соединений с выраженной противоопухолевой активностью. Часть 2. Выявление структурных признаков лекарственных препаратов для лечения протоковой инвазивной карциномы молочной железы серии MCF-7 // Бутлеровские сообщения. 2011. Т.28. №18. С. 47-56.
12. Хайруллина В. Р., Дубинина Е. В., Зарудий Ф. С., Герчиков А. Я., Файзуллина Л. Х., Галин Ф. З. Исследование связи "структура - противоопухолевая активность" в отношении клеток серии Нер G2, Hela, Hvr100-6, DU-145 в ряду разных классов гетероциклических соединений // Бутлеров-ские сообщения. 2010. T.21. №8. С. 33-44.
13. Филимонов Д. А., Поройков В. В. Прогноз спектра биологической активности органических соединений // Российский химический журнал. 2006. Т.50. №°2. С. 66-75.
14. Лагунин А. А., Глориозова Т. А., Дмитриев А. В., Волгина Н. Е., Поройков В. В. Компьютерная оценка взаимодействия фармакологических веществ с P-гликопротеином // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2012. Т.154. №10. С. 520-524.
15. Zakharov A. V., Lagunin A. A., Filimonov D. A., Poroikov V. V. Quantitative prediction of antitarget interaction profiles for chemical compounds // Chemical Research in Toxicology. 2012. V.25. №11. Р. 2378-2385.
16. Lagunin A., Zakharov A., Filimonov D., Poroikov V. QSAR Modelling of Rat Acute Toxicity on the Basis of PASS Prediction // Molecular Informatics. 2011. V.30. №2-3. Р. 241-250.
17. Filimonov D. A., Zakharov A. V., Lagunin A. A., Poroikov V. V. QNA based "Star Track" QSAR approach // SAR and QSAR in Environmental Research. 2009. V.20. №7-8. Р. 679-709.
18. Хайруллина В. Р., Герчиков А. Я., Лагунин А. А., Зарудий Ф. С. Количественный анализ взаимосвязи «структура-активность» ингибиторов циклооксигеназы-2 среди производных тетрагидро-2Н-изоиндола // Биохимия, 2015. Т.80. №1. С. 96-110.
19. Хайруллина В. Р., Герчиков А. Я., Зарудий Ф. С. Анализ взаимосвязи «структура - ингибирующая активность цик-лооксигеназы-2» в ряду производных ди-трет-бутилфе-нола, тиазолона и оксазолона // Вестник Башкирского университета. 2014. Т.19. №>2. С. 417-422.
20. Hennequin L. F., Boyle F. T., Wardleworth J. M., Mqarsham P. R., Kimbell R., Jackman A. L. Quinazoline antifolates thymidylate synthase inhibitors: lipophilic analogues with modification to the C2-methyl substituent // Journal of Medicinal Chemistry. 1996. V.39. P.695-704.
21. http://www.chemaxon.com/
22. http://accelrys.com/
Поступила в редакцию 04.07.2016 г.
QSAR-MODELING AND STRUCTURAL ANALYSIS OF CERTAIN QUINAZOLINE DERIVATIVES AS THYMIDYLATE SYNTHASE ANTIFOLATE INHIBITORS
© V. R. Khayrullina1, A. Ja. Gerchikov1, F. S. Zarudiy2*
'Bashkir State University 32 Zaki Validy St., 450076 Ufa, Republic of Bashkortostan, Russia.
2Bashkir State Medical University 3 Lenin St., 450000 Ufa, Republic of Bashkortostan, Russia.
*Email: zarudii.f@yandex.ru
A quantitative analysis of "structure-activity" relationships of the thymidylate synthase catalytic activity inhibition for 33 quinazoline derivatives in the range of concentrations 10 ^ 4200 nmol/L IC50 values with the program GUSAR 2011 was studied. Six statistically significant consensus QSAR models for prediction of IC50 values were made based on MNA-and QNA- descriptors and their combinations. These models demonstrated high accuracy of prediction of IC50 values both for training and test sets. It is shown that to construct QSAR-models with acceptable statistical characteristics (R2> 0,6; Q2> 0,5), one can use the consensus model combining QSAR-models based on the same as a certain type, and the both types of descriptors (QNA or MNA). Atoms and structural fragments of the studied structures influencing on increase and decrease of the thymidylate synthase inhibition were identified by GUSAR 2011 visualization of quantitative "structure-activity" relationships in the created models. This information may be relevant to the molecular design of new the thymidylate synthase inhibitors. It was shown that in most cases the detected structural fragments related with inhibitory activity of the studied compounds coincided with the results of expert evaluation of their effects on the basis of experimental data that could be used for optimization of structures to change the value of their biological activity.
Keywords: thymidylate synthase inhibitors, QSAR-models, GUSAR 2011, QNA- and MNA -descriptors.
Published in Russian. Do not hesitate to contact us at bulletin_bsu@mail.ru if you need translation of the article.
REFERENCES
1. Liu J., Schmitz J. C., Lin X., Tai N., Yan w., Farrell M., Bailly M., Chen T., Chu E. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease. 2002. Vol. 1587. No. . 2. Pp. 174-182.
2. Hashimoto H., Ozeki Yu., Sato M., Obara K., Matsutani N., Nakagishi Y., Ogata T., Maehara T. Cancer. 2006. Vol. 106. No. . 7. Pp. 1595-1601.
3. Subbarayan P. R., Lee K., Ardalan B. Anticancer research. 2010. Vol. 30. No. . 4. Pp. 1157-1162.
4. Strickland K. C., Krupenko N. I., Krupenko S. A. Clinical chemistry and laboratory medicine. 2013. Vol. 51. No. . 3. Pp. 607-616.
5. Nabeya Y., Suzuki T., Furuya A., Koide N., Ohkoshi M., Takiguchi M., Ochiai T., Matsubara H., Hiwasa T. Cancer science. 2011. Vol. 102. No. . 8. Pp. 1509-1515.
6. Van der Zee J. A., van Eijck C. H.J., van Dekken H., Dicheva B. M., Seynhaeve A. L.B., Koning G. A., Eggermont A. M.M. ten Hagen T. L.M. European Journal of Surgical Oncology (EJSO). 2012. Vol. 38. No. . 11. Pp. 1058-1064.
7. Salo-Ahen O. M. H., Tochowicz A., Pozzi C., Cardinale D., Ferrari S., Boum Y., Mangani S., Stroud R. M., Saxena P., Myllykallio H., Costi M. P., Ponterini G., Wade R. C. Journal of medicinal chemistry. 2015. Vol. 58. No. . 8. Pp. 3572-3581.
8. Huiping Zhu H., Yang W., Shaw N., Perloff S.,Carmichael S. L., Finnell R. H., Shaw G. M., Lammer E. J. American Journal of Medical Genetics Part A. 2012. Vol. 158. No. . 9. Pp. 2194-2203.
9. Taipov I. A., Khairullina V. R., Gerchikov A. Ya., Khoma V. K., Zarudii F. S., Begel' Kh. Vestnik Bashkirskogo universiteta. 2012. Vol. 17. No. 2. Pp. 886-891.
10. Khairullina V. R., Taipov I. A., Gerchikov A. Ya., Zarudii F. S. Izvestiya vysshikh uchebnykh zavedenii. Seriya «Khimiya i khimicheskaya tekhnologiya». 2012. Vol. 55. No. 9. Pp. 39-43.
11. Dubinina E. V., Khairullina V. R., Gerchikov A. Ya., Faizullina L. Kh., Galin F. Z., Zarudii F. S. Butlerovskie soobshcheniya. 2011. Vol. 28. No. 18. Pp. 47-56.
12. Khairullina V. R., Dubinina E. V., Zarudii F. S., Gerchikov A. Ya., Faizullina L. Kh., Galin F. Z. Butlerovskie soobshcheniya. 2010. Vol. 21. No. 8. Pp. 33-44.
13. Filimonov D. A., Poroikov V. V. Rossiiskii khimicheskii zhurnal. 2006. Vol. 50. No. 2. Pp. 66-75.
14. Lagunin A. A., Gloriozova T. A., Dmitriev A. V., Volgina N. E., Poroikov V. V. Byulleten' eksperimental'noi biologii i meditsiny. 2012. Vol. 154. No. 10. Pp. 520-524.
15. Zakharov A. V., Lagunin A. A., Filimonov D. A., Poroikov V. V. Chemical Research in Toxicology. 2012. V.25. No. 11. Pp. 2378-2385.
16. Lagunin A., Zakharov A., Filimonov D., Poroikov V. Molecular Informatics. 2011. V.30. No. 2-3. Pp. 241-250.
17. Filimonov D. A., Zakharov A. V., Lagunin A. A., Poroikov V. V. SAR and QSAR in Environmental Research. 2009. V.20. No. 7-8. Pp. 679-709.
18. Khairullina V. R., Gerchikov A. Ya., Lagunin A. A., Zarudii F. S. Biokhimiya, 2015. Vol. 80. No. 1. Pp. 96-110.
19. Khairullina V. R., Gerchikov A. Ya., Zarudii F. S. Vestnik Bashkirskogo universiteta. 2014. Vol. 19. No. 2. Pp. 417-422.
20. Hennequin L. F., Boyle F. T., Wardleworth J. M., Mqarsham P. R., Kimbell R., Jackman A. L. Journal of Medicinal Chemistry. 1996. V.39. P.695-704.
21. http://www.chemaxon.com/
22. http://accelrys.com/
Received 04.07.2016.
