CC BY
41
Прямые антикоагулянты в профилактике сердечно-сосудистых осложнений в хирургической и терапевтической практике
А.М.Шилов Первый МГМУ им. И.М.Сеченова
Пациенты с осложненными терапевтическими и хирургическими заболеваниями относятся к группе риска возникновения венозных тромбозов и тромбоэмболий. Применение низкомолекулярных гепа-ринов снижает риск тромбозов глубоких вен и их осложнений.
Ключевые слова: тромбозы, тромбоэмболии, антикоагулянты, низкомолекулярные гепарины, Цибор®.
Direct anticoagulants for prevention of cardiovascular complications after surgery and in internal medicine
A.M.Shilov I.M.Sechenov FMSMU
Patients with complicated therapeutic and surgical diseases are at the high risk of venous thrombosis and embolism. Low molecular weight heparins reduce the risk of deep vein thrombosis (DVT) DVT complications.
Keywords: thrombosis, embolism, anticoagulants, LMWH, Cibor
Тромбообразование и его осложнения (эмболии) играют одну из ведущих ролей в развитие различных сердечно-сосудистых осложнений. Венозный тромбоэмболизм (в современной, международной, клинической трактовке) - заболевание, объединяющее в себе два патологических процесса: 1 - воспаление глубоких вен нижних конечностей и малого таза с формированием тромбов на стенке (ТГВ), с сужением или «закупоркой» их просвета, в результате роста тромба; 2 - фрагментация тромбов и перемещение его фрагментов дистальнее кровотока -тромбоэмболия (в частности тромбоэмболия ветвей легочной артерии - ТЭЛА).
ТЭЛА - интернациональная проблема практической медицины: в структуре летальности от сердечно-сосудистых заболеваний занимает третье место после инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта. В экономически развитых странах 0,1% населения ежегодно погибает от ТЭЛА, как следствие ТГВ [1, 4, 11, 18, 20, 21]. Диагностика ТЭЛА - трудная задача для практикующих врачей, так как клиническая картина ассоциируется с обострением основного заболевания (ХСН, ИБС, ХЗЛ), является одним из осложнений онкологических заболеваний, травм, обширных хирургических вмешательств и т.д., а специфические методы диагностики, такие как ангиопульмонография, сцинтиграфия, перфузионно-вентиляционные исследования с радиоизотопами, спиральная компьютерная, магнито-резонансная томографии являются уделом единичных научно-медицинских центров. При жизни диагноз ТЭЛА устанавливается менее чем в 70% наблюдений. Летальность среди нелеченых пациентов, по данным различных авторов, составляет 40% и более, при массивной тромбоэмболии - достигает 70%, а при своевременно начатой терапии колеблется от 2 до 8%.
Эпидемиология. В европейских странах, в частности во Франции ТЭЛА регистрируется до 100 000 случаев, в Англии и Шотландии ТЭЛА в 65 000 случаев является поводом для госпитализации, а в Италии - 60 000 пациентов ежегодно переносят ТЭЛА [15]. В США в год выявляют до 150 000 больных, переносящих ТЭЛА как осложнение различных заболеваний, среди госпитализированных пациентов 70% приходится на долю терапевтических больных [4, 18]. По данным Фрамингамского исследования, ТЭЛА составляет 15,6% от всей внутригоспитальной летальности, причем на хирургических больных приходилось 18%, а 82% - больные с терапевтической патологией. Легочная эмболия занимает одно из ведущих мест в акушерской практике: смертность от этого осложнения колеблется от 1,5 до 2,7% на 10 000 родов, а в структуре материнской смертности составляет 2,8-9,2% [4, 11, 18].
Подобный разброс эпидемиологических данных обусловлен отсутствием точных статистических данных распространенности ТЭЛА, что объясняется объективными причинами: 1 - почти в 50% случаев эпизоды ТЭЛА остаются незамеченными; 2 - в большинстве случаев при аутопсии только тщательное исследование легочных артерий позволяет обнаружить тромбы или остаточные признаки перенесенной ТЭЛА; 3 - клиническая симптоматика ТЭЛА во многих случаях схожа с заболеваниями легких и сердечно-сосудистой системы; 4 - инструментальные методы обследования больных с ТЭЛА, имеющие высокую диагностическую специфичность, доступны узкому кругу медицинских учреждений.
Этиология. Венозный тромбоз любой локализации может осложниться развитием ТЭЛА. Наиболее эмболоопасной локализацией венозного тромбоза является бассейн нижней полой вены, с которым связано около 90% всех ТЭЛА. Чаще всего первичный тромб находится в илиокавальных сегментах или проксимальных отделах вен нижних конечностей (подколенно-бедренный сегмент). Подобная локализация венозного тромбоза осложняется ТЭЛА в 50% случаев. Венозный тромбоз с локализа-
Сведения об авторе:
Шилов Александр Михайлович - д.м.н., профессор, заведующий кафедрой неотложных состояний в клинике внутренних болезней Факультета послевузовского профессионального образования врачей Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова
О
Ln
го
_û
X
Рис. 1. Схема внутрисосудистых систем коагуляции и фибринолиза, места приложения нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов
Тканевой юмбопластин
ПДФ
'ромболитики
Рис. 2. Схема строения гепарина и распределение его гипокоагуляционного потенциала
Дальтон
2000
10000
16000
24000
цией в дистальных отделах глубоких вен нижних конечностей (голень) осложняется ТЭЛА от 1 до 5%. В последнее время появились сообщения об учащении случаев ТЭЛА из бассейна верхней полой вены (до
3,5%) в результате постановки венозных катетеров в отделениях реанимации и блоков интенсивной терапии. Значительно реже к ТЭЛА приводят тромбы с локализацией в правом предсердии при условии его дилатации или мерцательной аритмии [12, 14, 18].
В патогенезе ТГВ ключевую роль принимают три процесса, определяемых как триада Вирхова: 1 - повреждение эндотелия (воспаление); 2 - замедление венозного кровотока (застой); 3 - повышение коагуляционного потенциала крови. Побудительными моментами в развитие триады Вирхова являются различные заболевания, сопровождающиеся длительным гипокинезом (постельный режим), воспалительной реакцией организма, нарушениями кровотока в периферических отделах сердечно-сосудистой системы, требующие инвазивных лечебно-диагностических мероприятий [1, 10, 12, 14, 18-21].
При воспалительном и атеросклеротическом повреждениях эндотелия сосудов различной локализации имеют место регионарные и системные измене-
ния коагуляционного потенциала крови в сторону гиперкоагуляции за счет повышения агрегационной и адгезивной активности тромбоцитов и эритроцитов, активации плазменных коагуляционных факторов (фибриноген, фибринстабилизирующий фактор, появление фибрин-мономерных комплексов), что ведет к истощению активности антикоагулянт-ных компонентов крови и угнетению фибринолиза. Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются фибрин, тромбоциты, эритроциты (рис. 1).
В настоящее время, в клинической практике с целью профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений используют 4 класса антитромботиче-ских препаратов: 1 - прямые антикоагулянты (гепарин, низкомолекулярные гепарины), 2 - непрямые антикоагулянты (ингибиторы тромбина, воздействующие на витамин К-зависимые факторы свертывания), 3 - антиагреганты - препараты, воздействующие на адгезию и агрегацию тромбоцитов (нестероидные противовоспалительные препараты -АСК, тиенопиридины - клопидогрел), 4 - тромболи-
о
о
I—
І.П
<и
го
.а
Информация о препарате
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Фармакодинамика. Бемипарин натрия является антикоагулянтом прямого действия и относится к группе низкомолекулярных гепаринов. Снижение свертываемости крови под влиянием бемипарина натрия связано с тем, что он усиливает угнетающее действие антитромбина III на ряд факторов свертывания крови (Ха и в меньшей степени на 11а). Фармакокинетика. Абсорбция и элиминация препарата описываются линейной кинетикой 1-го порядка. Абсорбция: после подкожного введения бемипарин натрия быстро всасывается, биодоступность составляет 96%. Максимальная антифактор-Ха активность в плазме крови при введении препарата в профилактических дозах - 2500 МЕ и 3500 МЕ - достигается через 2-3 ч с пиками активности порядка 0,34±0,08 и 0,45±0,07 МЕ анти-фактор-Ха/мл соответственно. Антифактор-11а активность при введении препарата в вышеуказанных дозах не обнаруживается. Максимальная ан-тифактор-Ха активность в плазме крови при введении препарата в терапевтических дозах - 5000, 7500, 10 000 и 12 500 МЕ - достигается через 3-4 ч с пиками активности порядка 0,54±0,06, 1,22±0,27, 1,42±0,19 и 2,03±0,25 МЕ антифактор-Ха/мл соответственно. Антифактор-11а активность порядка 0,01 МЕ/мл была обнаружена при введении препарата в следующих дозах: 7500, 10 000 и 12 500 МЕ. Элиминация: при введении
ЦИБОР® Бемипарин натрий Раствор для подкожного введения 2500 МЕ, 3500 МЕ
бемипарина натрия в дозе 2500-12 500 МЕ период полувыведения составляет около 5-6 ч, поэтому препарат назначают 1 раз в сутки. В настоящее время данных, описывающих способность бемипарина натрия связываться с белками плазмы, его метаболизм и выведение у человека, не имеется.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
• профилактика тромбоэмболии у пациентов при общехирургических вмешательствах и ортопедических операциях;
• профилактика тромбоэмболии у пациентов с высоким или умеренным риском тромбообразования (без хирургического вмешательства);
• вторичная профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии у пациентов с тромбозом глубоких вен и преходящими факторами риска;
• профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа.
Разделы: Режим дозирования, Противопоказания, Особые указания, Передозировка, Лекарственное взаимодействие, Состав, Характеристика -см. в инструкции по медицинскому применению препарата.
Рис.3. Схема гипокоагуляционных эффектов: А - гепарин, Б -НМГ
Гепарин
АТШ + НФГ + FX
Рис. 4. Схема механизма развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении: ГП - глико-протеидные рецепторы
тические препарты (средства активирующие фиб-ринолитическую систему через преобразование плазминогена в плазмин) [З, 5-8, 11, 1З, 16-20].
Традиционно в стационарах с целью предупреждения тромбозов используют гепаринотерапию. Гепарин является основным препаратом для лечения ТГВ и ТЭ, он подавляет рост тромбов, способствуя их лизису, предупреждает генерализацию тромботического процесса и повторные эпизоды ТЭ [5-8, 15].
Гепарин - «прямой» антикоагулянт впервые был выделен в 1916 году из печени (определившее его название), в фармакологической промышленности получают из легких крупного рогатого скота. Гепарин по своей химической природе является гликоза-миногликаном, продуцируемого клетками различных органов человека и животных, оказывает ингибирующее действие на свертывающую систему крови как in vivo, так и in vitro. В настоящее время в клинической практике гепарин представлен в виде двух вариантов: классический - нефракционированный гепарин (НФГ) и группа препаратов фракционированного или низкомолекулярного гепарина (НМГ) [1, 2, 4, 8, 12, 14, 15].
НФГ - гетерогенная смесь полисахаридов с разной длиной полимерной цепи, определяющей разномо-лекулярность массы (от 2ООО до 4О ООО дальтон) биологически активных веществ, З0% от массы молекулы НФГ - полисахариды в диапазоне от ЗООО до
1О ООО дальтон обладают максимальной антикоагу-лянтной активностью (рис. 2). НФГ связываясь с ATOI активизирует его и блокирует тромбообразо-вание на различных этапах свертывающей системы крови, что и определило характеристику - «прямого» антикоагулянта. Ингибирующая активность AXIII при введении НФГ возрастает в 1000 раз. Основой антикоагуляционного эффекта является образование тройных комплексов: [НФГ + ATOI + IIa] и [НФГ + ATOI + Xa] (рис. З). Гепарин, за счет его длинной цепочки, одновременно блокирует активные места ATOI, через которые происходит последовательное соединение ATOI с факторами коагуляции Па (Тромбин), Ха (Stuart-Power). Проявление анти-коагулянтной активности НФГ возможно только при нормальном уровне AXIIL В случаях повышенного потребления ATOI, ведущее к снижения его концентрации в крови (ДВС-синдром, массивное тромбообразование), введение гепарина не эффективно без возмещения дефицита AYIII [З, 20].
При блокировании активности тромбина комплексом НФГ + ATOI ингибируется ряд коагуляционных эффектов: снижаются уровни FI, FII, FV, FVII, FXIII, агрегационная активность и количество тромбоцитов.
Неоднозначно действие нефракционного гепарина на тромбоцитарное звено: ряд исследователей указывают на антиагрегационное действие за счет
антитромбиновой активности и увеличения отрицательного заряда тромбоцитов и эритроцитов [8], другие авторы отмечают прямо противоположный эффект - НФГ увеличивает агрегацию тромбоцитов за счет активации гликопротеиновых рецепторов GP ЕЪ/Ша [3, 17]. Гепарин образует комплекс с тромбоцитарным ИХ к которому могут образовываться антитела с последующей активацией агрегации тромбоцитов и снижением их количества (меньше 150 000) - гепарин-индуцированная тромбоцито-пения (рис. 4).
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) имеет две разновидности: I - ранняя умеренная ГИТ, развивается после первых инъекций гепарина с повышением агрегационной активности тромбоцитов;
II - поздняя иммунная ГИТ (на 7-12-й день лечения), характеризуется тем что безтромбоцитарная плазма пациента при добавлении гепарина вызывает агрегацию своих и донорских тромбоцитов.
ГИТ - часто сочетается с венозным и артериальным тромбозом, регионарным и системным ДВС-синдромом, нарушениями мозгового и коронарного кровообращения. ГИТ чаще (от 2 до 10% при гепа-ринотерапии) развивается при использовании свиного гепарина [20]. Это может быть связано с повреждением эндотелиальных клеток и экспрессией тканевого фактора гепарин-индуцированными IgG-антителами, прямой активацией тромбоцитов гепарином, нейтрализацией гепарина освобождающимся из тромбоцитов ИХ (антигепариновый фактор).
Действие НФГ индивидуально у каждого пациента, обусловлено уровнем АТШ и способностью связывания гепарина с белками плазмы, что требует тщательного лабораторного контроля коагуляционных показателей крови (АЧТВ >60 с) и количества тромбоцитов. НФГ действует быстро, но кратковременно, метаболизируется печенью и выводится почками. При дозе 100 ЕД/кг биологический период полураспада около 1-го часа. При подкожном введении НФГ с целью профилактики тромбообразования в дозе от 1000-1500 ЕД/ч гипокоагуляционный эффект наступает через 40-60 мин и продолжается 8-12 ч.
Фракционирование НФГ посредством химической или ферментативной деполимеризации позволяет получать фракции с более короткой длиной полисахаридных цепей и, соответственно, более низкой молекулярной массой. Таким путем был создан новый класс антикоагулянтов - низкомолекулярные гепарины (НМГ) с молекулярной массой от 4000 до 10 000 дальтон. Механизм действия НМГ отличается от действия НФГ тем, что эти препараты обладают высокой активностью в отношении FХa, практиче-
о
Ln
н
е
а
ы
н
р
Таблица 1. Сравнительная характеристика НФГ и НМГ
Показатель НФГ НМГ
Биологическая активность 30% 90%
Частота введения 4-6 раз в сутки Максимально - 2 раза в сутки
Лабораторный контроль Обязателен Не обязателен
Тромбоцитопении + -
Период полураспада 50-60 мин 1,5-4,5 ч
Таблица 2. Частота венозных тромбозов глубоких вен и тромбоэмболий в зависимости от категории риска больных
Категория риска Частота ТГВ - голеней, % Частота ТГВ - подвздошно-бедренный отдел, % Частота ТЭЛА с летальным исходом, %
Низкий <10 <1 <0,1
Умеренный 10- 40 1-10 0,1-1
Высокий 40-80 10-30 >1
си
о
си
о
I—
го
_й
X
£
.СІ
ски не оказывая ингибирующего действия на тромбин (FIIa). НМГ обладают анти-Ха активностью, но имеют менее выраженную способность инактивировать фактор 11а, чем НФГ из-за низкого содержания фракций, превышающих критическую молекулярную массу (г5000 дальтон). Инактивация одной молекулы фактора Ха может в дальнейшем предотвратить синтез примерно 50 новых молекул фактора 11а. Кроме того, НМГ угнетают высвобождение фактора Виллебранда и ингибитора активатора плазми-ногена, что расширяет комплексное антитромботи-ческое действие [11, 17].
Соотношение анти-Ха:анти-11а активности для НФГ около 1:1, а для стандартных НМГ оно обычно располагается в интервале между 2:1-5:1. Еще более высокое соотношение может сопровождаться более выраженной антитромботической эффективностью
и, следовательно, потенциальным клиническим преимуществом.
Вследствие более короткой молекулярной цепочки НМГ не могут формировать комплекс [НФГ + АТШ + 11а]. За счет преимущественного блокирования FХa (рис. 3), который принимает участие на ранних стадиях тромбообразования. НМГ имеют ряд преимуществ перед НФГ (табл. 1), основные из них: 1 - большая стабильность биологических свойств и биодоступность по анти-Ха-активности; 2 - высокая антитромботическая активность при меньшем риске развития кровотечений; 3 - отсутствие существенного влияния на уровень антитромбина III; 4 - пролонгированное действие с возможностью введения 1-2 раза в сутки; 5 - стимулирующее влияние на тромбоциты минимально и развитие тромбоцито-пении практически отсутствует; 6 - высокая эффективность применения в фиксированных дозах, что исключает необходимость подбора дозы по лабораторным исследованиям и проведение лабораторного мониторинга.
В отличие от НФГ, НМГ в меньшей степени связываются с тромбоцитами и тромбоцитарным фактором IV, а поэтому значительно снижается вероятность развития аутоиммунной тромбоцитопении. НМГ практически не активируют остеокласты, поэтому риск развития остеопороза так же минимален [1, 15, 22].
Основным показанием к применению НМГ как в общетерапевтической, так и в хирургической практике является профилактика и лечение глубоких венозных тромбозов и эмболий [1-22]. Анализ сравнительных испытаний эффективности и безопасности НМГ и НФГ за период с 1980 до 2004 гг. подтвердил, что назначение НМГ оказывает положительный эффект после ортопедических операций и операций на органах брюшной полости, ас-
социируется с наименьшим числом осложнений (кровотечений) [1, 17].
Профилактика венозных тромбозов и ТЭЛА с помощью НМГ основана на определении степени риска их возникновения для каждого пациента индивидуально в зависимости от локализации патологии, с определением одной из трех категорий риска: низкий, умеренный и высокий (табл. 2).
Накопленные данные свидетельствуют в пользу применения НМГ с целью профилактики тромбоэмболий у онкологических больных, а также у пациентов любого профиля с избыточной массой тела, поскольку эти состояния достоверно повышают риск развития венозных тромбозов [1, 22].
Среди пациентов терапевтического профиля к группе высокого риска венозных тромбозов относятся больные с такими заболеваниями как инсульт, тяжелый функциональный класс сердечной недостаточности (ФВ <28% или дилатационная кардиопатия), мерцательная аритмия, инфаркт миокарда, некоторые онкологические образования (аденокарцинома, рак молочной железы, яичников, миэло-пролиферативные заболевания) [22]. Частота венозных тромбозов, по данным различных авторов, при инсультах достигает 60%, а при проведении профилактических мероприятий с помощью НМГ снижается на 60-85%.
Хроническая сердечная недостаточность связана с повышенным риском артериального тромбоза и венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Клинические показатели заболеваемости ВТЭ у больных с ХСН, не получавших антикоагулянтной терапии, находятся в диапазоне от 0,9 до 42,4 на 100 событий пациентов/лет [23]. Первое проспективное рандомизированное клиническое исследование по применению НМГ (бемипарин натрия 3500 МЕ) у больных с диагнос-цированной сердечной недостаточностью 2-4 ФК по NYHA показало, что терапия бемипарином приводит к снижению в плазме уровня D-димера (-13,8 нг/мл, р=0,01) и протромбинового фрагмента 1 и 2 (-0,11 нмоль/л, р=0,01) [24].
Несмотря на появление в последние годы новых групп антикоагулянтов (синтетические пентасахариды - фондапаринукс, прямые ингибиторы тромбина - варфарин и др.), гепарины остаются лидирующими в схемах профилактики и лечения сосудистых заболеваний у разных категорий больных. С этих позиций представляет интерес препарат второго поколения из группы НМГ - бемипарин натрия (Цибор®) [1, 11].
В настоящее время в клинической практике с целью профилактики и лечения ТГВ и их осложнений используется около 10 наименований НМГ, следует отметить, что НМГ не являются взаимозаменяемы-
Таблица 3. Сравнительная характеристика низкомолекулярных гепаринов
Параметры 1-е поколение НМГ 2-е поколение НМГ
дальтепарин (Фрагмин) эноксапарин (Клексан) надропарин (Фраксипарин) бемипарин(Цибор)
Средняя молекулярная масса, дальтон 6000 4500 4300 3600
Период полувыведения, ч г>о 3 1 00 4,0-4,4 3,7 5,2-5,4
Соотношение анти-Ха-/ антиПа-факторной активности 1,9-3,2 LO 3 1 3 2,5-4,3 8,0
ми. Каждый из них имеет свой уникальный спектр антитромботического действия, что определяет профиль клинической эффективности [1, 3, 11, 20].
В России зарегистрированы и применяют Фракси-парин (надропарин), Клексан (эноксапарин), Фраг-мин (дальтепарин), Кливарин (ревипарин), Цибор® (бемипарин натрия).
Сравнительная характеристика показателей соотношений активности против фактора Ха к активности против фактора IIa у препаратов НМГ различна: Цибор® - 8/1, Клексан - 3,9/1; Фраксипарин -3,5/1; Кливарин - 3,0/1; Фрагмин - 2,2/1 (табл. 3).
Бемипарин натрий получен путем щелочной деполимеризации НФГ (коммерческого гепарина натрия из слизистой кишечника свиньи). Он является представителем второго поколения НМГ со средней молекулярной массой 3600 дальтон и узким диапазоном распределения цепей. Более 80% цепей беми-парина натрия имеют молекулярную массу менее 6000 дальтон. Антикоагулянтный эффект бемипа-рина зависит от анти-Ха-активности, но может модулироваться другими эффектами, например освобождением ингибитора пути тканевого фактора из эндотелиальных клеток. Бемипарин связывается с макрофагами и белками опухолевых клеток в меньшей степени, чем другие НМГ или НФГ, что, вероятно, предотвращает снижение антикоагулянтного потенциала и обеспечивает более предсказуемый дозозависимый эффект. В исследовании in vitro показано подавление опухолевого ангиогенеза под действием бемипарина [22].
Бемипарин натрия (Цибор®) представляет собой современный НМГ второго поколения. После подкожного введения бемипарин натрия быстро всасывается; его биодоступность составляет 96%. Максимальная анти-Ха активность наблюдается в среднем через 23 ч после введения препарата. Анти-Па-активность обнаруживается при введении препарата в дозах выше 7500 МЕ. Период полувыведения бемипарина составляет 5-6 ч, препарат назначают 1 раз в сутки [1, 11].
Антикоагулянтные свойства бемипарина натрия обусловлены наличием специфической последовательности пентасахаридов, имеющей высокое сродство к антитромбину и потенцирующей его анти-Ха-факторную активность. Препарат демонстрирует самое высокое среди НМГ соотношение анти-Ха/Па-факторных активностей (8/1), что объясняет высокую противотромботическую активность и низкий риск развития кровотечений (не воздействует на тромбин).
Основные показания к назначению препарата Цибор®:
• профилактика тромбоэмболии у пациентов при общехирургических вмешательствах и ортопедических операциях;
• профилактика тромбоэмболии у пациентов с высоким или умеренным риском тромбообразова-ния (без хирургического вмешательства);
• вторичная профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии у пациентов с тромбозом глубоких вен и преходящими факторами риска;
• профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа.
В зависимости от категории риска венозно-тром-бо-эмболических осложнений Цибор® применяется в дозе 2500 МЕ (0,2 мл) при среднем риске ВТЭО и в дозе 3500 МЕ (0,2 мл) при высоком риске. Профилактическое лечение необходимо проводить в течение периода риска развития тромбоэмболических осложнений или до полной мобилизации пациента.
Бемипарин натрия (Цибор®) можно вводить в суточной дозе 3500 МЕ пациентам, получающим лечение антикоагулянтами против тромбоза глубоких вен с легочной эмболией или без нее.
Бемипарин может являться более безопасной и менее затратной альтернативой антикоагулянтам для перорального приема или же в тех случаях, когда последние противопоказаны при долговременном лечении (вторичной профилактике) венозной тромбоэмболии. Продолжительность курса лечения - не более 3 мес [25].
Противопоказаниями к назначению НМГ являются:
• геморрагический синдром любой этиологии;
• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония;
• язвенная болезнь или опухоль желудочно-кишечного тракта с высоким риском развития кровотечений;
• инфекционный эндокардит;
• тромбоцитопения (менее 100 000 мкл);
• зарегистрированная гиперчувствительность к гепарину;
• заболевания, сопровождающиеся нарушением процессов свертывания крови.
Таким образом, пациенты с осложненными терапевтическими и хирургическими заболеваниями относятся к группе риска возникновения венозных тромбозов и тромбоэмболий. Рандомизированные клинические испытания, проведенные среди подобных категорий пациентов, свидетельствуют, что НМГ (в частности бемипарин натрия - Цибор®) в регламентируемом режиме введения в клинической практике снижают риск тромбозов глубоких вен и их осложнений с минимальным риском возникновения побочных эффектов (кровотечения), указывают на целесообразность их применения.
Литература
1. Богачев В.Ю. Бемипарин (Цибор®) - низкомолекулярный гепарин нового поколения Приложение Consilium medicum. Хирургия; 2011; 1: 3-6.
2. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Разработаны Комитетом экспертов ВНОК. Москва. 2008, 25 - 26;
3. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Низкомолекулярные гепарины: возможности применения. Кардиология. 1995; 10: 86-90.
4. Котельников М.В. Тромбоэмболия легочной артерии. Методические рекомендации. М.: 2002.
5. Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ Российские рекомендации. Приложение к журналу Кардиология. 2001; 10.
6. Лупанов В.П. Самко А.Н. Клопидогрел в профилактике тромботических осложнений у больных с коронарным атеросклерозом после чрезкожных коронарных вмешательств (обзор). Consilium medicum. Кардиология. 2011; 13:5: 102-109.
О
Ln
го
_û
X
7. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых средств. М.: Бином. 2002; 625-655.
8. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Ассоциация флебологов России, Всероссийское общество хирургов. М.: издательство Медиа Сфера, 2010.
9. Терещенко С.Н., Жиров И.В. Основы лечения острого коронарного синдрома на догоспитальном этапе.Сonsilium medicum. Кардиология. 2011; 13: 5: 90-93.
10. Эмануэл В.Л., Гриценко В.В. Лабораторный контроль анти-коагулянтной терапии у хирургических больных. Методические рекомендации. Санкт-Петербург 2002.
11. Шулутко Е.М. Бемипарин - низкомолекулярный гепарин второго поколения в лечении и профилактике венозных тромбоэмболий. Трудный пациент. 2007; 15 (5): 2-10.
12. Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови. Пер. с англ. М.: 2000. 191-182.
13. Явелов И.С. Применение антикоагулянтов при тромболити-ческой терапии у больных с признаками острой окклюзии коронарной артерии: как индувиализировать лечение? РМЖ. 2011; 26: 1623-1629.
14. Butchart E.G., Bodnar E. Trombosis, embolism and bliding. London. ICR Pablisher. 1992; 123-172.
15. Gonzalez M. J. Clinical experience with bemiparin and new rese-ach lines. Program Review of the Venous Thromboembolic Disease. 2007;262-341.
16. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) investigators. Effects of dopidogrel in addition to aspirin in pati-
ents with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 494-497.
17. Nighttingel S.L. Appropriate use of low molecular weight heparins (LMWH). JAMA. 1993; 270; 1672.
18. Meignon M. Systematic lung scans reveal a high frequency of silent pulmonary embolism in patients with proximal deep venous thrombosis. Arch. Intern. Med. 2000; 24:160 (2); 159-163.
19. Mehta S., Ysuf S., Peters R. et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin fallowed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet. 2001; 358: 527-533.
20. The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen. (ASSENT) - 3 investigators. Efficacy and safety of tenectepla-se in comination with enoxaparine, aboximab or unfractionated heparin: the ASSENT -3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet. 2001; 358: 605-609.
21. Toulon P Trombosis, Hemostasis. 1998; 80 (1):104-108.
22. Vignoli A., Marchetti M., Russo L., Cantalino E., Diani E., Bonaci-na G., Falanga A. LMWH bemiparin and ULMWH RO-14 reduce the endothelial angiogenic features elicited by leukemia, lung cancer, or breast cancer cells. Cancer Invest. 2011; 29 (2): 153-161.
23. Baker D.W., Wright R.F. Management of heart failure IV: anticoagulation for patients with heart failure due to left ventricular systolic dysfunction. JAMA. 1994 ;272; 1614-8.
24. Ferruccio De Lorenzo et al. Am Heart J 2002; 143:e3.
25. Gómez-Outes A. et al; Cost effectiveness of Bemiparin in the prevention and treatment of venous tromboembolism. Expert Rev Pharma-coeconomics Outcome Res. 2006; 6 (3): 249-259.
