CC BY
12Обзор выступления Валерия Михайловича Свистушкина — доктора медицинских наук, профессора, заведующего кафедрой, директора Клиники болезней уха, горла и носа ФГАОУВО«Первый Московский государственный медицинский университет им. ИМ.Сеченова» Минздрава России
для цитирования: Пути повышения эффективности терапии респираторных инфекций: перспективы бактериальных лизатов. Обзор выступления В.М.Свистушкина. Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2017; 4: 36-39.
Ways to improve the effectiveness of therapy for respiratory infections: the prospects for bacterial lysates
For citation: Ways to improve the effectiveness of therapy for respiratory infections: the prospects for bacterial lysates. Overview of the speech of V.Svistushkin. Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2017; 4: 36-39.
XXVII Национальный конгресс по болезням органов дыхания Санкт-Петербург, октябрь 2017
Пути повышения эффективности терапии респираторных инфекций: перспективы бактериальных лизатов
Свое выступление В.М.Свистушкин начал с разъяснения разрозненности терминов, используемых для обозначения ряда патологий верхних дыхательных путей. В соответствии с современными представлениями в настоящее время не разделяются ринит и синусит. Инфекция, вызывающая ринит, также захватывает и слизистую оболочку (СО) пазух носа, в настоящее время применяется термин «риносинусит». Таким образом, течение острого респираторного заболевания, как правило, сопровождается риносинуситом. Это процесс чаще вирусной этиологии. Бактериальное воспаление пазух носа, клинически выражающееся гнойным процессом, встречается гораздо реже: по статистике у взрослых 2-3%, детей - 5-10%.
Термин «ангина» принят в России. Было принято разделять ангину, тонзиллит - воспаление ткани миндалин, фарингит - воспаление СО задней стенки глотки. В западных странах не принято разделять тонзиллит и фарингит, применяют термин «тонзиллофарингит». Правильность терминов в данном случае дискута-бельна, но и в России в настоящее время термин «тон-зиллофарингит» широко применяется. Отмечено, что с точки патоморфологии тонзиллит и фарингит - это разные заболевания, вызываемые разной флорой.
Инфекции верхних дыхательных путей - проблема очень актуальная. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в среднем до 45% населения Земли страдают инфекциями ЛОР-органов, и у каждого четвертого пациента болезнь может либо рецидивировать, либо переходить в хроническую форму. Поэтому актуален разговор об эрадикации инфекционного фактора - вируса или бактерии, которые вызвали инфекционный процесс. По статистике наиболее часто имеют место риносинуситы (более 40% случаев), затем по мере снижения частоты: тонзиллофарингиты (более 30%), отиты (более 20%) и ларингиты (около 2-3%).
острые риносинуситы
Как уже отмечалось, острые ринит и синусит - это единый процесс, поскольку при вирусном поражении СО носа развивается и воспаление СО пазух.
Клиническая классификация риносинуситов:
— по длительности заболевания:
1) острый синусит (менее 12 нед);
2) рецидивирующий острый синусит (4 эпизода острого синусита за год и более, каждый эпизод длится 7 дней и более, бессимптомный период - более 2 мес);
3) хронический синусит (более 12 нед).
— Обострение хронического синусита.
— Вне обострения.
Также выделяют:
• острое респираторное заболевание (острый вирусный риносинусит);
• острый поствирусный риносинусит;
• острый бактериальный (гнойный) риносинусит [1, 2].
Причиной острого вирусного риносинусита может
быть любой респираторный вирус (рино-, адено-, корона-, респираторные синцитиальные, бока-, мета-пневмовирусы, вирусы гриппа). Это довольно стандартный набор вирусов, который встречается в любой эпидемиологический сезон. По данным исследований наиболее частые бактериальные возбудители риноси-нуситов: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, их ассоциации и Moraxella catarrhalis. Последний в России у детей становится причиной заболевания не так часто по сравнению с другими странами (1-2%). На атипичную флору (Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila [Chlamydia] pneumoniae) также приходится определенный процент риносинуситов: в нашей стране примерно 10% больных.
Основная проблема при диагностике синусита - это установление этиологии инфекционного процесса, вирусной или бактериальной. В этом помогают определенные критерии. В первые 5-6 дней острого воспаления a priori процесс считается вирусным, поскольку бактериальное воспаление в этот период встречается крайне редко. Именно поэтому в первые дни течения заболевания системные антибактериальные препараты (АБП) не требуются. Далее ситуация может развиваться в нескольких направлениях: выздоровление, отсутствие какого-либо развития или, наоборот, усугубление процесса.
Усугубление заболевания, «вторая волна», отмечается примерно с 5-6-го дня и сопровождается усилением всех симптомов - головной боли, заложенности носа, плохого самочувствия, гнойных выделений из носа, лихорадки и других, что может говорить о развитии бактериальной инфекции. «Замирание» инфекции, при котором пациенту не становится ни хуже и ни лучше, сопровождающееся снижением качества жизни в течение довольно долгого периода, например в течение 10-12 дней, также может свидетельствовать о наличии гнойного воспаления в пазухах носа. Симптомы, указывающие на возможное гнойное воспале-
Таблица 1. АБТ при остром риносинусите [3]
Острый риносинусит
Основные бактериальные возбудители Средства 1-й линии Средства 2-й линии Средства 3-й линии Длительность терапии
S. pneumoniae, H. influenzae, ß-hem Streptococci (не А), M. catarrhalis Назначения врача общей практики (легкое и неосложненное течение): амоксициллин вн. 0,5 г 3 раза в сутки или 1,0 г 2 раза в сутки Цефиксим вн. 0,4 г 1 раз в сутки Джозамицин вн. 1,0 г 2 раза в сутки 5-7 дней
Назначение врача-оториноларинголога (среднетяжелое и/или осложненное течение): амоксициллин/клавуланат вн. 0,625 г 3 раза в сутки или 1,0 г 2 раза в сутки Цефдиторен вн. 0,2 г 2 раза в сутки Кларитромицин вн. 0,5 г 2 раза в сутки Левофлоксацин вн. 0,75 г 1 раз в сутки Моксифлоксацин вн. 0,4 г 1 раз в сутки
Примечание: вн. - внутрь.
Таблица 2. Механизмы иммуномодуляции ОМ-85 [6]
Усиливают
Врожденное звено TLR-зависимый синергизм (TLR-2/6 и 9, TLR-7/8)
Рекрутинг полиморфонуклеаров (CXCL1, 6, 8)
Усиление выработки ИЛ (ИЛ-1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли a)
Т секрецию противовирусных цитокинов (ИЛ-12, интерферона a, интерферона g)
Активация НК-клеток (CCL2, 3)
Адаптивное звено Увеличивают секрецию ИЛ-10
Активируют В-лимфоциты (CCL2, 3, 20, 22, BAFF, ИЛ-6, APRIL)
Регулируют
Дендритные клетки Созревание pDC и moDC ^80^86)
Миграция дендритных клеток в слизистую дыхательных путей
Т-лимфоциты ТФР-|3-обусловленная CD4+CD25+Foxp3+ индукция Т-клеток
Увеличивают агрегацию Т-лимфоцитов в месте инфекции
Увеличивают число Т-лимфоцитов в слизистой бронхов CCR9+
Примечание. ИЛ - интерлейкин.
ние, - более выраженная заложенность носа с одной его стороны, локальная головная боль в области лба или проекции конкретной пазухи, гнойные выделения из одной половины носа, затрудненное дыхание, что более выражено с одной стороны. Объективные показатели бактериального воспаления: повышение СОЭ, С-реактивного белка и лейкоцитоз в крови; у детей часто меняются показатели прокальцитонина.
Типично заблуждение, что любой синусит требует системной антибактериальной терапии (АБТ). Системный АБП важен в очень небольшом проценте случаев, у детей максимум в 10%, у взрослых еще реже, и только когда диагностирован гнойный процесс. Во всех остальных случаях системные АБП не показаны. Применение АБП при вирусной инфекции с превентивной целью неэффективно. Каждый АБП должен назначаться строго по показаниям.
Основной вопрос в лечении пациентов с острым ри-носинуситом - правильный выбор этиотропного средства, противовирусного или антибактериального. Из противовирусных наиболее часто используются препараты базисной терапии, так или иначе влияющие на репликацию вируса. При стартовой АБТ должны применяться амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, цефа-лоспорины II-III поколения. В настоящее время не рекомендуется назначать лечение с макролидной группы АБП по причине роста резистентности, они показаны при непереносимости ß-лактамов (табл. 1).
Рецидивирующий острый синусит (3-4 эпизода в год) - ситуация, довольно часто сопровождающаяся тактическими и стратегическими ошибками. Основная трудность заключается в разграничении рецидивирующего острого и хронического синусита. Отличие в том, что после завершения очередного перене-
сенного рецидивирующего острого воспаления у пациента исчезают все жалобы и, главное, по данным компьютерной томографии (КТ), выполненной через 1 мес после острого процесса, не выявляются какие-либо изменения. При хроническом воспалении больного может ничего не беспокоить или будут отдельные жалобы (постанальный затек, кашель, периодическая заложенность носа, периодические головные боли); КТ, выполненная через 1 мес, показывает наличие определенных изменений. Кроме того, при хроническом процессе, как правило, эффект от консервативных методов является временным.
При рецидивирующем синусите лечение, как правило, ограничивается консервативными мерами, при хроническом синусите велика вероятность хирургического лечения. Как при рецидивирующих, так и при хронических синуситах могут с эффектом применяться так называемые бактериальные лизаты. Эта группа препаратов входит в стандарты оказания первичной медико-санитарной помощи при тех и других состояниях [4, 5].
Одним из примеров такого препарата является ОМ-85 - стандартизованный лиофилизат лизатов бактерий, в состав которого входят лизаты H. influenzae, S. pneumoniae, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Staphylococcus aureus и M. catarrhalis. Он эффективен при описанных клинических ситуациях, поскольку может влиять и на гуморальное, и на клеточное звено иммунитета, врожденный и адаптивный иммунитет, тем самым повышая защитные силы организма (табл. 2).
В.М.Свистушкин отметил, что результаты многочисленных исследований показывают, что применение бактериальных лизатов, в частности ОМ-85, сопро-
Рис. 2. Эффект применения ОМ-85 в сочетании с АБП при риносинусите [7].
Комбинация ОМ-85 и амоксициллин/клавуланат
при риносинусите: более быстрое снижение выраженности
симптомов
К 3-му дню терапии выраженность симптомов синусита в группе ОМ-85 была в 1,5 раза меньше, чем в группе плацебо
9 8
чЛ
i I
3
15
21
ОМ-85-BV - - - Плацебо
30 Дни
*p<0,05
0
вождается уменьшением частоты рецидивов или их прекращением, существенным снижением потребности в использовании системных АБП. Профессор привел ряд исследований с применением препарата ОМ-85 у детей и взрослых. Так, одно из них оценивало эффективность добавления ОМ-85 в схему лечения детей с риносинуситом и предотвращения повторных эпизодов респираторных инфекций [7]. Было продемонстрировано, что в группе лечения препаратом ОМ-85 в последующие полгода частота острых инфекций снизилась, протекали они с меньшей длительностью, и детям из этой группы реже назначались антибиотики; также сочетание ОМ-85 с АБП приводило к более быстрому купированию симптомов заболевания (рис. 1, 2).
Хронический риносинусит
Этот диагноз устанавливается по клиническим данным (вне острого процесса сохраняется ряд симптомов) с подтверждением результатами КТ. В этой ситуации вне обострения рекомендуется проводить консервативное лечение в соответствии с принятыми рекомендациями.
Один из принятых методов - применение топических стероидов курсами по 1-3 мес. Тем не менее довольно часто приходится прибегать к хирургическому лечению - так называемым функциональным эндо-
скопическим вмешательствам в полости носа и околоносовых пазухах, при которых максимально сохраняются анатомические структуры этой области. Но в целом ряде случаев даже после операции хронический воспалительный процесс может продолжаться. Способов лечения сохраняющегося инфекционного воспаления может быть несколько, в том числе продолжение применения топических стероидов. Также могут быть показаны бактериальные лизаты, польза которых, среди прочего, может заключаться в снижении частоты острых респираторных инфекций, которые зачастую выступают триггерами обострений хронического риносинусита.
Тонзиллофарингиты
По частоте тонзиллофарингиты стоят на втором месте после риносинуситов. Вирусный процесс вызывается практически всеми теми же возбудителями, что перечислялись при риносинусите. Бактериальный возбудитель, чье участие в инфекционном процессе наиболее важно, - р-гемолитический стрептококк группы А (БГСА).
Бактериальный тонзиллофарингит чаще встречается у детей. Чем старше становится человек, тем больше риск развития бактериального тонзиллофа-рингита снижается, и у старшего поколения заболевание диагностируется редко. Особенность тонзиллита стрептококковой этиологии - локальность воспаления; вирусное поражение, как правило, характеризуется распространенностью, от носа до бронхов. Для уточнения вероятности тонзиллита стрептококковой этиологии разработано несколько методов.
Методы диагностики стрептококкового тонзиллофарингита
• Использование клинических шкал. Одна из наиболее распространенных - шкала Мак-Айзека с подсчетом баллов. В случае 2-3 баллов, когда ситуацию трудно трактовать достаточно однозначно, требуются объективные методы диагностики.
• Микробиологическая диагностика. Высокая чувствительность (до 90%), но необходимо длительное ожидание результатов.
• Экспресс-диагностика стрептококкового антигена -современный популярный, экономически обоснованный высокочувствительный метод.
Лечение как вирусных, так и бактериальных тонзил-лофарингитов требует соблюдения следующих мер:
• домашнего режима;
• щадящей диеты с исключением излишне горячего (чая и молока), кислого (лимоны), острого, раздражающего СО. Исключение эктремальных раздражающих факторов наиболее актуально при вирусном процессе, когда вовлекается СО задней стенки глотки;
• при высокой температуре и выраженном болевом синдроме показаны нестероидные противовоспалительные препараты;
• применения топических средств (пастилки, таблетки для рассасывания, аэрозоли) для снижения раздражения, выраженности боли, противовоспалительного эффекта.
Назначение системной АБТ требуется только при БГСА-тонзиллите (табл. 3).
АБП применяются для предотвращения развития хронического тонзиллита и снижения риска местных и общих осложнений.
1. Ранние (гнойные) осложнения, развивающиеся на 4-6-й день от начала заболевания: отит, синусит, паратонзиллярный абсцесс, шейный лимфаденит.
2. Поздние (негнойные) осложнения, развивающиеся:
а) в стадии реконвалесценции (8-10-й день от начала заболевания): постстрептококковый гломеруло-нефрит, токсический шок;
таблица 3. АБт при остром тонзиллите [3]
острый тонзиллит
основные бактериальные возбудители Средства 1-й линии Средства 2-й линии Средства 3-й линии1 длительность терапии
S. pyogenes Амоксициллин вн. 0,5 г 3 раза в сутки или 1,0 г 2 раза в сутки Феноксиметилпенициллин вн. 0,5 г 3 раза в сутки Бензатин пенициллин внутримышечно 2,4 млн ЕД однократно2 Цефуроксим аксетил вн. 0,5 г 2 раза в сутки3 Цефиксим вн. 0,4 г 1 раз в сутки3 Цефтибутен 0,4 г 1 раз в сутки3 Цефдиторен вн. 0,2 г 2 раза в сутки4 Джозамицин5 вн. 1,0 г 2 раза в сутки Кларитромицин5 вн. 0,5 г 2 раза в сутки Клиндамицин5 вн. 0,3 г 3 раза в сутки 10 дней
'Альтернативные препараты - анафилаксия, непереносимость р-лактамов. 2Тяжелое течение стрептококкового тонзиллита. 3Состояния, при которых нельзя исключить Эпштейна-Барр вирусную инфекцию (моноцитарную ангину). 4Тяжелое течение тонзиллита, невозможность исключения Эпштейна-Барр вирусной инфекции (моноцитарной ангины). 5При назначении макролидных антибиотиков предпочтительный выбор за 16-членными представителями в связи с высокой резистентностью к пневмококкам у 14 и 15-членных макролидов.
б) через 2-3 нед после купирования симптомов тонзиллита - ревматическая лихорадка.
В.М.Свистушкин отметил, что частота развития острой ревматической лихорадки в России растет. Главный способ ее профилактики как следствия БГСА-инфек-ции - грамотное назначение системного АБП. Однако универсальная терапевтическая схема, гарантирующая 100% элиминацию БГСА из глотки, не разработана.
В.М.Свистушкин напомнил, что длительность курса АБП должна составлять не менее 10 дней. Отмена АБП после клинического улучшения приводит к сохранению персистенции БГСА.
Проводились исследования, уточняющие эффективность бактериальных лизатов при рецидивирующем остром тонзиллите. Выступающий привел в качестве примера одну из таких работ [9]. В нее были включены 177 детей с рецидивирующим острым тонзиллитом (возраст 1-15 лет). Длительность исследования: 3 мес лечения и 45 мес последовательного наблюдения (в среднем 9 мес). Режим дозирования: ОМ-85, 1 капсула (3,5 мг) в день. Исследование показало, что ОМ-85 помогает предотвращать рецидивы тонзиллитов у детей. Большинство пациентов (51%) на фоне приема ОМ-85 достигли полного ответа. Ни одному из них не потребовалось оперативное вмешательство в виде тонзиллэктомии в течение всего периода наблюдений.
Неправильная тактика ведения больного может привести к развитию хронического тонзиллита, которому предшествует перенесенная ангина, когда больной точно знает день наступления заболевания. Однако встречаются заболевания с незаметным развитием (безангинная форма хронического тонзиллита), маскируясь частыми острыми респираторными вирусными инфекциями, аденоидитами, стоматитами, па-родонтозами. Небные миндалины вторично вовлекаются в воспалительный процесс. Если нет показаний к их удалению, проводится консервативное лечение. Один из главных методов консервативной терапии - это промывание лакун миндалин. Однако только этот метод бывает не всегда эффективен. При хроническом тонзиллите также могут быть показаны бактериальные лизаты.
В заключение В.М.Свистушкин отметил, что способов ведения пациентов с риносинуситом, тонзиллофа-рингитом довольно много. Один из главных элементов лечения - грамотное применение этиотропных препаратов, но это далеко не единственный вариант терапии. В целом ряде случаев может рассматриваться использование бактериальных лизатов. Применение препаратов этой группы, в частности ОМ-85, позволяет как повысить эффективность терапии в плане снижения общей продолжительности и тяжести заболевания и уменьшения рисков осложнений, так и снизить риск назначения антибиотиков при респираторных инфекциях.
Литература/References
1. Tokens W. и соавт. EPOS 2012.
2. Клинические рекомендации оториноларингологов. М. - СПб., 2014. / Klinich-eskie rekomendacii otorinolaringologov. M.- SPb., 2014. [in Russian]
3. Яковлев С.В. Стратегия и тактика рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике. Вестн. практического врача. 2016. Спецвып. №1. / Iakovlev S.V. Strategiia i taktika ratsional'nogo primeneniia an-timikrobnykh sredstv v ambulatornoi praktike. Vestn. prakticheskogo vracha. 2016. Spetsvyp. №1. [in Russian]
4. Приказ Минздрава России от 20.12.2012 №1201н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при остром синусите». / Prikaz Minz-drava Rossii ot 20.12.2012 №1201n «Ob utverzhdenii standarta pervichnoi mediko-sanitarnoi pomoshchi pri ostrom sinusite». [in Russian]
5. Приказ Минздрава России от 24.12.2012 №1395н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при хроническом синусите». / Prikaz Minzdrava Rossii ot 24.12.2012 №1395n «Ob utverzhdenii stan-darta pervichnoi mediko-sanitarnoi pomoshchi pri khronicheskom sinusite». [in Russian]
6. Kearney SC et al. Immunoregulatory and immunostimulatory responses of bacterial lysates in respiratory infections and asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2015; 114 (5): 364-9.
7. Gómez Barreto D et al. Safety and efficacy of OM-85-BV plus amoxicillin/clavu-lanate in the treatment of subacute sinusitis and the prevention of recurrent infections in children. Allergol Immunopathol (Madr) 1998; 26 (1): 17-22.
8. Fokkens WJ et al. Rhinology 2007; 45 (Suppl. 20): 1.
9. Bitar MA, Saade R. The role of OM-85 BV (Broncho-Vaxom) in preventing recurrent acute tonsillitis in children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2013; 77 (5):
670-3.
