CC BY
374
РШШ1ШМ январь-февраль 2004
ПРЕДПРИЯТИЯ -ЗДРАВООХРАНЕНИЮ РОССИИ
Михаил ГУБИН, к.т.н., генеральный директор,
Валерий ПОРТНОВ, зам. генерального директора, ООО «Фирма «ВИПС-МЕД»
Производство стерильных лекарственных средств:
СОВРЕМЕННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ И УПАКОВОЧНОЕ ОБОРУДОВАНИЕ
Данный обзор является попыткой определения основных направлений развития упаковочной отрасли в области производства оборудования для изготовления стерильных лекарственных средств (ЛС). Основными источниками информации для данной статьи послужили посещение и работа на выставках: «Медика», «Интерпак» (Дюссельдорф), а также «Ахема» (Франкфурт-на-Майне, Германия).
ВВЕДЕНИЕ
Нужно отметить, что все эти выставки являются крупнейшими в мире по своим направлениям: «Медика» — оборудование и материалы для здравоохранения; «Интерпак» — упаковочное оборудование для всех отраслей промышленности, в т.ч. фармацевтики, косметики, медицины; «Ахема» — оборудование для химических, фармацевтических и биологических производств. По своим масштабам эти выставки в 10-15 раз превосходят аналогичные по тематике
выставки, проводимые в «Экспоцентре» в Москве на Красной Пресне. Если сравнивать размеры стендов мировых лидеров и количество новинок, то они распределяются примерно в такой же пропорции.
Известно, что «законодателем мод» в области упаковочного оборудования для Фарминдустрии являются фирмы из Германии и Италии. Наиболее известные из них: Bausch+Strobel, Gronin-ger, Bosch, Rota и др. (Германия) и Ima, Marchesini Group, Corima Comas, Ro-maco и др. (Италия).
рисунок 1
Классическая схема производства стерильных ЛС
Стерильная зона
Стерилизация
Г
Стерилизация ЛС
Автомат по дозированному наполнению и укупорке
рисунок г| Схема производства стерильных ЛС по технологии изоляторов
я
в s § ^^
§ ^ п я и Стерилизация ра а ^ С яя аи нц Автоматическая линия по типу изолятора отовое ЛС
ц ьн ^га ^
о О си \о
\о у С_) Й &
В основном в обзоре рассмотрены принципы конструирования оборудования и технологические схемы производства стерильных ЛС указанных выше компаний. Знать основные направления разработок в фарминдустрии необходимо как фирмам, занимающимся производством упаковочного оборудования, так и фирмам, использующим это оборудование для производства лекарственных препаратов, поскольку, не имея четкого представления о тенденциях развития отрасли, практически невозможно построить грамотную и продуманную стратегию развития собственного производства. Необходимо отметить, что в данном обзоре будут рассмотрены принципы построения и конструктивные особенности оборудования для производства
| Схема потоков воздуха в изоляторе фирмы Bausch+Strobel
рисунок 3
2004 январь-февраль PEMEÖUUM
жидких и сыпучих лекарственных средств. Твердые формы здесь рассматриваться не будут. Кроме того, хотелось бы подчеркнуть, что основной упор будет сделан именно на стерильные формы, т.к. эти процессы технологически наиболее сложны и к ним предъявляются особые требования по чистоте, конструктивному оформлению, выбору материалов.
« минимальный объем стерильной зоны; « исключение влияния «человеческого фактора» в процессе производства препарата.
Эта технология является суперсовременной и начала внедряться только последние несколько лет. Основной проблемой при разработке и реализации проектов по технологии изоляторов является организация и обеспечение потоков сте-
ЛС по технологии «bottelpack». На начальном этапе производится формирование полимерного флакона. Затем в этой же форме флакон подается в зону дозирования ЛС, после чего осуществляется формовка горловины флакона и укупорка пробкой. Параллельно формуется крышка, а на конечном этапе проводится одевание крышки и дозакрутка. Рассмотренные схемы производства часто комбинируют. Например, по технологии изоляторов проводится только дозирование ЛС и укупорка пробкой, дальнейшие операции: одевание колпачка и закатка, — осуществляются по обычной технологии без использования изоляторов. При использовании технологии «bottelpack» часто в одном технологическом цикле изготавливается только флакон, а элементы укупорки используются готовые. При этом они предварительно проходят стерилизацию. К этой же технологии можно отнести изготовление ЛС в пластиковых пакетах.
рисунок 4
| Схема производства стерильных ЛС по технологии «bottelpack»
Стерильная зона
р е S Изготовление Дозирование,
л о с упаковки укупорка
Стерилизация
.............Л......
Стерильная субстанция
СХЕМЫ ПРОИЗВОДСТВА СТЕРИЛЬНЫХ ЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Основные принципы конструирования упаковочного оборудования жестко связаны с условиями производства и стерилизации субстанции и самой упаковки. По классической схеме проводится предварительная мойка и стерилизация всех элементов упаковки, а также стерилизация субстанции (рис. 1). Затем осуществляется подача их в стерильный бокс, где производятся дозированное наполнение и укупорка, а затем стерилизация готового лекарственного средства. При высоком качестве проведения процесса предварительной стерилизации и обеспечении стерильности всех элементов оборудования и стерильной зоны финишную стерилизацию не проводят. Это особенно актуально при производстве биопрепаратов. В случае применения технологии «isolator» вместо стерильной зоны фактически над автоматической линией, на которой производится дозирование и укупорка лекарственных препаратов, создается стерильный бокс (рис. 2). Преимущества боксированной схемы перед классической очевидны:
рильного воздуха внутри изолятора. Один из вариантов решения этой проблемы предложен фирмой Bausch+Stro-
bel (рис. 3).
Производство лекарств по этой технологии в мире составляет не более 5%. Цены на такого типа комплексы в несколько раз выше, чем на обычные автоматические линии.
Разработчиками и поставщиками на мировой рынок оборудования по технологии изоляторов в основном являются крупнейшие немецкие фирмы: Bosch, Bausch+Strobel, Groninger. Технология «bottelpack» заключается в том, что изготовление упаковки и препарата производится одновременно с последующим дозированием и герметизацией (рис. 4). В этом случае для изготовления упаковки используются полимерные материалы. Формовка тары из полимерных материалов проводится при температуре 180—250°С, что обеспечивает одновременно и ее стерилизацию. Параллельно этому процессу проводится стерилизация препарата, а затем в стерильной зоне — дозирование и герметизация.
На рисунке 5 приведены основные стадии процесса производства стерильных
КОНСТРУКТИВНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СОВРЕМЕННЫХ УПАКОВОЧНЫХ МАШИН
Несмотря на различия в технологии производства стерильных лекарственных средств, оборудование для их выпуска имеет довольно много общих особенностей.
Пожалуй, основной и наиболее характерной чертой этого оборудования является универсальность. В настоящее время ЛС, помимо своих основных свойств, должны иметь еще яркую, броскую, нестандартную упаковку. Она должна привлекать внимание покупателя, быть удобной при хранении и использовании. Поэтому специалистами маркетинговых служб компаний ведется непрерывный поиск все новых и новых видов упаковки. Как следствие, все производители ЛС нуждаются в универсальных и гибких упаковочных линиях. Это является одним из основных принципов при конструировании упаковочных машин. Кроме этого, они должны без потерь в качестве обеспечить максимально быстрый переход с одного вида упаковки на другой. Причем в процессе эксплуатации оборудования должны быть минимальными технологическое обслуживание, а также выполнение наладочных и подстроеч-
РШШ1ШМ январь-февраль 2004
ных операций. Одним из характерных примеров исполнения оборудования в соответствии с перечисленными принципами могут быть линии MRF фирмы Bosch, представленные на рисунке 6. Как следует из представленных схем, основа линии не меняется, меняются только верхние форматные части. Такой конструктивный подход позволяет обрабатывать различные типы и размеры флаконов, а также крышек и колпачков на одной линии, меняя при этом только определенные узлы.
Следует отметить также тенденцию к применению стандартных изделий и узлов: от ручек, штурвалов и петель до блоков управления, виброприводов, блоков дозаторов.
Еще одной очень важной особенностью современного упаковочного машиностроения является активный переход от использования механических приводов к сервоприводам. Сервопривод представляет собой электродвигатель в специальном исполнении, который снабжен энкодером, т.е. устройством, позволяющим определить угловое положение ротора электродвигателя в любой момент времени с высокой точностью. При работе сервопривода сигналы с энкодера снимаются и поступают на схему управления электродвигателя. Это обеспечивает возможность оперативного управления скоростью и направлением вращения, углом поворота, а также моментом пуска и остановки. Благодаря этому прогрессивному типу привода удалось значительно улучшить качество машин. Они стали компактными, высокопроизводительными и высокоскоростными, легко управляемыми и быстро перестраиваемыми, также имеют высочайшие параметры надежности и привлекательный дизайн. Работа кинематики упаковочных
линий практически не создает шумов, что свидетельствует о высоком техническом уровне конструкции приводных механизмов.
В эксплуатации эти приводы требуют минимум обслуживания. Применяя серво-технологию, можно осуществить корректирующую подстройку работы узлов с точностью до долей миллиметра и миллисекунды. Сервотехнология позволяет обеспечить очень быструю и точную смену программ. Время простоя сокращается. Другим применением передовой технологии является широкое использование программируемых роботов. Рука робота может оснащаться различными захватывающими устройствами, которые можно быстро менять. Кроме обеспечения высокой точности, сервопривод робота гарантирует высокие ускорения и скорости при выполнении операций.
Таким образом, основными конструктивными особенностями современных упаковочных машин можно считать универсальную основную часть, большое число различных съемных элементов, позволяющих производить их быструю замену, а также использование электронных систем, в частности сервоприводов и стандартных элементов конструкции.
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ КОНСТРУИРОВАНИЯ
Исходя из перечисленных выше конструктивных особенностей современных упаковочных машин, а также основываясь на нормах ISO 9001 и требованиях мировых стандартов GMP и FDA, можно сформулировать общие принципы конструирования упаковочных машин для производства стерильных ЛС: 1. Рабочая зона сконструирована так, чтобы оптимально удовлетворять требованию прохождения ламинарного потока в стерильной зоне, который направлен сверху вниз. Для этого вся кинематическая часть машины располага-
88 СОВРЕМЕННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ И УПАКОВОЧНОЕ ОБОРУДОВАНИЕ
2004 январь-февраль ршшиим
рисунок 6
| Схема работы автоматических линий типа MRF (Bosch) для различных типов флаконов с укупоркой
T=f
аг
а) полимерной пробкой и винтовым пластиковым колпачком
б)резиновой пробкой и металлическим колпачком
а
в) полимерной капельницей и винтовым металлическим колпачком
ется в нижней половине, а исполнительные узлы и манипуляторы располагаются в верхней части по ходу движения флаконов;
2. Обеспечен свободный доступ ко всем узлам, требующим частого снятия в процессе производства по разным причинам (обслуживание, стерилизация, переналадка, перестройка и т.п.). Крепление и фиксация всех форматных частей выполнены так, что позволяют быстро и, самое главное, точно (хорошая конструкция сопрягаемых поверхностей) осуществлять снятие и замену набора компонентов;
3. Базисные машины сконструированы так, что позволяют в дальнейшем доукомплектовать машину набором дополнительных узлов и специальных элементов для их использования в технологической линии;
4. Формы поверхностей всех открытых деталей и узлов машины выбраны такими, чтобы обеспечить высокую степень чистоты при выполнении операций мойки, стерилизации, регламентных работ и др. Поэтому поверхности выполнены плавными, радиусными без острых углов и кромок. Показатель шероховатости всех поверхностей очень низкий;
5. Машины имеют в своем составе систему контроля готового продукта и механизм отвода дефектной продукции в специальное место;
6. Согласно GМР машины имеют систему сбора и обработки данных для ведения протокола всех производственных этапов работы. Данные о работе машины можно ввести в компьютерную сеть предприятия.
МАТЕРИАЛЫ, КОМПОНОВОЧНЫЕ ■ РЕШЕНИЯ, ЭЛЕМЕНТЫ КОНСТРУКЦИИ
Для производства машин используются следующие материалы:
4 сталь ASI 316 или аналогичная, обеспечивающая максимальную коррозионную стойкость;
« высококачественные сорта пластика, отвечающие высоким требованиям по токсичности, прочности, стабильности, технологичности обработки и стойкости к воздействию температуры стерилизации (всех видов);
« коррозионно-стойкий крепеж из стали ASI 316, 314, 304;
« различные изделия из полимеров, имеющие допуск для применения. Среди компоновочных решений наиболее распространен комбинированный принцип построения большинства линий, т.е. на одной машине осуществляется выполнение нескольких операций: подача флакона, наполнение, сборка с укупорочными средствами, укупорка, подача на следующую операцию. Также встречаются машины, построенные по принципу моноблока, т.е. осуществляется выполнение только одной операции, после чего продукт подается по транспортеру (или аналогичному устройству) на следующую операцию. Примером может служить оборудование фирмы Inova, имеющее широкий спектр моноблоков.
Комбинированные линии в основном состоят из следующих составных частей:
« механизм позиционирования и транспортирования; « дозирующая система; 4 узлы подачи элементов укупорки; « механизмы или манипуляторы сборки;
« укупорочный узел; 4 система контроля продукта; « система контроля процесса; « система безопасности; « блок управления; 4 электрошкаф.
Остановимся более подробно на каждом из этих элементов. Механизмы транспортирования и позиционирования. В качестве средств транспортировки флаконов в основном используются пластинчатые конвейеры с пластинами из нержавеющей стали, пластика или специального материала. Элементом позиционирования обычно служит планшайба карусели или прижимная гребенка при линейном способе перемещения.
Дозирующая система. Дозирующим элементом для линий, работающих в стерильных условиях, в большинстве случаев применяют насос-дозатор ро-торно-поршневого типа, который не имеет перепускных клапанов и уплотняющих сальников и изготавливается из коррозионно-стойких материалов (ASI 316, керамика).
Использование этих дорогостоящих насосов диктуется требованиями, обеспечивающими:
+ чистоту лекарственной среды, т.е. отсутствие механических и химических примесей;
« точность дозирования; + коррозионную стойкость; + стойкость к температурам и растворам при стерилизации; « компактность конструкции; + простоту и удобство операции снятия и установки;
+ регулирование дозы в нужных пределах; + большой срок службы (5—6 лет). Также для этих целей используют насос-дозатор перистальтического типа. Эти насосы тоже обеспечивают высокие характеристики. Основная проблема — получение точных и стабильных результатов при работе полимерной трубки с конкретным видом лекарственного средства. По словам специалистов компании Flexicon (Дания), поиск произво-
дителя полимерной трубки, которая обеспечивала бы высокие показатели надежности и точности, занял у них почти 5 лет. Из 30 трубок различных европейских производителей подходящей оказалась только одна. До сих пор ведется набор статистики по работе пары «лекарственное средство — полимер». Подача элементов укупорки. Для подачи элементов укупорки применяются виброприводы. Материалом для их изготовления служит нержавеющая сталь. Конструкция — традиционная: в виде цилиндра, конуса, линейного лотка. Низкий показатель шероховатости поверхностей достигается применением различных технологических операций, в т.ч. химической полировкой. Лучшие образцы имеют зеркальную поверхность. Механизмы (манипуляторы) сборки. В качестве механизмов сборки применяются оригинальные конструкции манипуляторов. Большинство этих узлов — полностью механические. В отдельных машинах применяются манипуляторы с элементами пневматики фирм Festo, SMC и других. Укупорочные узлы. Эти узлы традиционной конструкции с элементом ограничения крутящего момента (муфта предельного момента, электронное ограничение момента или зажим флакона с фиксируемым усилием). Привод электрический или пневмодвигатель (Flexi-con).
Система контроля продукта. Система включает в себя контроллер, датчики различного типа (емкостные, лазерные, оптические), исполнительные механизмы для отвода дефектной продукции в отдельное место без остановки линии. Система контроля процесса. Система контроля процесса имеет в своем составе контроллер, датчики (положений, наличия, уровня, входа, выхода и т.д.), интерфейсный выход для снятия данных протокола или подключения к АСУ предприятия, визуальный контроль в виде стойки цветных ламп. Система безопасности. Система представляет собой защитный периметр ограждения, выполненный в виде дверей из прозрачного пластика или стекла высочайшего качества. Весь периметр имеет электронные блокировки от несанкционированного открывания.
Блоки управления. Все машины имеют в своем составе блоки управления производственным процессом в виде отдельного ящика на консоли или непосредственно на каркасе. Наиболее совершенные машины имеют блоки, оснащенные панелью оператора графического типа. Например, управление дозирующим узлом для коррекции дозы осуществляется оператором с панели управления.
Электрошкафы. Электротехнические компоненты и соединения размещаются в основном в отдельном шкафу. Соединение с каркасом машины жесткое или в виде отдельной стойки.
З
АКЛЮЧЕНИЕ
В заключение хочется отметить, что разработкой и производством оборудования для Фарминдустрии только в Европе занимается более 100 фирм. Производительность оборудования варьирует от 2 тыс. флаконов/час (Flexicon) до 36 тыс. флаконов/час (Bosch). О ценах на оборудование европейские производители обычно говорят неохотно, но минимальная цена на линию производительностью 2 тыс. флаконов/час составляет около 100 тыс. евро. На линию производительностью 6 тыс. флаконов/час — 150—250 тыс. евро, в зависимости от производителя. Хочется также подчеркнуть одну важную деталь. Мы (ООО «Фирма «ВИПС-МЕД») принимаем участие в качестве экспонентов в двух выставках («Медика» и «Интерпак»). Когда работаешь на выставке, начинаешь понимать многие проблемы как бы изнутри, общаясь со специалистами из разных стран на своем стенде, например, на «Интерпаке» наш стенд посетили представители 48 стран, а также с участниками выставки — представителями других фирм. За время работы получаешь огромное количество очень важной информации, небольшую часть которой мы приводим в этом обзоре.
Данный обзор не может претендовать на полноту, фактически мы дали только основные штрихи, которые, по нашему мнению, характерны для современного упаковочного оборудования.
кроме того...
БЛАГОТВОРИТЕЛЬНЫЙ НОВОГОДНИЙ БАЛ ВРАЧЕЙ И ФАРМАЦЕВТОВ
В детские дома и больницы будут направлены средства, полученные в результате проведения благотворительной акции — новогоднего бала работников здравоохранения, врачей и фармацевтов, состоявшегося в столице в преддверии новогодних праздников. В акции приняли участие производители и дистрибьюторы ЛС и медтехники, аптечные сети, иностранные представительства и многие другие компании. Приглашенных, помимо торжественной части, на которой выступили представители властных структур страны, ожидала встреча с ведущими звездами эстрады, лазерное шоу, праздничный ужин и незабываемая атмосфера новогоднего «голубого огонька».
Соб. инф.
ВСЕРОССИЙСКОЕ СОВЕЩАНИЕ СЕЛЬСКИХ ВРАЧЕЙ
Первое всероссийское совещание «Развитие сельского здравоохранения» прошло в Москве 20 января 2004 г. О степени значимости проводимого совещания сказала участникам форума заместитель председателя Правительства РФ Г.Карелова, сделав акцент на необходимости создания системы медико-социальной помощи на селе. А основной организационной структурой на селе, по словам министра здравоохранения РФ Ю.Шевченко, должен стать сельский медицинский округ, располагающийся на территории нескольких сельских районов с численностью населения не более 40 тыс. жителей. Данное организационное решение позволит осуществить концентрацию использования кадровых, хозяйственных и финансовых ресурсов более рационально и с большей эффективностью. Это будет способствовать выравниванию финансовых условий деятельности сельских медицинских учреждений по единым профессиональным требованиям и тарифам.
Соб. инф.
