CC BY
11
УДК 618.145-006:616-08:612.015.13
ПРОТЕОЛИТИЧЕСКИЙ БАЛАНС У БОЛЬНЫХ ЭНДОМЕТРИОЗОМ НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ А-ГНРГ
М. И. Дедуль
Витебский государственный медицинский университет
Представлены материалы исследования общей протеолитической активности (ОПА), активности ai-антипротеиназного ингибитора (АПИ), а2-макроглобулина (МГ), ингибитора цистеиновых протеиназ (ИЦП) в сыворотке крови у 32 больных генитальным эндомет-риозом на фоне лечения золадексом. В контрольную группу включено 43 здоровые женщины. Отсутствие динамики изучаемых показателей в течение 20 недель лечения а-ГнРГ (на фоне минимального уровня эстрогенов и гестагенов) свидетельствует о том, что система протеолиза не регулируется половыми гормонами.
Ключевые слова: протеолиз, генитальный эндометриоз, агонист гонадотропного рели-зинг гормона.
PROТЕОLYTIC BALANS IN PATIENTS WITH ENDOMETRIOSIS ON THE TREATMENT OF A-GnRH
M. I. Dedul Vitebsk State Medical University
Materials of research of the general proteolytic activity (GPA), activity of a1-antipoteinases inhibitor (API), a2-macroglobulin (MG), cystein proteinases inhibitor (ICP) in serum of blood in 32 patients with an endometriosis on a background of treatment zoladex are presented. 43 healthy women are included in control group. Absence of dynamics of studied parameters within 20 weeks of treatment a-GnRH (on a background of a minimum level estrogen and gestagen) testifies that proteolytic system are not regulated by sexual hormones.
Key words: proteolysis, genital endometriosis, agonist gonadotropin releasing hormone.
Введение
Эндометриоз представляет одну из наиболее острых проблем современной гинекологии. Рост частоты эндометриоза в структуре гинекологической заболеваемости у женщин репродуктивного возраста, дорогостоящее и недостаточно эффективное лечение ведет к необходимости поиска новых путей решения этой проблемы [7].
Несмотря на значительные достижения в исследовании проблемы эндометриоза, до настоящего времени нет единой точки зрения на его этиологию и патогенез. Современная концепция развития гениталь-ного эндометриоза связывает его развитие с ретроградным забросом менструальной крови в брюшную полость и последующей имплантацией на брюшине малого таза и яичниках [12]. Имеется большой практический материал, посвященный роли генети-
ческих, гормональных факторов, а также состояния иммунного статуса в патогенезе данного заболевания [4, 6, 8]. За последние годы круг поиска новых направлений в разрешении этиопатогенетических вопросов эндометриоза значительно расширился. Изучаются различные факторы гомео-стаза — интерлейкины, макрофаги, факторы адгезии, инвазии, ростовые, в том числе сосудистые факторы роста [10, 11]. Развитие эндометриоза происходит в условиях повышенного ангиогенеза и сниженной способности клеток эндометрия к апоптозу при возможном высоком инвазивном потенциале таких компонентов межклеточного матрикса, как коллаген, ламинины, про-теогликаны. В связи с этим представляют интерес исследования при генитальном эн-дометриозе состояния регуляторов процессов ремоделяции компонентов внеклеточ-
ного матрикса, в первую очередь, протео-литической системы. Имеющиеся публикации, посвященные роли протеолитиче-ской системы при генитальном эндомет-риозе, ограничиваются исследованием одного класса или вида протеиназ, зачастую без учета активности их эндогенных ингибиторов [1, 2, 3].
Практически неизученными остаются вопросы взаимодействия внутри системы протеолиза, ее взаимосвязи с эндокринной системой, в том числе в условиях ограниченного влияния половых стероидных гормоном у больных эндометриозом. Все это значительно усложняет интерпретацию результатов, определение диагностически значимых диапазонов активности исследуемых показателей, разработку в дальнейшем на этой основе патогенетически обоснованной терапии, направленной на нормализацию протеолитических процессов при данной патологии.
Целью исследования явилось изучение активности протеиназ и их эндогенных ингибиторов в сыворотке крови больных эн-дометриозом в условиях тотальной гипоэ-строгении.
Материалы и методы
Для лечения больных эндометриозом применяли агонист гонадотропного рели-зинг гормона (а-ГнРГ) в депо-форме. Препарат золадекс, содержащий 3,6 мг гозере-лина ацетата, вводили подкожно в переднюю брюшную стенку каждые 28 дней в течение 6 месяцев. После 2-3 инъекций в связи с выраженностью побочных эффектов золадекса больным назначали монофазный
комбинированный оральный контрацептив, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела — препарат новинет в непрерывном режиме (add-back терапия).
Нами пролечены 32 больные эндометриозом. У 24 пациенток курс лечения включал шесть инъекций золадекса, у 6 — четыре инъекции, у 2 — три инъекции. Возраст больных колебался от 25 до 45 лет (средний возраст составил 31,9±5,5). По локализации очагов эндометриоза больные были представлены следующим образом: экстрагенитальный эндометриоз — 1, тела матки I—II ст. — 6, наружный генитальный (диагноз установлен лапароскопически) — 25. У 13 из 32 больных (40,6%) лечение было начато в первые 10 суток после оперативного вмешательства. У 8 из этих больных диагноз эндометриоза в ходе данного оперативного вмешательства был установлен впервые. В контрольную группу включено 43 здоровых женщины от 28 до 41 лет (35,7±2,9 лет).
Основные клинические симптомы эндометриоза и жалобы больных представлены в таблице 1. Среди обследованных нами больных наиболее частыми симптомами эндометриоза были: боли в период менструации — у 65,5%, боли внизу живота, не связанные с менструациями — у 40,6%, диспареуния — у 37,5%. На боли в крестце предъявляли жалобы 3 пациентки. При гинекологическом осмотре жалобы на болезненность при пальпации области яичников предъявляли — 5 (15,6%) пациенток, заднего свода — 4 (12,5%), матки — 1 (3,1%) больная.
Больные, у которых определяли данный симптом Симптомы эндометриоза и жалобы больных
дисменорея «мажущие» выделения до менструаций гиперменорея гиперполименорея боли внизу живота боли в крестце диспареуния болезненность при пальпации
свода влагалища области яичников матки
Абс. число 21 12 11 1 13 3 12 4 5 1
% 65,6 37,5 34,4 3,1 40,6 9,4 37,5 12,5 15,6 3,1
Таблица 1
Клиническая симптоматология эндометриоза
Первичным бесплодием страдали 7 (21,9%) больных, вторичным — 5 (15,6%). У 13 (40,6%) женщин в анамнезе были беременности и роды, которые протекали нормально, закончились рождением здоровых детей. Гормональное лечение по поводу эндомет-риоза ранее получали 19 (59,4 %) пациенток. Применялись различные группы препаратов: монофазные КОК, прогестины, антиэстрогены, антигонадотропины, а-ГнРГ (одна больная лечилась золадексом в 1999 г.). Использовались различные режимы гормонотерапии, проводились повторные курсы лечения. Оперативное лечение по поводу эндометриоза в анамнезе было у 11 (34,4%) пациенток. Из инфекций, передаваемых половым путем, микоплазмоз в анамнезе был в 3,1% (1) случаев, уреа-плазмоз в 15,6% (5), хламидиоз в 21,9% (7) случаев, микст-инфекция (хламидиоз и уреаплазмоз) имела место в 9,4% (3) случаев. У 3 пациенток ИППП были выявлены и пролечены в процессе лечения золадексом.
ОПА сыворотки крови определяли методом Erlanger B. F. et al. в модификации Кир-пиченок Л. Н. [5], активность основных ингибиторов протеиназ (АПИ, МГ, ИЦП) — методом Беловой В. Б. и Хватова Т. А. [9]. Поскольку конечный эффект действия протеолитической системы зависит от соотношения протеиназ и их ингибиторов, для интегральной оценки был введен показатель, который рассчитывали, как соотношение общей протеолитической активности к СИЕ (АПИ+МГ) и выражали в условных единицах — индекс протеолиза (ИП). Исследования проводились на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории Витебского государственного медицинского университета. Результаты обработаны статистически с помощью пакета компьютерных программ «Statistica 6.0» и представлены в виде М ± g.
Результаты и обсуждение
Эффективность терапии золадексом была оценена нами объективно (гинекологический осмотр, ультразвуковое обследование) и субъективно (анкетирование пациенток). Через 4 недели от начала лечения золадексом исчезли такие симптомы, как дисменорея, «мажущие» выделения до менструаций, гиперменорея, гиперполименорея. Наиболее длительно сохранялись такие симптомы, как диспареуния, боли внизу живота и
крестце. Интенсивность болевого синдрома уменьшалась постепенно. Полное отсутствие его отмечено к 20 неделям от начала лечения. При гинекологическом осмотре болезненность при пальпации заднего свода влагалища до лечения была у 4 больных, к 12 неделям сохранилась только у 1 пациентки, к 16 неделям не была отмечена ни у одной из пациенток. Болезненность при пальпации области яичников не была отмечена уже к 8 неделям лечения ни у одной из 5 больных. Болезненность при пальпации матки у одной пациентки исчезла через 4 недели от начала лечения. При этом эффективность терапии не зависела от локализации процесса. Аменорея у 29 (90,6%) пациенток наступила после введения 2 инъекций золадекса, у 3 (9,4%) — после 3 инъекций.
Однако в связи с возникшей стойкой «антагонистической» фазой действия препарата уже на 4 неделе лечения появились побочные эффекты, характерные для постменопаузы. Наиболее выраженными были жалобы на головные боли, эмоциональную лабильность, приливы, потливость. К 8 неделе лечения головные боли выявлялись у 50% больных, эмоциональная лабильность — у 43,8%, приливы — у 87,5%, потливость — у 71,9%. В процессе лечения нарастали также такие симптомы, как депрессия, периферические отеки, астения, бессонница, головокружение, прибавка в весе (в среднем на 2 кг). Жалобы на боли в области сердца, масталгию, увеличение или уменьшение молочных желез, акне, себорею, гирсутизм, тошноту, миалгию, нервозность, судороги нижних конечностей, гипертонию (случаи подъема систолического АД в среднем до 160 мм рт. ст., диастолического — до 100 мм рт. ст.) появлялись через 4 или 8 недель от начала лечения и в дальнейшем существенно не нарастали, но сохранялись на протяжении всего курса лечения. Таким образом, выраженность побочных эффектов значительно ухудшила качество жизни больных и послужила основанием для назначения поддерживающей (add-back) терапии эстроген-гестагенными препаратами.
Для коррекции указанных выше симптомов нами был использован новинет, который назначали 20 больным в непрерывном режиме после 2 инъекций золадекса. При использовании новинета уже через 4 недели
более чем у 50% больных купировались такие симптомы, как снижение либидо, головные боли, эмоциональная лабильность, приливы, потливость, бессонница. К окончанию курса лечения больные не предъявляли жалоб на депрессию, акне, миал-гию, уменьшение молочных желез. Сохранялись жалобы на боли в области сердца, масталгию, себорею, периферические отеки, астению, гирсутизм, прибавку в весе, подъемы АД.
Не получали add-back терапию 12 больных. У 8 пациенток имелись противопоказания для ее применения — варикозная болезнь нижних конечностей. При этом у 4 больных в анамнезе был тромбофлебит поверхностных вен нижних конечностей. Троим из них был назначен климадинон в дози-
ровке по 30 капель 3 раза в день. Три пациентки отказались от применения заместительной гормонотерапии в связи со слабой выраженностью побочных эффектов золадекса.
У больных, не использовавших нови-нет, жалобы на головную боль, боли в области сердца, масталгию, приливы, потливость, бессонницу, эмоциональную лабильность, подъемы АД, периферические отеки сохранялись в течение всего периода лечения. Такие жалобы, как приливы и потливость после 20 недель лечения уменьшились. Головокружение, прибавка в весе, судороги нижних конечностей, себорея беспокоили больных с прежней интенсивностью.
Отдаленные результаты изучены у всех 32 больных через 3, 6, 9, 12 месяцев после окончания курса терапии (табл. 2).
Таблица 2
Отдаленные результаты лечения золадексом
Признак Время, прошедшее после окончания лечения
3 месяца 6 месяцев 9 месяцев
Число случаев
абс. % абс. % абс. %
Дисменорея 0 0 2 6,3 3 9,4
Обильные месячные 0 0 1 3,1 1 3,1
Боли внизу живота в межменструальный период 0 0 3 9,4 2 6,3
Боли при пальпации матки 0 0 1 3,1 2 6,3
УЗ признаки аденомиоза 2 6,3 3 9,4 0 0
Восстановление менструаций в среднем произошло через 49,5±14,9 дней после окончания лечения, при этом минимальный срок восстановления составил 20 дней, максимальный — 80 дней. Побочные эффекты, как правило, купировались самостоятельно в течение 1-2 месяцев после прекращения введения золадек-са. У трех больных через 6 месяцев имело место рецидивирование внутреннего эн-дометриоза (возобновление болевого синдрома, гиперменорея, увеличение размеров матки). У 2 пациенток с эндометрио-зом яичников зафиксирован рецидив через 9 месяцев после окончания лечения зола-дексом. Болевой синдром у этих больных отсутствовал. Больным была начата терапия гестагенами. На боли во время менст-
руации через 9 месяцев жаловались 3 больных, на боли внизу живота в межменструальный период — 2 больных. Из 12 пациенток, проходивших лечение по поводу бесплодия, беременность наступила у 2 пациенток.
В течение года после окончания курса терапии золадексом рецидивирование эн-дометриоза по ультразвуковым данным отмечено у 5 больных (15,6%), возобновление болевого синдрома — у 5 больных (15,6%), маточных кровотечений — у одной пациентки. Стойкий положительный эффект имел место у 21 больной (65,6%).
Нами исследован протеиназно - ингиби-торный потенциал сыворотки крови у больных эндометриозом на фоне лечения золадексом (табл. 3).
Таблица 3
ОПА и активность основных ингибиторов протеиназ у больных эндометриозом на фоне лечения а-ГнРГ
Наименование показателей Здоровые женщины (п = 43) Больные эндометриозом
продолжительность лечения золадексом
до лечения (п=30) 4 недели (п=30) 8 недель (п=30) 12 недель (п=31) 16 недель (п = 29) 20 недель (п = 26)
ОПА, ммоль/лс 3,61±1,22 5,14+3,65* 6,07±3,75* 5,96±4,19* 5,71±4,78* 4,51±3,85 5,06±3,59*
АПИ, г/л 2,93±0,84 1,59+0,73* 1,44±0,81* 1,66±0,96* 1,77+0,93*^ 1,82+0,77*^ 1,78+0,83*^
МГ, г/л 3,77±0,84 2,40+0,82* 2,45±0,83* 2,46±0,85* 2,25±0,73* 2,42±0,78* 2,53±0,95*
ИЦП, г/л 0,58±0,17 0,49+0,20 0,48±0,18 0,50±0,21 0,49±0,22 0,46±0,20* 0,49±0,22
СИЕ, г/л 6,69±1,33 3,99+1,09* 3,96±1,23* 4,18±1,30* 4,03±1,29* 4,27±1,22* 4,35±1,13*
ИП, у.ед 0,57±0,26 1,46+1,11* 1,69±1,03* 1,47±1,06* 1,69±1,56* 1,18±1,24* 1,19±0,97*
* Р < 0,05 — достоверность различий в сравнении с уровнем контрольной группы; • Р<0,05 — достоверность различий в сравнении с уровнем через 4 недели от начала лечения.
Как видно из представленных данных, у больных эндометриозом до начала курса терапии золадексом выявлены исходно высокий уровень ферментативной активности и низкий ингибиторный потенциал сыворотки крови. Так, ОПА была повышена в 1,5 раза в сравнении со здоровыми женщинами. При этом активность АПИ и МГ была ниже контрольных значений в 1,8 и 1,6 раза соответственно. Следует отметить, что ИЦП не имел статистически значимых отклонений от уровня здоровых женщин. Таким образом, у больных эндометриозом установлен высокий уровень протеолитической активности сыворотки крови на фоне низкого ингибиторного потенциала. Это нашло отражение и в том, что СИЕ была снижена в 1,7 раза, а ИП увеличен в 2,7 раза в сравнении со здоровыми женщинами.
Нами не выявлено различий основных показателей протеолитической системы сыворотки крови больных наружным и внутренним эндометриозом. В процессе лечения золадексом у больных эндометриозом сохранялась высокая ферментативная активность сыворотки крови. Так, к 4 неделям лечения золадексом выявлено незначительное нарастание ОПА. Если до лечения она была повышена в 1,5 раза, то после первой инъекции выявлен рост ОПА в 1,7 раза в сравнении со здоровыми женщинами. В дальнейшем, после пика активности, ОПА, оставаясь выше контрольных значений, неуклонно снижалась. К 16 неделям лечения ферментативная активность сыворотки
крови больных статистически значимо не отличалась от уровня здоровых женщин. Однако в 20 недель лечения а-ГнРГ выявлена активация протеолитических процессов сыворотки крови пациенток, страдающих эндометриозом.
Исследование ингибиторного потенциала сыворотки крови у больных эндо-метриозом на фоне лечения золадексом выявило, что активность АПИ и МГ в течение 20 недель наблюдения не претерпела существенных изменений и осталась ниже уровня здоровых женщин. Однако следует отметить, что абсолютные цифровые выражения активности МГ и АПИ имели тенденцию к росту. Это нашло отражение в том, что СИЕ до лечения была снижена в 1,7 раза, а к окончанию курса терапии зо-ладексом уже в 1,5 раза в сравнении со здоровыми женщинами. Кроме того, у больных эндометриозом, получавших но-винет, был установлен рост активности АПИ к 12 неделям лечения на 22,9% относительно его уровня в 4 недели. Эта тенденция сохранилась до завершения терапевтического действия золадекса. Из исследуемых ингибиторов активность ИЦП отличалась стабильностью в течение 12 недель лечения золадексом и была сопоставима с уровнем здоровых женщин. Лишь к 16 неделям терапии уровень ИЦП был снижен на 20,7% в сравнении со здоровыми женщинами. В 20 недель активность ИЦП вновь стабилизировалась и не отличалась от контрольных значений.
Таким образом, у больных эндометрио-зом в процессе лечения а-ГнРГ протеолити-ческая активность сыворотки крови не претерпела выраженных изменений и сохранила высокий уровень. Кроме высокой ферментативной активности выявлен низкий уровень АПИ и МГ, данная тенденция сохранилась к окончанию лечения золадексом.
Выводы
1. А-ГнРГ проявляют свое действие у больных эндометриозом положительным терапевтическим влиянием, в первую очередь, на синдром менструальной дисфункции (дис-менорея, «мажущие» выделения до менструаций, гиперменорея, гиперполименорея), в меньшей степени — на болевой синдром.
2. Побочные эффекты разнообразного характера и степени выраженности, возникшие у всех больных в ответ на введение зо-ладекса, у 88% пациенток потребовали применения add-back терапии. Прием микродо-зированного КОК новинета оказал положительное влияние на самочувствие больных эндометриозом при лечении золадексом.
3. Стойкий положительный эффект в течение года сохранился у 65,6% больных. Рецидивирование эндометриоза по ультразвуковым данным отмечено у 15,6% больных, возобновление болевого синдрома и маточных кровотечений — в 18,8% случаев.
4. Изменения ОПА, АПИ и МГ являются патогенетически устойчивым признаком эндометриоза, вероятно, играющим роль в развитии данного заболевания. Отсутствие динамики этих показателей в процессе лечения а-ГнРГ свидетельствует о том, что в регуляции активности основных компонентов протеолитической системы не принимают участия такие гормоны, как ЛГ, ФСГ, эстрадиол и прогестерон.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Адамян, А. В. Система протеолиза в генезе аденомиоза / А. В. Адамян [и др.] // Акушерство и гинекология. — 2005. — № 5. — С. 22-25.
2. Берегова, Ю. П. Д1агностика та профшак-тика початкових форм ендометрюзу у жшок в умовах агресивних фактор1в навколишнього сере-довища / Ю. П. Берегова, К. Ф. Ковшар // Зб. наук. праць / Асощащя акушер1в-гшеколопв Украши; под науч. ред. А. Я. Сенчук. — Кшв, 2006. — С. 44-47.
3. Дивакова, Т. С. Органосохраняющее лечение больных при сочетании миомы матки и эндометриоза гениталий: дис. ... д-ра. мед. наук: 14.00.01 / Витебск, 2000. — 199 с.
4. Железнов, Б. И. Клинико-морфологические особенности внутреннего эндометриоза тела матки в постменопаузе / Б. И. Железнов, А. Н. Стрижаков, И. С. Талина // Акушерство и гинекология. — 1990. — № 6. — С. 37-42.
5. Кирпиченок, Л. Н. Протеиназы и их ингибиторы в гнойной хирургии и онкологии / Л. Н. Кирпиченок, А. Н. Косинец. — Витебск: ВГМУ, 2003. — 409 с.
6. Радецкая, Л. Е. Эндометриоидная болезнь (патогенез, диагностика, лечение) / Л.Е. Радецкая, Л.Я. Супрун - Витебск: ВГМУ, 2000. - 112 с.
7. Руководство по эндокринной гинекологии / Е. М. Вихляева [и др.]; под ред. Е. М. Вихляевой. — М. : Мед. информ. агенство, 1997. — 768 с.
8. Стрижаков, А. Н. Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты / А. Н. Стрижаков, А. И. Давыдов. — М. : Медицина, 1995. — 330 с.
9. Хватов, В. Б. Ускоренный метод определения основных ингибиторов протеиназ в плазме крови человека: метод. рекомендации / В. Б. Хватов, Т. А. Белова; МЗ РСФСР. — М., 1981. — 16 с.
10. Angiogenesis in endometriosis / J. Fuji-moto [et al.] // 7th Biennial World Congress of endometriosis, 14-17 May 2000: Abstracts. - London, 2000. — № 4.
11. Expression of cadherins and integrins in human endometrium throughout the menstrual cycle / P. J. Van der Linden [et al.] // Fertil. Steril. — 1995. — Vol. 63. — P. 1210-1216.
12. Sampson, J. A. Peritoneal endometriosis due to dissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity / J. A. Sampson // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1927. — № 14. — P. 422-469.
Поступила 05.03.2007
УДК: 616. 361 - 002.1 - 022: 547. 93
АНТИОКСИДАНТНАЯ АКТИВНОСТЬ ЖЕЛЧИ У БОЛЬНЫХ С ОСТРОЙ ХОЛАНГИОГЕННОЙ ИНФЕКЦИЕЙ
А. А. Н. Аль-Фиди, А. И. Грицук, З. А. Дундаров Гомельский государственный медицинский университет
Изучена антиоксидантная активность желчи у различных категорий больных с острой холангиогенной инфекцией. Применявшаяся методика впервые предложена для исследо-
