CC BY
427
ВЕТЕРИНАРНЫЕ НА УКИ
УДК 619:615.777/779
А.В. АСЯМОВА, В.И. ГЕРУНОВ
Омский государственный аграрный университет имени П.А. Столыпина, Омск
ПРОИЗВОДНЫЕ ГУАНИДИНА В МЕДИЦИНЕ И СЕЛЬСКОМ ХОЗЯЙСТВЕ
На основании анализа отечественной и зарубежной литературы представлены и систематизированы сведения относительно производных гуанидина. Дана краткая характеристика этой группы химических веществ. Гуанидин получают из мочевины, тиомочевины, роданида аммония и производных ортоугольной кислоты различными способами. Такие производные гуанидина, как аргинин, креатинин, представляют большую биологическую ценность для организма животного и человека. Также производные гуанидина широко применяются в качестве антисептиков, инсектицидов, лекарственных средств, консервантов и т. д. Полигуанидины, в частности полигексаметиленгуанидин (ПГМГ), используют в качестве дезинфицирующих средств пролонгированного действия. Несмотря на столь разнообразное применение, в литературе относительно мало данных по поводу безопасности этих соединений. Имеются сведения о параметрах токсичности отдельных препаратов. Гуанидина гидрохлорид относится ко второму классу опасности. Известно, что полигуанидины обладают меньшей токсичностью в сравнении с гуанидином и относятся к третьему классу опасности. Многие вещества из этой группы, обладающие выраженными токсическими свойствами, в низких концентрациях могут применяться в лечебных целях. Например, тетродотоксин, один из сильнейших зоотоксинов с полулетальной дозой для крыс около 10 мкг/кг, в малых дозах обладает обезболивающим действием. В 2013 г. проводились клинические испытания препарата на основе тетродотоксина, используемого для облегчения состояния проходящих курс химиотерапии пациентов, страдающих от сильнейшей нейропатической боли. Широкое применение производных гуанидина и имеющиеся сведения об их потенциальной опасности свидетельствуют о необходимости дальнейших исследований данной группы химических соединений.
Ключевые слова: производные гуанидина, бигуаниды, полигуанидины, антисептики, инсектициды, дезинфицирующие средства.
Введение
Внедрение интенсивных технологий в сельскохозяйственное производство предусматривает широкое использование химических средств защиты животных и растений. Стремительно расширяется ассортимент пестицидных препаратов, появляются новые группы химических соединений. К перспективным, но малоизученным препаратам относятся производные гуанидина. Несмотря на присутствие гуанидина и его производных в объектах растительного и животного происхождения, его соединения могут быть очень токсичными для живых организмов. Например, в 2006 г. зарегистрированы массовые случаи отравления людей с тяжелым поражением печени антисептическими средствами, содержащими полигексаметиленгуанидина (ПГМГ) гидрохлорид [1]. Тем не менее, производные гуанидина широко используются в сельском хозяйстве, ветеринарной и гуманитарной медицине.
Цель обзора - обобщить и систематизировать данные о значении и практическом применении производных гуанидина в медицине и сельском хозяйстве.
© Асямова А.В., Герунов В.И., 2017
История открытия
Гуанидин ((КН2)2С = КН) представляет собой бесцветное кристаллическое вещество и является одним из наиболее сильных среди известных однокислотных оснований. Предшественник гуанидина - гуанин. Он выделен из гуано, откуда и происходит его название. Адольф Фридрих Людвиг Штреккер получил гуанидин в 1861 г., действуя соляной кислотой и бертолетовой солью на гуанин. А в 1868 г. Эмиль Эрленмейер синтезировал гуанидин с помощью аммиака и цианамида. Эмиль Герман Фишер в 1898 г. синтезировал пурин, гуанин и некоторые производные пуринового ряда [2].
Полигуанидины - малотоксичные дезинфицирующие средства пролонгированного действия. Полигексаметиленгуанидин (111 МГ) является основным представителем поли-гуанидинов. В 1940 г. 111 МГ был впервые синтезирован американскими химиками Кофф-маном и Болтоном.
Краткая характеристика
Гуанидины представляют группу органических соединений с общей структурой (К1К2К)(КзК4К)С=К-К5.
Известны следующие способы получения гуанидина:
• сплавление мочевины или циангуанидина с солями аммония;
• гидрогенолиз циангуанидина на никеле Ренея;
• извлечение из отходов производства мочевины при помощи ионообменных смол;
• термолиз роданида аммония или тиомочевины;
• воздействие аммиака на эфиры ортоугольной кислоты.
В чистом виде гуанидин токсичен и вызывает щелочной ожог при попадании на кожу. Согласно гигиеническим нормативам [3] гуанидина гидрохлорид относится ко 2-му классу опасности.
Полигексаметиленгуанидина гидрохлорид (полигидрохлорид) раздражает кожу и слизистые оболочки при контакте. При отравлении чаще поражаются нервная система, органы дыхания, печень, почки. Изменяется морфологический состав периферической крови, нарушаются белковый и углеводный обмен, а также окислительно-восстановительные процессы. Полигидрохлорид относится к 3-му классу опасности [1].
Естественное содержание гуанидина в природе
Гуанидины выделяют из различных объектов растительного и животного происхождения, например крови и мочи животных, листьев и плодов растений. Производные гуани-дина являются необходимыми компонентами для обеспечения жизнедеятельности как животного, так и растительного организма. Биологическое значение гуанидина подчеркивают такие его производные, как аргинин и креатин [4].
Аргинин представляет собой условно заменимую аминокислоту, играющую важную роль в пластическом и энергетическом обмене, регулирующую иммунные, метаболические процессы. Аргинин обладает широким спектром биологических свойств, многофункционален.
Креатинин - один из метаболитов биохимических реакций аминокислотно-белкового обмена в организме. Креатинин участвует в энергетическом обмене мышечной и других тканей. Количество креатинина в крови является важным показателем деятельности почек.
Бесспорно, аминокислоты играют важную роль в организме животного и человека. Они являются предшественниками гормонов, витаминов, порфиринов, коферментов, нук-леотидов, нейромедиаторов и т. д. Вместе с тем, они служат строительным материалом для молекул белков - полипептидов [5].
Креатинфосфорная кислота - бесцветное кристаллическое вещество. При гидролизе в кислой среде расщепляет фосфамидную связь ^Р, но устойчива в щелочной среде.
Тетродотоксин - ядовитое соединение гуанидиновой группы с аминопергидрохиназо-лином. В рыбах из отряда четырехзубообразных и синекольчатом осьминоге содержится
большое количество тетродотоксина. Впервые синтез тетродотоксина был произведен в 1972 г. группой японских исследователей. Тетродотоксин обладает крайне высокой биологической активностью. Полулетальная доза (ЛД50) этого яда составляет всего 10 мкг/кг для мышей при внутрибрюшинном введении. Однако в небольших дозах тетродотоксин обладает спазмолитическими и обезболивающими свойствами [6]. Эту особенность тетродотоксина использовали для облегчения состояния пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями и проходящих курс химиотерапии [7].
В чайных листьях содержится гуанин, который может превратиться в токсичный гуа-нидин при длительном стоянии или подогревании заваренного чая [8].
Применение в сельском хозяйстве
Гуанидин и его производные используют для консервации семян сельскохозяйственных растений [9]. Например, фогуцид и метацид замедляют скорость размножения бактерий.
Паноктин представляет собой смесь продуктов из полиаминов. Относится к группе алифатических аминов. Фунгицид контактного действия, репеллент для птиц. Подавляет или нарушает биосинтез липидов в мембранах клеток фитопатогенов. Эффективно защищает зерновые не только от наружных видов головни, но в некоторой степени и от патогенов вегетативных органов. Рекомендован для протравливания семян озимой ржи против снежной плесени и корневых гнилей; пшеницы яровой и озимой против твердой головни, корневых гнилей, септориоза, снежной плесени. Токсичный для теплокровных животных (ЛД50 для крыс - 326 мг/кг) [10]. В основном применяется для предпосадочной обработки сахарного тростника и картофеля, для антисептирования древесины и послеуборочной обработки плодов цитрусовых от пенициллезных гнилей. Для пчел малотоксичен.
Также на основе производных гуанидина изготавливают такие инсектициды, как «Пончо», «Дантоп», «Апачи», «Клотиамет». Это инсектициды контактного, кишечного и системного действия эффективны против сосущих насекомых и некоторых представителей отряда бабочки. Применяется для протравливания семян, а также для обработки почвы и зеленой массы. Действующее вещество - клотианидин [11].
Применение в медицине и ветеринарии
В 1918-1920 гг. были разработаны первые лекарственные средства - производные гуанидина, получившие название бигуаниды. История их применения в медицине уходит корнями в средние века, когда в Европе для лечения сахарного диабета использовалась Galega officinalis, или французская лилия, содержащая гуанидин - вещество, которое и оказывало определенное целебное действие.
В 1957-1958 гг. были предложены современные бигуаниды: фенформин (фенэтилбигу-анид), метформин (N, N-диметилбигуанид) и буформин (L-бутилбигуанид). Судьба этих трех средств оказалась неодинаковой. Фенформин обладал наиболее выраженным сахароснижа-ющим действием, и его начали применять для лечения сахарного диабета 2-го типа. Но к середине 1970-х годов было собрано достаточное количество сведений, подтверждающих развитие лактат-ацидоза у пациентов и относительно высокую смертность больных на фоне приёма фенформина. На основании этого FDA (Food and Drug Administration, Комитет по контролю за лекарственными веществами и пищевыми добавками, США) в 1976 г. запретил использование всех лекарственных средств группы бигуанидов в клинической практике на территории США. Буформин (в связи с относительно слабым гипогликемическим эффектом и потенциальным риском лактат-ацидоза) также был снят с производства. А метформин, обладающий достаточным сахароснижающим действием и редко вызывающий лактат-ацидоз, с 1995 г. был снова разрешён для применения на территории США. Таким образом, во всех странах мира в настоящее время из группы бигуанидов применяют только метформин [12].
Механизм действия метформина заключается в торможении процесса глюконеогене-за в печени, уменьшении всасывания глюкозы из кишечника, усилении процесса периферической утилизации глюкозы, также он увеличивает степень чувствительности тканей
к действию инсулина. Назначается как при комбинированной, так и при монотерапии сахарного диабета.
Гуанетидин - лекарственное средство группы симпатолитиков. Гуанетидин за счет снижения продукции внутриглазной жидкости и улучшения оттока из передней камеры глаза снижает внутриглазное давление и вызывает миоз. Снижает систолическое и диа-столическое артериальное давление [13].
Амбазон - противомикробное и антисептическое средство. Связывается с ДНК, РНК, мембранами и белками бактерий, нарушает процесс их синтеза. Обладает бактериостатиче-ским действием.
Циметидин относится к группе Н2-блокаторов. Ингибирует секрецию соляной кислоты в желудке, снижает кислотность желудочного сока. Обладает противоязвенным действием.
На сегодняшний день препараты на основе производных гуанидина являются перспективными средствами для проведения текущей уборки, обработки поверхностей. Их используют в качестве антисептиков. Их отличительной чертой в комплексе с антибиотиками является их способность усиливать антимикробную активность последних, растворять фибрин, освобождая тем самым раневое ложе от питательной среды, на которой развиваются микроорганизмы.
Роксацин обладает хорошими моющими свойствами, способен легко проникать в различные ниши, карманы ран, что в сочетании с иссечением нежизнеспособных тканей обеспечивает хорошую санацию. Применение роксацина при первичной хирургической обработке ран способствует созданию благоприятных условий для регенерации тканей [14].
Одним из действующих веществ кожных антисептиков является полимерное производное гуанидина - полигексаметилгуанидин [15]. Гуанидины активны в отношении грампо-ложительных и грамотрицательных бактерий. Расширение спектра антибактериальной активности происходит при сочетании гуанидинов с поверхностно-активными веществами. На этой основе выпускают препараты «Демос»; «Лизетол АФ»; «Лизоформин Специаль»; «Те-флекс»; «Пливасепт 5 %», обладающий широким спектром антибактериального действия; хлоргексидина биглюконат 20 %-ный. Применяют 0,5-1 %-ные водные и спиртовые растворы для обеззараживания различных объектов, изделий медицинского назначения, предметов ухода за больными, рук медицинского персонала, хирургических инструментов, эндоскопической аппаратуры в лечебно-профилактических учреждениях. На основе гуанидинов разработан ряд кожных антисептиков.
Гуанидины оставляют на обработанной поверхности плёнку, что обеспечивает длительное бактерицидное действие продолжительностью от 3 до 7 суток, но это положительное свойство имеет обратную сторону: растворы производных гуанидина фиксируют на поверхностях органические загрязнения, которые затем трудно удаляются с объектов. Из отрицательных сторон, помимо ограниченного противомикробного спектра, следует отметить дороговизну гуанидинов. Обладая свойством пленкообразования, они делают обработанную поверхность липкой, что требует дополнительного отмывания.
Октенидин обладает широким спектром микроцидного действия. Октенидина дигид-рохлорид является катионным поверхностно-активным веществом и относится к группе бигуанидинов. По своему химическому строению и свойствам октенидин дигидрохлорид близок к четвертичным аммонийным соединениям и к соединениям класса гуанидинов, но строение молекулы октенидина дигидрохлорида таково, что данное вещество обладает значительно более сильными антимикробными свойствами. Возможно, поэтому он фактически заменил традиционные антисептики - йод и спирт [16].
Анализ литературы свидетельствует о широком применении производных гуаниди-на в медицине и сельском хозяйстве. Особого внимания заслуживают соединения гуани-дина, используемые в качестве лекарственных средств в клинической практике, а также для защиты растений и животных от насекомых-вредителей. При нарушении регламентов
их применения в сельском хозяйстве возрастает опасность загрязнения объектов окружающей среды и накопления их остатков в организме животных и человека. Имеющиеся сведения о токсичности соединений данной группы указывают на необходимость комплексной оценки фармакотоксикологических свойств гуанидина и его препаратов.
A. V. Asyamova, V.I. Gerunov
Omsk State Agrarian University named after P.A. Stolypin, Omsk
Guanidine derivatives in medicine and agriculture
Data on the derivatives of guanidine on the basis of the analysis of domestic and foreign literature are presented and systematizedin the article. A brief description of this group of chemicals is given. Guanidine is obtained from urea, thiourea, ammonium thiocyanate and ortho-carbonic acid derivatives in various ways. Such guanidine derivatives as arginine, creatinine are of great biological value for the animal and human organisms. Guanidine derivatives are widely used as antiseptics, insecticides, drugs, preservatives etc. Polyguanidines, pol-yhexamethyleneguanidine (PGMG), in particular, are used as disinfectants of prolonged action. Scientific literature gives little data on the toxicity of these compounds. Parameters of safety of some drugs are reported. Guanidine hydrochloride belongs to the second class of danger. It is also known that polyguanidines have less toxicity in comparison with guanidine and belong to the third class of danger. It is known that many substances from this group, which have pronounced toxic properties, can be used for medicinal purposes in low concentrations. For example, tetrodotoxin, one of the strongest non-protein poisons, with a semi-lethal dose for rats of about 10 mg/kg, has an analgesic effect in small doses. In 2013, a clinical trial was conducted of a tetrodotoxin-based drug used to alleviate the condition of chemotherapy patients suffering from severe neuropathic pain. The widespread use of guanidine derivatives and the available information on their potential hazard indicate the need for further studies of this group of chemical compounds.
Keywords: guanidine derivatives, biguanides, polyguanidines, antiseptics, insecticides, disinfectants.
Список литературы
1. Клинические проявления, диагностика и лечение отравлений спиртосодержащей жидкостью, осложнившихся токсическим поражением печени (информационное письмо) [Электронный ресурс]. URL: http://www.businesspravo.ru/Docum/DocumShow_Docum ID_121913.html (дата обращения: 15.04.2016).
2. Воссон Т. Лауреаты Нобелевской премии : энциклопедия : М-Я / пер. с англ. М. : Прогресс. 1992. 566 с.
3. Гигиенические нормативы предельно допустимых концентраций (ПДК) химических веществ в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водопользования: гигиенические нормативы ГН 2.1.5.2280-07 от 28.09.2007 г. [Электронный ресурс]. URL: http://base.consultant.ru (дата обращения: 15.04.2016).
4. Исабаева М.Б. О биологической активности производных гуанидина // Альманах современной науки и образования. Тамбов : Грамота, 2010. № 9. С. 62-64.
5. Граник В.Г. Лекарства, фармакологический, биохимический и химический аспекты : монография / В.Г. Граник. М. : Вузовская книга, 2001. 408 c.
6. Семенов А.А. Очерк химии природных соединений: монография. Новосибирск : Наука. Сибирская издательская фирма РАН, 2000. 664 c.
7. Яд рыбы фугу избавляет от нейропатических болей [Электронный ресурс]. URL: http://medportal.ru/ mednovosti/news/2013/07/17/122pufferfish/ (дата обращения: 17.04.2016).
8. Caffeine and related purine alkaloids: Biosynthesis, catabolism, function and genetic engineering / H. Ashi-hara, H. Sano, A. Crazier // Phytochemistry. 2008. № 69. Р. 841-856.
References
1. Klinicheskie projavlenija, diagnostika i lechenie otravlenij spirtosoderzhashhej zhidkost'ju, oslozhnivshihsja toksicheskim porazheniem pecheni (in-formacionnoe pis'mo) [Elektronnyj resursl. URL: http://www.businesspravo.ru/Docum/DocumShow Docu mID_121913.html (data obrashhenija: 15.04.2016).'
2. Vosson T. Laureaty Nobelevskoj premii: Jenci-klopedija : M-Ja / per. s angl. M. : Progress. 1992. 566 s.
3. Gigienicheskie normativy predel'no dopustimyh koncentracij (PDK) himicheskih veshhestv v vode vodnyh obyektov hozjajstvenno-pit'evogo i kul'turno-bytovogo vodopol'zovanija: gigienicheskie normativy GN 2.1.5.228007 ot 28.09.2007 g. [Elektronnyj resursl. URL: http://base.consultant.ru. (data obrashhenija: 15.04.2016).
4. Isabaeva M.B. O biologicheskoj aktivnosti pro-izvodnyh guanidina // Al'manah sovremennoj nauki i obra-zovanija. Tambov : Gramota, 2010. № 9. S. 62-64.
5. Granik V.G. Lekarstva, farmakologicheskij, bio-himicheskij i himicheskij aspekty: monografija. M. : Vuzovskaja kniga, 2001. 408 s.
6. Semenov A.A. Ocherk himii prirodnyh soedi-nenij: monografija. N.: Nauka. Sibirskaja izdatel'skaja firma RAN, 2000. 664 c.
7. Jad ryby fugu izbavljaet ot nejropaticheskih bolej [Elektronnyj resursl. URL: http://medportal.ru/ mednovosti/news/2013/07/17/122pufferfish/ (data obrash-henija: 17.04.2016).
8. Caffeine and related purine alkaloids: Biosynthesis, catabolism, function and genetic engineering / H. Ashi-hara, H. Sano, A. Crozier // Phytochemistry. 2008. № 69. P. 841-856.
9. Kudinov P.I., Pershakova T.V., Derenkova I.A. Is-sledovanie jekologicheskoj bezopasnosti tehnologii kon-servacii semjan podsolnechnika proizvodnymi guanidina //
9. Кудинов П.И., Першакова Т.В., Деренкова И.А. Исследование экологической безопасности технологии консервации семян подсолнечника производными гуанидина // Известия вузов. Пищевая технология. 2006. № 6. С. 89-90.
10. Ганиев М.М., Недорезков В.Д. Химические средства защиты растений. М.: КолосС, 2013. 400 с.
11. Государственный каталог пестицидов и аг-рохимикатов, разрешенных к применению на территории Российской Федерации, 2017 г. [Электронный ресурс]. URL: http://www.mcx.ru (дата обращения: 23.04.2016).
12. Колода Д.Е. Фармакотерапия в эндокринологии [Электронный ресурс]. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. URL: http://www.studentlibrary.ru/ book/970406779V0003.html. Электрон. версия печ. публикации (дата обращения: 23.04.2016).
13. Русский медицинский сервер: Гуанетидин [Электронный ресурс]. URL: http://www.rusmedserv. com/lekarstva/komponent/guanethidine. html.
14. Лифенцова М.Н., Сидоренко А.И. Эффективность применения препарата «Роксацин» при первичной хирургической обработке ран у крупного рогатого скота // Вестник ветеринарии. 2011. № 4. С. 39-40.
15. Носикова Л.А. [и др]. Определение содержания полимерных производных гуанидина в антисептических средствах методом двухфазного титрования //Тонкие химические технологии. 2015. № 2. С. 20-24.
16. Группы дезпрепаратов. АльфаМед. [Электронный ресурс]. URL: http://alfamed-tyumen.ru/index.php?option=com_content&view=article&i d=201:ewqrt&catid=61:2011 -02-09- 17-39-13&Itemid=227 (дата обращения: 27.04.2016).
Асямова Анастасия Владимировна, аспирант, Омский ГАУ, [email protected]; Герунов Владимир
Иванович, д-р вет. наук, проф., Омский ГАУ, [email protected].
Izvestija vuzov. Pishhevaja tehnologija. 2006. № 6. S. 89-90.
10. Ganiev M.M., Nedorezkov V.D. Himicheskie sredstva zashhity rastenij. M.: KolosS. 2013. 400 s.
11. Gosudarstvennyj katalog pesticidov i agrohimi-katov, razreshennyh k primeneniju na territorii Rossijskoj Federacii, 2017 g. [Elektronnyj resursl. Rezhim dostupa: http://www.mcx.ru (data obrashhenija: 23.04.2016).
12. Koloda D.E. Farmakoterapija v jendokrino-logii [Elektronnyj resursl. M.: GJeOTAR-Media, 2011. URL: http://www.studentlibrary.ru/book/970406779 V0003.html. Jelektron. versija pech. publikacii (data obrashhenija: 23.04.2016).
13. Russkij medicinskij server: Guanetidin [Elektronnyj resursl. URL:http://www.rusmedserv.com/ lekarstva/komponent/guanethidine.html.
14. Lifencova M.N., Sidorenko A.I. Effektivnost' primenenija preparata Roksacin pri pervichnoj hirur-gicheskoj obrabotke ran u krupnogo rogatogo skota // Vestnik veterinarii. 2011. № 4. S. 39-40.
15. Nosikova L.A. i dr. // Opredelenie soderzhanija polimernyh proizvodnyh guanidina v antisepticheskih sredstvah metodom dvuhfaznogo titrovanija. Tonkie himicheskie tehnologii. 2015. № 2. S. 20-24.
16. Gruppy dezpreparatov. Al'faMed. [Elektronnyj resursl. URL: http://alfamed-tyumen.ru/ index.php?option=com content&view=article&id=201: ewqrt&catid=61:2011 -02-09-17-39-13&Itemid=227 (data obrashhenija: 27.04.2016).
Asyamova Anastasia Vladimirovna, Aspirant, Omsk SAU, [email protected]; Gerunov Vladimir Iva-novich, Dr. Vet. Sci., Prof., Omsk SAU, [email protected].
УДК 619:614.3:615.099
ТВ. БОЙКО, Л.К. ГЕРУНОВА, М.Н. ГОНОХОВА, В.И. ГЕРУНОВ
Омский государственный аграрный университет имени П.А. Столыпина, г. Омск
СУДЕБНО-ВЕТЕРИНАРНАЯ ЭКСПЕРТИЗА ПРИ ОТРАВЛЕНИИ ЖИВОТНЫХ
НЕОНИКОТИНОИДОМ КАЛИПСО®
Изложены результаты экспериментальных исследований по проблеме судебно-ветеринарной экспертизы при отравлении животных Калипсо®: характеристика препарата, этиология интоксикации, клиническая картина и патоморфологические изменения, методы идентификации в биологическом материале. Калипсо® (тиаклоприд) представляет собой контактный, кишечный системный инсектицид класса хлорникотинилов, нашедший широкое применение в растениеводстве для борьбы с вредителями зерновых и овощных культур. Попадание пестицида в организм животных возможно при поедании кормов и поении водой, содержащих остаточные количества препарата. Клинически картина острого отравления характеризуется атаксией, атонией желудочно-кишечного тракта, у жвачных - тимпанией, у монога-стричных - острым расширением желудка, у птиц - расширением и переполнением зоба, мышечным тремором, перед гибелью регистрируются клонико-тонические судороги. При проведении патологоана-томического исследования трупов обращают внимание на расширение и переполнение желудка (у птиц -
© Бойко Т.В., Герунова Л.К., Гонохова М.Н., Герунов В.И., 2017
