CC BY
154
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Программа профилактики преждевременных ролов: вагинальный прогестерон у женщин с укороченной
шейкой матки
Р. Ромеро1**, Л. Йео1 2, Й. Миранда1, С.С. Хассан1, 2, А. Конде-Агудело1, Т. Чайворапогса1, 2
Преждевременные роды - основная причина перинатальной заболеваемости и смертности во всем мире и наиболее важная проблема современного акушерства. Главным препятствием оказывается то, что преждевременные роды (явно или неявно) рассматриваются как одно заболевание. Две трети преждевременных родов происходят после спонтанного начала родовой деятельности, а остальные - преждевременные роды по показаниям, однако причины спонтанных преждевременных родов и преждевременных родов по показаниям различные. Спонтанные преждевременные роды - синдром, вызванный множеством причин, одна из них - снижение действия прогестерона, что индуцирует созревание шейки матки. Укорочение шейки матки по данным эхографии (выявленное во II триместре) - важный прогностический фактор спонтанных преждевременных родов. Рандомизированные клинические исследования и индивидуальный метаанализ показали, что вагинальный прогестерон приводит к уменьшению частоты преждевременных родов в сроки <33 нед беременно-
*
1 Отделение исследований в области перинатологии, Национальный институт по проблемам детского здоровья и развития человека (\ICHD), Национальный институт здравоохранения (\1Н) Министерство здравоохранения
и социального обеспечения (ЭННв), Бетесда (Мэриленд) и Детройт (Мичиган), США
2 Кафедра акушерства и гинекологии, Государственный университет Уэйна, Детройт (Мичиган), США
сти на 44%, одновременно снижая частоту поступления в отделение интенсивной терапии и респираторного дистресс-синдрома, потребность в искусственной вентиляции легких и комплексный показатель неона-тальной заболеваемости/смертности. Доказательные данные о том, что 17-а-гидроксипрогестерона капроат может снизить частоту преждевременных родов у женщин с укороченной шейкой матки, отсутствуют, в связи с чем препаратом выбора является натуральный прогестерон (а не синтетический прогестин). Рутинная оценка риска преждевременных родов с помощью ультразвукового исследования шейки матки вместе с применением вагинального прогестерона у женщин с укороченной шейкой матки эффективна и экономична, поэтому назрела срочная необходимость во введении в действие такой практики. Вагинальный прогестерон так же эффективен, как и наложение шва на шейку матки с целью снижения частоты преждевременных родов у женщин с одноплодной беременностью, с преждевременными родами в анамнезе и короткой шейкой матки (<25 мм).
Ключевые слова:
шов на шейку матки (серкляж), анализ эффективности и экономичности, младенческая смертность, пессарий, беременность, преждевременные роды, респираторный дистресс-синдром, 17-а-гидроксипроге-стерона капроат (17^^^ или
Оригинал статьи опубликован в «Journal of Perinatal Medicine». Редакция журнала «Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение» № 1, 2014 выражает благодарность издательству DE GRUYTER за возможность републикации.
Первоисточник: Romero R., Yeo L., Miranda J. et al. A blueprint for the prevention of preterm birth: vaginal progesterone in women with a short cervix // J. Perinat. Med. - 2013. - Vol. 41 (1). - P. 27-44. doi:10.1515/jpm-2012-0272.
Original article is published in Journal of Perinatal Medicine. Editorial office of journal «Obstetrics and gynecology: news, views, education» No. 1, 2014 expresses gratitude to DE GRUYTER publishing company for possibility of republication.
Reference to article: Romero R., Yeo L., Miranda J. et al. A blueprint for the prevention of preterm birth: vaginal progesterone in women with a short cervix // J. Perinat. Med. - 2013. -Vol. 41 (1). - P. 27-44. doi:10.1515/jpm-2012-0272.
*Эта работа была частично профинансирована отделом интрамуральных исследований Национального института здоровья ребенка и развития человека им. Юнис Кеннеди Шрайвер.
**Роберто Ромеро принимал участие в этой работе, выполняя свои официальные обязанности как сотрудник федерального правительства США. Отделение исследований в области перинатологии (Perinatology Research Branch), Национальный институт по проблемам детского здоровья и развития человека (NICHD), Национальный институт здравоохранения (NIH), Министерство здравоохранения и социального обеспечения (DHHS), Женская больница Хутцель (Hutzel Women's Hospital).
A blueprint for the prevention of preterm birth: vaginal progesterone in women with a short cervix
R. Romero1, L. Yeo1-2, J. Miranda1, 1 Perinatology Research Branch, NICHD, NIH, DHHS, Bethesda, MD, and Detroit, S.S. Hassan1-2, A. Conde-Agudelo1, mi, usa
T. Chaiworapongsai-2 2 Department of Obstetrics and Gynecology, Wayne State University, Detroit, MI,
Preterm birth is the leading cause of perinatal morbidity and mortality worldwide, and is the most important challenge to modern obstetrics. A major obstacle has been that preterm birth is treated (implicitly or explicitly) as a single condition. Two thirds of preterm births occur after the spontaneous onset of labor, and the remaining one third after «indicated» preterm birth; however, the causes of spontaneous preterm labor and «indicated» preterm birth are different. Spontaneous preterm birth is a syndrome caused by multiple etiologies, one of which is a decline in progesterone action, which induces cervical ripening. A sonographic short cervix (identified in the midtrimester) is a powerful predictor of spontaneous preterm delivery. Randomized clinical trials and individual patient meta-analyses have shown that vaginal progesterone reduces the rate
of preterm delivery at <33 weeks of gestation by 44%, along with the rate of admission to the neonatal intensive care unit, respiratory distress syndrome, requirement for mechanical ventilation, and composite neonatal morbidity/mortality score. There is no evidence that 17-a-hyd-roxyprogesterone caproate can reduce the rate of preterm delivery in women with a short cervix, and therefore, the compound of choice is natural progesterone (not the synthetic progestin). Routine assessment of the risk of preterm birth with cervical ultrasound coupled with vaginal progesterone for women with a short cervix is cost-effective, and the implementation of such a policy is urgently needed. Vaginal progesterone is as effective as cervical cerclage in reducing the rate of preterm delivery in women with a singleton gestation, history of preterm birth, and a short cervix (<25 mm).
Key words:
cervical cerclage; cost-effective analysis; infant mortality; pessary; pregnancy; prematurity; respiratory distress syndrome; 17- a -hydro-xyproge sterone caproate (17OHP-C or 17P)
На протяжении нескольких десятилетий преждевременные роды считаются доказанной причиной перинатальной заболеваемости и смертности. Однако до настоящего времени в стандартной пренатальной медицинской помощи методы для прогнозирования и профилактики преждевременных родов отсутствуют [150]. Впрочем, эта ситуация вскоре изменится благодаря двум разработкам: осознанию того факта, что оценка длины шейки матки с помощью эхографии во II триместре беременности является простым методом выявления пациенток группы риска в отношении преждевременных родов; и доказательным данным, полученным из рандомизированных клинических исследований и метаанализов, которые свидетельствуют о том, что вагинальный прогестерон эффективен для профилактики преждевременных родов у пациенток с короткой шейкой матки [23, 133].
Почему так тяжело обеспечить профилактику преждевременных родов? Мы считаем, что это связано с «ловушкой познания», с отказом согласиться с комплексностью проблемы. Преждевременные роды (явно или неявно) обычно рассматриваются как одно заболевание. Важным шагом вперед будет переосмысление данной проблемы, чтобы она стала решаемой.
Существуют две фундаментальные причины с точки зрения акушерства, которые приводят к преждевременным родам: преждевременные роды, возникающие после самопроизвольного начала родовой деятельности (при интактных оболочках или преждевременном излитии околоплодных вод), или преждевременные роды «по показаниям», которые происходят в связи с осложнениями со стороны матери (такими, как преэклампсия) или в свя-
зи с заболеванием плода (например, внутриутробная задержка роста плода) [50]. Рассмотрение преждевременных родов как единого состояния, которое можно спрогнозировать с помощью одного анализа и обеспечить профилактику с помощью одного вмешательства, -неверная концепция, которая привела к нереальным ожиданиям и нигилизму в лечении. Основное внимание в этой статье будет сосредоточено на прогнозировании спонтанных преждевременных родов на основании длины шейки матки во II триместре и их профилактике путем применения вагинального прогестерона. Уроки, извлеченные в процессе фундаментальных и клинических исследований, которые привели к этим достижениям, могут быть использованы в качестве программы для применения к иным механизмам заболевания, объясняющим развитие преждевременных родов.
Концептуальная модель для понимания преждевременной родовой деятельности
Традиционный взгляд, лежавший в основе исследования родового акта, заключается в том, что преждевременная и своевременная родовая деятельность являются по сути одним и тем же процессом, хотя развивается он в различные сроки беременности [138, 141]. Действительно, при преждевременных и срочных родах отмечается общий терминальный путь, который мы определили как анатомические, биохимические, эндокринные и клинические явления, происходящие при срочных и преждевременных родах. Например, к маточным составляющим общего терминального
пути относятся усиленная сократимость матки, созревание шейки матки, активация децидуальной оболочки (рис. 1).
Важное различие между срочными и преждевременными родами заключается том, что первые являются следствием физиологической активации общего пути, тогда как вторые - следствием патологического процесса (патологическая активация, которая несвоевременно активирует составляющие общего пути) [138, 141] (рис. 2).
Активация маточных компонентов общего пути родов может быть синхронной или асинхронной [134]. Синхронная активация приводит к клиническим спонтанным преждевременным родам, асинхронная - к различным клиническим проявлениям (некоторые авторы их называют фенотипом). Например, преимущественная активация оболочек приводит к преждевременному разрыву плодных оболочек (ПРПО), шейки - к истмико-цервикальной недостаточности, а миометрия - к усиленным преждевременным сокращениям матки (рис. 3). Активация каждого компонента несет различный риск в отношении угрозы преждевременных родов. Так, разрыв плодных оболочек в большинстве случаев приводит к началу родовой деятельности в течение короткого периода времени.
Нормальные срочные
роды ;
Физиологическая активация
ч_i.
Общий терминальный путь
Рис. 2. Нормальная спонтанная родовая деятельность при своевременных родах является следствием ее физиологической активации. Напротив, преждевременные роды начинаются вследствие патологического стимула, который приводит к началу родовой деятельности
С другой стороны, большинство пациенток, которые обращаются по поводу усиленной сократимости матки в ранние сроки беременности, рожают в срок. Острая истмико-цервикальная недостаточность (ранее называемая «несостоятельность шейки матки») может привести к позднему самопроизвольному аборту или ранним преждевременным родам в течение нескольких дней
/ Прежде- \ ! временный I
____I разрыв плодных/—
/г \ оболочек / v
I Преждевр? I---Истмико-цер- |
\ менные А викальная I \ схватки / \ недостаточ- J ность
Рис. 3. Клинические проявления преждевременной родовой деятельности [138]
или недель после постановки диагноза [5, 11, 76, 135]. Изолированное укорочение шейки матки во II триместре беременности - пример асинхронной активации общего пути родового акта, поскольку у пациенток не отмечаются повышенной сократимость матки или признаки разрыва плодных оболочек.
Есть методы определения активации каждого компонента общего пути. Усиленная сократимость миометрия матки часто отмечается пациентками и объективно подтверждается с помощью внешних токодинамометров [45, 80, 104, 117] или электромиографии [44, 61, 78, 100, 101, 108, 152]. Изменения со стороны шейки матки могут привести к ощущению давления во влагалище и традиционно определяются с помощью акушерского влагалищного исследования, для того чтобы документально подтвердить сглаживание и раскрытие шейки матки. Ультразвуковое исследование шейки матки - способ оценки изменений шейки матки, поскольку короткая шейка часто является признаком прогрессирующего ее сглаживания. Активация плодных оболочек/децидуаль-ной оболочки может быть определена лабораторным методом с помощью положительного результата теста на фетальный фибронектин [99], инсулиноподобно-го фактора роста 1 (ИФР-1) [20, 29, 36], плацентарного а1-микроглобулина (ПАМГ) [90, 93] или на другие определяемые при анализе вещества. К тому, что эти компоненты можно определить в шеечно-влагалищных выделениях, приводит разрушение внеклеточного ма-трикса на материнско-плодовой поверхности. Наиболее крайней формой активации плодных/децидуальных оболочек является разрыв плодных оболочек, который диагностируется с помощью осмотра в зеркалах. Важно, что активация этих процессов клинически проявляется как острое явление, но на сегодняшний день существуют явные доказательства того, что у активации каждого процесса есть длинная доклиническая фаза. Например, у пациентки с короткой шейкой матки, согласно измерениям в 20 нед беременности, существует высокий риск (50%) родить недоношенного ребенка в сроки <33 нед, и это состояние является бессимптомным в течение нескольких недель до начала преждевременной родовой деятельности или ПРПО [63].
Длинная доклиническая фаза позволяет выполнить исследования для прогнозирования преждевременных родов (такие, как эхографическое определение длины
Досрочные роды
Патологическая активация
шейки матки) и провести вмешательство для их профилактики. За последние четыре десятилетия стало очевидно, если у пациентки отмечается преждевременная родовая деятельность со значительным раскрытием шейки матки или ПРПО, вмешательство редко бывает эффективным. Например, токолиз может отсрочить роды на 2-7 дней [31, 38, 39, 74, 147, 169], но не было доказано, что он снижает частоту преждевременных родов или неонаталь-ной заболеваемости. Назначение антибиотиков женщинам с ПРПО может увеличить латентный период [83, 84, 115, 116], но не уменьшает частоту преждевременных родов, не приводит к эрадикации интраамниальной инфекции и не обеспечивает профилактику вторичной интраамниальной инфекции [53, 143]; отсюда вытекает необходимость выявлять пациенток группы риска в отношении преждевременных родов до клинических проявлений преждевременной родовой деятельности или разрыва плодных оболочек.
Механизмы заболеваний, задействованные в синдроме преждевременных родов, обсуждались в других статьях [136]; на рис. 4 представлена предлагаемая этиология синдрома. Следует отметить, что у одной пациентки может реализовываться более чем один механизм заболевания.
Длина шейки матки и риск преждевременных родов
Исследования шейки матки с помощью ультразвука начались в 1980-х гг. [10, 18, 21, 33, 125, 167, 170, 171, 179]. В 1990 г. Andersen и соавт. [7] опубликовали наблюдение, в котором было проведено обследование 113 пациенток путем влагалищного исследования шейки матки, а также определялась длина шейки матки с помощью трансабдоминальной и трансвагинальной эхографии.
Длина шейки матки, определяемая с помощью трансвагинального (а не трансабдоминального) ультразвукового исследования, имела прогностическое значение в отношении преждевременных родов. Важно, что такой прогноз имел место после стандартизации по паритету и акушер-
скому анамнезу. Существует нелинейная зависимость между длиной шейки матки и вероятностью преждевременных родов, о чем впервые сообщили Andersen и соавт. [7] и впоследствии другие авторы [63, 67, 75]. Эти данные были подтверждены многими исследователями у пациенток с низким и высоким риском [12, 17, 37, 51, 60, 62, 63, 67, 72, 75, 76, 89, 97, 107, 123, 128, 159, 160, 165, 166, 173].
В важном исследовании Iams и соавт. [75] сообщалось о связи между длиной шейки матки и риском преждевременных родов у 2915 женщин из группы низкого риска, обследование которых было проведено приблизительно в 24 нед, а затем в 28 нед беременности. 10-й перцентиль длины шейки матки составлял 25 мм и использовался как пороговое значение для расчета диагностических показателей. В табл. 1 представлены диагностические показатели и прогностическая значимость положительного результата в данном исследовании.
Впоследствии сообщалось о нескольких исследованиях, проведенных Фондом медицины плода [66-68]. В первое исследование были включены 2702 пациентки с низким риском преждевременных родов, обследованные в сроке беременности 23 нед [68]. У пациенток с преждевременными родами в анамнезе, афро-карибского происхождения, молодых матерей (<20 лет) и с низким индексом массы тела шейка матки была короче, чем у пациенток без этих факторов риска. Однако при использовании анализа методом логистической регрессии для оценки каждого фактора риска в отношении преждевременных родов (<32 нед беременности) длина шейки матки влияла на этот риск, а другие факторы риска не влияли. Эти данные дают основание полагать, что клинические и демографические факторы риска преждевременных родов могут действовать посредством укорочения шейки матки. Диагностические признаки и прогностические значения длины шейки матки по данным эхографии описаны в табл. 2. Hassan и соавт. [63] сообщали о результатах когортного исследования с участием 6877 женщин, у которых эхография шейки матки была проведена в период от 14 до 24 нед беременности. Результаты этого исследования также подтверждают,
Синдром преждевременных родов
Перерастяжение матки
Стресс-питание
Сосудистые патологии
Аномальное распознание аллогенных факторов
Аллергия
Неизвестные факторы
Рис. 4. Патологические процессы, имеющие отношение к синдрому преждевременных родов Видоизменено по [148].
Инфекция
Гормональные расстройства
Таблица 1. Диагностические показатели и прогностическая значимость длины шейки матки, воронкообразного расширения ® внутреннего зева, оценки по шкале Бишопа для прогнозирования преждевременных родов в сроки до 35 нед беременности
Признак Шейка в 24 нед Шейка в 28 нед
<20 мм <25 мм <30 мм воронкообразная дилатация оценка по шкале Бишопа >6 оценка по шкале Бишопа >4 <20 мм <25 мм <30 мм воронкообразная дилатация оценка по шкале Бишопа >6 оценка по шкале Бишопа >4
Чувствительность, % 23,0 37,3 54,0 25,4 7,9 27,6 31,3 49,4 69,9 32,5 15,8 42,5
Специфичность, % 97,0 92,2 76,3 94,5 99,4 90,9 94,7 86,8 68,5 91,6 97,9 82,5
Прогностическая значимость положительного результата, % 25,7 17,8 9,3 17,3 38,5 12,1 16,7 11,3 7,0 11,6 25,6 9,9
Прогностическая значимость отрицательного результата, % 96,5 97,0 97,4 96,6 96,0 96,5 97,6 98,0 98,5 97,6 96,3 96,9
>
X
>
о
ОТ
со о
>
Источник [75]
¡< Таблица 2. Диагностические критерии длины шейки матки по данным эхографии у беременных женщин без клинических симптомов в зависимости от различных пороговых значений
ppj длины шеики матки
"О
ш
о
I
Ш
/\
О >
о
х
О ш О
Автор Год п Срок беременности, нед Пороговое значение длины шейки матки, мм Определение ПР, нед Частота ПР, % Чувствительность, % Специфичность, % PPV, % NPV, %
Andersen и соавт. [7] 1990 113 <30 <39 <37 15 76 59 25 93
Tongsong и соавт. [166] 1995 730 28-30 <35 <37 12 66 62 20 93
lams и соавт. [75] 1996 2915 24 <20 <35 4 23 97 26 97
Taipale, Hiilesmaa [159] 1998 3694 18-22 <25 <37 2 6 100 39 99
Heath и соавт. [68] 1998 2702 23 <15 <32 1,5 58 99 52 99
Hassan и соавт. [63] 2000 6877 14-24 <15 <32 3,6 8 99 47 97
х
го
I
Примечание. ЫРУ - прогностичность отрицательного результата; РРУ - прогностичность положительного результата; ПР - преждевременные роды. Источник: воспроизведено с разрешения [46]
о
СП <
х го
X
I4J
о
что наличие короткой шейки матки увеличивает риск преждевременных родов.
Кроме того, исследователи обнаружили, что чем позднее во II триместре было проведено ультразвуковое исследование (чем ближе к 24 нед), тем большей была прогностическая значимость длины шейки матки в отношении преждевременных родов.
Причины укорочения шейки матки по данным эхографии
Короткая шейка матки по данным эхографии - относительно новый клинический «признак», информации об этиологии которого очень мало. Однако существует большое количество литературных данных о заболеваниях, ассоциированных с короткой шейкой матки. В этом разделе проведен обзор этих заболеваний.
Короткая шейка матки по характеру является синдромом, и причины этого явления различны по этиологии [135, 136, 138]. Перечислим наиболее важные их них (рис. 5).
1. Временное прекращение действия прогестерона. Прогестерон - ключевой гормон для поддержания беременности, уменьшение действия прогестерона задействовано в регуляции созревания шейки матки [103, 162, 177] и преждевременных родов [111, 112, 145]. Доказательные данные, подтверждающие роль прогестерона в созревании шейки матки, включают: 1) введение антагониста рецептора прогестерона (RU486 или ми-фепристона) женщинам во II триместре беременности и к сроку родов приводит к созреванию шейки [27, 40, 47, 119, 155, 177]; 2) введение антагониста рецепторов прогестерона [мифепристона (RU486) или онапристона] беременным морским свинкам [26, 69], мартышкам [175] и Tupaia belangeri индуцирует созревание шейки матки [177] и часто родовую деятельность. Способность шейки
матки отвечать на антагонист прогестерона повышается с увеличением срока беременности, и его эффект на шейку матки не всегда сопровождается изменением активности миометрия [177]. Действительно, Stys и соавт. [157] показали функциональное разобщение между действием прогестерона на миометрий и соответствующими эффектами на шейку матки. Считается, что эффект вагинального прогестерона в отношении профилактики преждевременных родов связан с фармакологической коррекцией сниженного действия прогестерона, которое клинически проявляется как укорочение шейки матки по данным эхографии.
2. Врожденное укорочение шейки матки. Сообщалось о гипоплазии шейки матки после воздействия диэтил-стильбестрола в период внутриутробного развития [34, 49, 52, 98, 102, 105, 127, 151], а также о дисгенезии шейки матки (т.е. фрагментировании шейки матки с разделением сегментов и тонким фиброзным слоем) [24, 35, 87, 96]. Эти заболевания достаточно редкие, и в большинстве случаев их этиология неизвестна.
3. Хирургическая операция на шейке матки. Потеря соединительной ткани после операции на шейке матки -такой как конизация [15, 22, 88, 118, 126] или операции петлевой электроэксцизии [15, 22].
4. Интраамниальная инфекция/воспаление. Hassan и соавт. [64] показали, что у 9% (5/57) женщин без клинических симптомов во II триместре при длине шейки матки <25 мм и отсутствии расширения шейки матки имелась микробиологически подтвержденная интраамниальная инфекция. Были выделены следующие микроорганизмы: Ureaplasma urealyticum и Fusobacterium spp. Интересно, что в этом исследовании пациенткам с положительным результатом посева на Ureaplasma проводилось лечение азитромицином внутривенно в течение 7 дней, а также контрольный амниоцентез. У 3 из 4 пациенток результат
Причины короткой шейки матки
3
С=О
Рис. 5. Причины синдрома короткой шейки матки Видоизменено из источника [135].
амниоцентеза был отрицательный, что указывало на эра-дикацию интраамниальной инфекции, и впоследствии у них произошли роды в срок.
У женщин с короткой шейкой матки по данным эхографии также наблюдалось интраамниальное воспаление (определяемое как повышение провоспалительных цито-кинов или хемокинов в амниотической жидкости). Kiefer и соавт. [85] сообщали о том, что при длине шейки матки во II триместре <5 мм наблюдается повышенная концентрация хемокина моноцитарного хемотаксического фактора-1 (MCP-1) и цитокина интерлейкина-6. Эти данные были впоследствии подтверждены в исследовании с участием 44 пациенток с длиной шейки матки во II триместре беременности <25 мм, у которых концентрация MCP-1 в амниотической жидкости имела прогностическую значимость в отношении преждевременных родов [81]. Vaisbuch и соавт. [168] показали наличие интраамни-ального воспаления (определяемого как концентрация матриксной металлопротеиназы-8 (MMP-8) в амниотической жидкости >23 нг/мл) у 22% асимптомных пациенток (10/45) с длиной шейки матки во II триместре беременности <15, это сопровождалось неблагоприятными исходами беременности. У женщин с интраамниальным воспалением медиана интервала от момента постановки диагноза до родов была меньше, чем у женщин без этого заболевания. Кроме того, у 40% пациенток с интраамнио-тическим воспалением роды произошли в пределах 1 нед от момента проведения амниоцентеза [168].
Частота интраамниальной инфекции/воспаления у пациенток с клиническим диагнозом истмико-цервикальной недостаточности (которая может считаться одним из заболеваний из спектра тех, что приводят к укорочению шейки матки) составляет приблизительно 50% [92, 109, 139].
5. Истмико-цервикальная недостаточность. Этот термин заменил термин «несостоятельность шейки матки», которая определялась как неспособность шейки матки поддерживать беременность при отсутствии сокращений матки или родовой деятельности [1]. Такой диагноз традиционно устанавливался пациенткам с повторным прерыванием беременности во II триместре и (или) ранними преждевременными родами, при котором основным процессом считается «неспособность шейки матки оставаться закрытой на протяжении беременности» [56]. При этом у пациенток часто отмечается симптом ощущения давления во влагалище, наблюдается безболезненная дилатация шейки матки. Объективное диагностическое исследование для обнаружения пациенток группы риска в отношении этого заболевания, как до наступления беременности, так и на ранних сроках беременности, отсутствует, поэтому это диагноз, устанавливается клинически [135].
6. Преждевременные роды в анамнезе. Несколько авторов описали взаимосвязь между преждевременными родами в акушерском анамнезе и длиной шейки матки [59, 76]. Iams и соавт. [76] сообщали о результатах клинического исследования длины шейки матки у пациенток: 1) с «несостоятельностью шейки матки»; 2) преждевременным родами в сроке <26 нед в анамнезе; 3) преждевременным родами в сроке от 27 до 32 нед в анамнезе; 4) прежде-
временным родами в сроке от 27 до 32 нед в анамнезе; 5) в контрольной группе женщин со срочными родами в анамнезе. Наблюдалась выраженная зависимость длины шейки матки при данной беременности и акушерским анамнезом [76]. О подобных результатах сообщали Guzman и соавт. [59], которые описали сильную зависимость между акушерским анамнезом и последующей беременностью. В частности, авторы отмечали, что наблюдалась связь между частотой короткой шейкой матки (длина шейки матки <20 мм) или прогрессивным укорочением шейки матки до длины <20 мм с гестационным сроком на момент родов при предыдущей беременности [59]. В совокупности эти исследования указывают на взаимосвязь между преждевременными родами в анамнезе и длиной шейки матки при последующей беременности.
7. Другие факторы риска укорочения шейки матки. Возраст матери (<20 лет; >35 лет), низкий индекс массы тела (<19,8 кг/м2) и этническая принадлежность (афро-американское или афрокарибское происхождение) ассоциируются с меньшей длиной шейки матки [68]. Одним из объяснений этих наблюдений является то, что комбинация генетических факторов и факторов окружающей среды может играть определенную роль в отношении длины шейки матки. Подчеркивалась связь полиморфизма генов, кодирующих коллаген типа I (COL1A1) и трансформирующий фактор роста-Pj (TGF-PJ и истмико-цервикальной недостаточностью [8, 172].
Таким образом, короткая шейка матки может быть следствием множества патологических процессов. Определить их причинно-следственную связь проблематично, и короткая шейка матки по данным эхографии может перейти в состояние, которое в клинике называется «истмико-цервикальная недостаточность», или стать причиной риска спонтанных преждевременных родов у пациентки.
Методика эхографического исследования шейки матки
Шейку матки можно визуализировать путем трансабдоминальной, трансвагинальной или трансперинеальной эхографии.
Трансабдоминальное исследование
Эта методика была первой, которая применялась для исследования шейки матки у небеременных и беременных пациенток. Однако она не рекомендуется по следующим причинам.
1. Для визуализации шейки матки необходимо, чтобы мочевой пузырь пациентки был растянут (наполнен). Andersen [6] сообщал, что шейка матки визуализируется только у 45% беременных с пустым мочевым пузырем. To и соавт. [164] показали, что успешная визуализация шейки матки находится в функциональной зависимости от объема мочи в мочевом пузыре. Частота визуализации при объеме мочи <15 мл составляла 42%, а при объеме >150 мл - 73%. Кроме того, если длина шейки матки составляла <20 мм (длина, при которой увеличен риск
Рис. 6. Трансабдоминальная эхография, выполненная пациентке с полным мочевым пузырем. Мочевой пузырь вызывает компрессию и искусственное удлинение шейки матки
Рис. 7. Та же пациентка, что и на рис. 6, но мочевой пузырь пустой, и проведена трансвагинальная эхография. Заметьте, что истинная длина шейки матки укорочена (15,5 мм)
4. Качество изображения шейки матки при трансабдоминальной эхографии хуже, чем при трансвагинальной, поскольку расстояние между датчиком и шейкой матки больше (рис. 8). В отдельных случаях части плода могут находиться рядом с шейкой матки, что ухудшает визуализацию этого органа.
5. В исследовании, в котором сравнивалась трансабдоминальная и трансвагинальная эхография, было установлено, что если проводить ульразвуковое исследование (УЗИ) трансабдоминально, то 45% пациенток с длиной шейки матки <25 мм будет пропущено [70]. Именно поэтому подход с применением трансабдоминальной эхографии и проведением трансвагинальной эхографии только пациенткам с длиной шейки матки <30 мм приведет к высокой частоте постановки ложноотрицательных диагнозов. Другими словами, в случае применения только трансабдоминальной эхографии будет пропущено много пациенток с истинным укорочением шейки матки.
Трансперинеальное исследование
Методика трансперинеального исследования была разработана до того, как появились трансвагинальные датчики [79], и поэтому может использоваться при отсутствии такового. Методика заключается в помещении датчика, покрытого оболочкой (презервативом для УЗИ. -Примеч. пер.), в сагиттальной плоскости перед большими половыми губами. При этом растянутый мочевой пузырь не требуется. Основной проблемой является то, что газ в кишечнике может нарушить визуализацию наружного зева шейки матки [71]; в связи с этим лучше не применять трансперинеальную эхографию, если был проведен гинекологический осмотр. При трансвагинальной эхографии расположение, определение анатомии и качество изображения лучше.
Трансвагинальное исследование
Трансвагинальное исследование стало «золотым стандартом» проведения УЗИ шейки матки во время беременности (рис. 9). При этом пациенткам не требуется иметь растянутый (наполненный) мочевой пузырь, определение анатомии шейки матки является оптимальным, шейка
Мочевой пузырь
Головка
Рис. 8. Трансабдоминальное ультразвуковое исследование при затылочном предлежании плода. Качество изображения шейки матки плохое, что связано с большим расстоянием между датчиком и шейкой и тенью от головки плода
преждевременных родов), визуализация при трансабдоминальном ультразвуковом исследовании была возможна только в 13% случаев.
2. Растянутый мочевой пузырь может сжать и искусственно удлинить шейку матки (рис. 6) [18, 106, 125, 164]. Очевидно, это происходит, если шейка эластична, и в связи с этим возможна гиподиагностика укорочения шейки матки (рис. 7).
3. Проблема для врачей и медсестер - управление порядком очередности при наличии в зале ожидания пациенток с наполненным мочевым пузырем.
Рис. 9. Трансвагинальное ультразвуковое исследование шейки матки (длина шейки матки 39,8 мм). Это «золотой стандарт» проведения исследований шейки матки во время беременности (визуализация анатомии и длины шейки матки оптимальна).
матки визуализируется во всех случаях. Исследования переносимости указывают на то, что более 90% женщин не испытывали дискомфорт или неудобство во время трансвагинального исследования, или же эти ощущения были слабыми [19, 68]. В действительности, многие пациентки предпочитают трансвагинальное УЗИ влагалищному исследованию. Ниже в схеме описана методика трансвагинального УЗИ шейки матки.
Методика ультразвукового трансвагинального исследования
Вагинальный прогестерон для профилактики преждевременных родов у женщин с короткой шейкой матки
О первом рандомизированном клиническом исследовании для изучения эффектов вагинального прогестерона в отношении профилактики преждевременных родов
1. Следует попросить пациентку опорожнить мочевой пузырь непосредственно перед исследованием.
2. Исследование проводится при литотомическом (с раздвинутыми и приподнятыми ногами. - Примеч. пер.) положении пациентки на спине. Стол для проведения исследования должен позволять отводить ноги, чтобы во время исследования можно было передвигать датчик.
3. Для покрытия датчика следует использовать одноразовую оболочку. Обыкновенные презервативы предпочтительнее, чем имеющиеся в продаже защитные оболочки для датчика. Гель помещается между датчиком и оболочкой, а для того чтобы смазать поверхность оболочки, также используется стерильный гель.
4. Ультразвуковой датчик должен быть с высокой разрешающей способностью: 5 МГц или выше.
5. Специалист вводит вагинальный датчик в передний свод влагалища, чтобы убедиться, что будет получен сагиттальный срез шейки матки. Датчик можно перемещать латерально или в других направлениях для оптимальной визуализации шейки матки.
6. Изображения для измерения длины эндоцервикса должно включать внутренний зев, наружный зев и церви-кальный канал.
7. При измерении длины эндоцервикса не должен включаться нижний сегмент матки. Важный анатомический ориентир - эндоцервикальные железы. При изображении нижнего сегмента не отображаются гипоэхогенные шеечные железы. Включение нижнего сегмента приводит к получению ложных больших значений длины, чем истинная длина эндоцервикса. Передняя и задняя губы шейки матки должны быть одинаковых размеров; различия размеров указывают на чрезмерное давление датчиком при проведении трансвагинальной эхографии.
8. Изображение, используемое для измерения длины эндоцервикса, следует увеличить таким образом, чтобы шейка занимала не менее 75% изображения.
9. Чрезмерное давление датчиком может удлинить шейку. Во избежание этой ошибки датчик медленно извлекается до тех пор, пока изображение не становится размытым, а затем повторно вводится с достаточным давлением для восстановления изображения. Этого можно избежать, убедившись в одинаковой ширине и эхоплотности передней и задней губы шейки матки, формирующих эндоцервикальный канал.
10. Длина шейки матки измеряется при замороженном на экране изображении 3 раза. Для клинических целей используется наименьшая длина шейки матки на изображении соответствующего качества. Исследование записывается в формате видео, а также в виде статических изображений.
11. Длительность исследования должна составлять от 3 до 5 мин.
12. Следует описать наличие воронкообразного расширения. Воронка определяется как дилатация верхней части цервикального канала. Ширина воронки не должна превышать 5 мм. Воронкообразное расширение цервикального канала можно определить, только убедившись, что его стенки образованы эндоцервикальной слизистой; в противном случае стенка, образующая нижний сегмент матки, может быть ошибочно принята за часть воронкообразного расширения цервикального канала.
13. Следует отметить наличие динамических изменений. Этот признак определяется как пролабирование оболочек в эндоцервикальный канал. Наиболее вероятное объяснение динамических изменений - сокращение матки (с клиническими проявлениями или бессимптомное) при большой эластичности шейки матки.
14. Если шейка искривлена, для измерения шейки может использоваться функция трассировки (если таковой нет, длину шейки можно определить путем сложения двух прямых отрезков).
15. При исследовании пациентки следует обратить внимание на зернистое вещество в амниотической полости (так называемый сладж) вблизи шейки матки, и отмечать, фиксировано ли это образование к шейке матки или свободно перемещается в полости матки. При необходимости можно слегка постучать по передней стенке матки для определения эффекта давления на это зернистое включение.
у женщин с короткой шейкой матки сообщали Fonseca и соавт. [43] от лица группы скрининговых исследований II триместра Фонда медицины плода в Соединенном Королевстве. Это было двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование, в котором женщины с короткой шейкой матки (которое определялось как длина <15 мм при трансвагинальном УЗИ) в интервале между 20-й и 25-й нед беременности были распределены в группы для получения вагинального прогестерона (200 мг микронизированного прогестерона) или плацебо (шафрановое масло). Длительность лечения составляла от 24 до 34 нед гестации. Основным результатом исследования была частота преждевременных родов в сроки до 34 нед беременности. Среди пациенток, распределенных в группу для получения вагинального прогестерона, отмечалась меньшая частота преждевременных родов (в сроки <34 нед), чем среди пациенток из группы плацебо [19,2% (24/125) против 34,4% (43/125)]. Частота неблагоприятных явлений в группах плацебо и прогестерона была схожей.
В этом клиническом исследовании не было запланировано установить, может ли применение прогестерона снизить неонатальную заболеваемость, и таковое уменьшение не наблюдалось. Примечательно, что в это исследование были включены и двойни, но количество многоплодных беременностей было небольшим (n=24) [43].
Вторым исследованием для изучения эффектов вагинального прогестерона на частоту преждевременных родов у женщин с короткой шейкой матки по данным эхографии было клиническое исследование PREGNANT [65] -многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое клиническое исследование, в которое были включены бессимптомные пациентки с одноплодной беременностью и короткой шейкой матки (10-20 мм) по данным эхографии в сроки 19-23+6/7 нед
беременности. Пациентки были рандомизировано распределены для получения геля вагинального прогестерона (90 мг) или плацебо ежедневно, начиная с 20-23, а также 6/7 нед беременности до 36, а также 6/7 нед беременности, разрыва плодных оболочек или родов, в зависимости от того, что происходило раньше. Первичным конечным исходом были преждевременные роды в сроки до 33 нед беременности.
Из 465 рандомизированных женщин 7 выбыли из-под последующего наблюдения, а данные по 458 были доступны для анализа. Среди пациенток, распределенных в группу для получения вагинального прогестерона, отмечалась достоверно более низкая частота преждевременных родов в сроки до 33 нед беременности, чем среди тех, которые были распределены в группу плацебо (8,9% против 16,1%; ОР 0,55; 95% ДИ 0,33-0,92; р=0,02; при стандартизации по объединенному центру проведения клинического исследования и преждевременным родам в анамнезе ОР 0,54; 95% ДИ 0,33-0,89; р=0,01). Было рассчитано, что необходимо провести лечение вагинальным прогестероном 14 женщин с длиной шейки матки от 10 до 20 мм, чтобы предотвратить один случай преждевременных родов в сроке до 33 нед беременности. Кроме того, наблюдалось достоверное снижение частоты преждевременных родов в сроки <35 и <28 нед (рис. 10).
У новорожденных от матерей, распределенных в группы с применением вагинального прогестерона, отмечалась достоверно более низкая частота респираторного дистресс-синдрома (РДС), чем у рожденных от матерей, распределенных в группу плацебо (3% против 7,6%; ОР 0,39; 95% ДИ 0,17-0,92; р=0,03). Количество пациенток, которых необходимо пролечить для предотвращения одного случая РДС, составляло 22. Уменьшение частоты РДС было достоверным и после
I Плацебо (n=223) Прогестерон (n=235)
Уменьшение на 38% p=0,016
34 32 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
Уменьшение на 45% p=0,020
Уменьшение на 50% p=0,036
<28 <33 <35
Гестационный срок на момент родов, нед
<37
Рис. 10. Среди женщин с короткой шейкой матки у тех, кто получал вагинальный прогестерон (против плацебо), отмечалось достоверное уменьшение частоты преждевременных родов в сроки <28, <33 и <35 нед беременности [65]
стандартизации по объединенному центру исследования и преждевременным родам в анамнезе (ОР 0,40; 95% ДИ 0,17-0,94; р=0,03). Частота нежелательных явлений была сходной у пациенток, распределенных в группу для получения прогестерона и распределенных в группу плацебо;признаки потенциальной угрозы безопасности отсутствовали.
Метаанализ по отдельным пациентам - особый тип систематического обзора, при котором данные оригинального исследования по каждому участнику получаются непосредственно от исследователей клинических исследований [73]. Этот подход считается «золотым стандартом» для обобщения доказательных данных из различных клинических исследований, поскольку он имеет несколько преимуществ (как со статистической, так и с клинической точки зрения) по сравнению с обычным метаанализом, при котором используются совокупные данные [156]. Эти преимущества включают стандартизацию и обновление набора данных; проверку качества данных и адекватность предыдущих анализов; улучшение соответствия данных из различных исследований (т.е. определение результатов); возможность провести анализ по подгруппам, при котором могут быть обнаружены группы пациентов, которые могут получить пользу от вмешательства, и исследование взаимодействия между ковариатами уровня пациента и эффектами лечения [129, 158, 161].
Поскольку проводились дополнительные исследования, кроме 2, описанных выше, был выполнен метаанализ по отдельным пациентам [142]. Первичной целью было определить, приводит ли применение вагинального прогестерона во II триместре у бессимптомных женщин с короткой шейкой матки (<25 мм) к уменьшению частоты преждевременных родов и улучшению показателей неонатальной заболеваемости и смертности. Заранее определенным основным результатом были преждевременные роды в сроки бе-
ременности <33 нед. Вторичные результаты включали преждевременные роды в сроки <37, <36, <35, <34, <30 и <28 нед беременности. Перинатальная заболеваемость/смертность оценивалась с учетом комплексного результата (определяемого как возникновение одного из любых следующих событий: РДС, внутрижелудочко-вого кровоизлияния, некротизирующего энтероколита, подтвержденного неонатального сепсиса или неонатальной смерти); оценки по шкале Апгар на 5 мин <7; массе тела при рождении <1500 г и <2500 г; госпитализации в отделение интенсивной терапии новорожденных (ШШ); использования искусственной вентиляции легких или врожденного порока развития.
Было включено 5 исследований высокого качества с участием в общей сложности 775 женщин и 827 новорожденных [25, 43, 65, 121, 130]. При применении вагинального прогестерона отмечалось достоверное уменьшение частоты преждевременных родов в сроки <33 нед (ОР 0,58; 95% ДИ 0,42-0,80), <35 нед (ОР 0,69; 95% ДИ 0,550,88) и <28 нед (ОР 0,50; 95% ДИ 0,30-0,81) (рис. 11); РДС (ОР 0,48; 95% ДИ 0,30-0,76); комплексного показателя неонатальной заболеваемости и смертности (ОР 0,57; 95% ДИ 0,40-0,81); массы тела при рождении <1500 г (ОР 0,55; 95% ДИ 0,38-0,80); госпитализации в отделение интенсивной терапии новорожденных (ОР 0,75; 95% ДИ 0,59-0,94) и необходимости в искусственной вентиляции легких (ОР 0,66; 95% ДИ 0,44-0,98) (рис. 12) [142].
Анализ эффективности вагинального прогестерона в отношении профилактики преждевременных родов в сроки <33 нед и комплексного показателя неонатальной заболеваемости/смертности дал следующие результаты, которые имеют клиническое применение.
1. Суточная доза прогестерона 90-100 мг была эквивалентна дозе 200 мг в день как в отношении уменьшения частоты преждевременных родов, так и в отношении улучшения комплексного показателя неонатальной заболеваемости и смертности.
I Плацебо Прогестерон
ш 34
о <
а 28
24 20
ш 16 е
* 12
е ц
о
<28 <30
<32 <33 <34
Недели беременности
<35
Рис. 11. У пациенток с короткой шейкой матки, распределенных для получения вагинального прогестерона (против плацебо), отмечался достоверно более низкий риск частоты преждевременных родов в сроки <28, <33 и <35 нед беременности [142]
8
4
0
32 28 24 20 16 12 8 4 0
25%
Все р-величины значимы, р<0,05
Плацебо Прогестерон
Госпитализация в отделение интенсивной терапии новорожденных
Искусственная Комплексный Масса тела вентиляция показатель <1500 г легких неонатальной заболеваемости/ смертности
Рис. 12. Новорожденные, матери которых (с короткой шейкой матки) получали вагинальный прогестерон (против плацебо) имели достоверно более низкий риск РДС, у них отмечались достоверно более низкие значения комплексного показателя неонатальной заболеваемости и смертности, массы тела <1500 г, частоты поступления в отделение интенсивной терапии новорожденных и потребности в искусственной вентиляции легких [142]
2. Вагинальный прогестерон имел одинаковую эффективность для уменьшения частоты преждевременных родов в сроки <33 нед беременности и комплексного показателя неонатальной заболеваемости и смертности у женщин с короткой шейкой матки независимо от отсутствия и наличия у них в анамнезе преждевременных родов.
3. Не установлено различий в эффективности прогестерона для профилактики преждевременных родов или уменьшения неонатальной заболеваемости/смертности в зависимости от длины шейки матки у женщин с короткой шейкой матки (<25 мм) (определено с помощью анализа взаимодействия).
В целом доказательные данные дают основания полагать, что прогестерон обеспечивает профилактику преждевременных родов в сроки <33 нед беременности у женщин с короткой шейкой матки и что при этом наблюдается уменьшение неонатальной заболеваемости. Кроме того, эти эффекты наблюдаются у женщин независимо от наличия преждевременных родов в анамнезе.
Важно, что появились доказательства того, что этот способ выявления женщин с риском преждевременных родов и применение прогестерона у женщин с короткой шейкой матки эффективны с экономической точки зрения [174]. Согласно последним оценочным данным, если стоимость УЗИ для определения длины шейки матки составляет менее 184 долларов, то на 100 000 пациенток, прошедших скрининг, можно сэкономить 19 млн долларов. Только в США это будет соответствовать чистым сбережениям 500-750 млн долларов в год. На основании этих оценок в штате Мичиган был внедрен общий скрининг и лечение прогестероном. Кроме того, некоторые страховые компании обеспечивают компенсацию за УЗИ шейки матки и применение вагинального прогестерона.
Обеспечивает ли вагинальный прогестерон профилактику преждевременных родов при беременности
двойней? В рандомизированных клинических исследованиях вагинального прогестерона эффективность его при двойне оценивалась без учета длины шейки матки; до настоящего времени результаты этих исследований были отрицательными [120, 130, 132, 153, 176]. В нескольких исследованиях проводились измерения длины шейки матки, но это не было критерием отбора для участия в клиническом исследовании.
При описанном выше метаанализе по отдельным пациентам [142] был проведен анализ по подгруппам при двойне и длине шейки матки <25 мм. Мы ранее сообщали, что такая длина шейки матки приводит к повышенному риску преждевременных родов [30]. В результате индивидуального метаанализа данных мы обнаружили, что применение вагинального прогестерона приводит к статистически недостоверной тенденции к уменьшению частоты преждевременных родов в сроки <33 нед беременности (30,4% против 44,8%; ОР 0,70; 95% ДИ 0,341,44). Тем не менее применение вагинального прогестерона привело к достоверному уменьшению комплексного показателя неонатальной заболеваемости и смертности (23,9% против 39,7%; ОР 0,52, 95% ДИ 0,29-0,93). Количество многоплодных беременностей в этом исследовании было небольшим (29 в группе плацебо и 23 в группе прогестерона). При учете неонатальной заболеваемости количество новорожденных составляло 58 в группе плацебо и 46 в группе вагинального прогестерона. В связи с этим различие между тенденцией к уменьшению частоты преждевременных родов и снижением неонатальной заболеваемости/смертности может зависеть от количества анализируемых пациенток. Мы считаем, что существует острая необходимость в проведении рандомизированного клинического исследования, в котором бы проводилось сравнение применения прогестерона и плацебо у женщин с многоплодной беременностью и короткой шейкой матки.
17-а-Гидроксипрогестерона капроат не предотвращает преждевременные роды у пациенток с короткой шейкой матки
В недавно проведенное рандомизированное контролируемое исследование были включены нерожавщие женщины с одноплодной беременностью в сроки между 16 и 22 нед беременности и длиной шейки матки <30 мм (10-й перцентиль для этого гестационного срока), которые были рандомизированно распределены для получения 17-а-гидроксипрогестерона капроата (17-ОПК; 250 мг в виде внутримышечных инъекций еженедельно в течение 36 нед) или плацебо такого же вида [58]. Первичным результатом были преждевременные роды в сроки <37 нед. Из 15 436 женщин, скрининг которых был проведен, у 1 588 (10,3%) длина шейки матки была <30 мм. Исследование было прекращено Независимым комитетом по мониторингу данных после того, как рандомизацию прошли 657 женщин (п=327 17-ОПК и п=330 плацебо) и плановый промежуточный анализ показал, что при дальнейшем включении в исследование, маловероятно достоверное различие между группами. Различие по частоте преждевременных родов между группой 17-ОПК и группой плацебо отсутствовало (25,1% против 24,2%; р=0,8). Кроме того, отсутствовало различие по частоте преждевременных родов в сроки <35 нед (13,5% против 16,1%; р=0,35) и в сроки <32 нед (8,6% против 9,7%; р=0,61). Анализ по подгруппам не обнаружил никакой пользы от применения 17-ОПК у женщин с длиной шейки матки <15 мм или при длине шейке матки 10-20 мм [58]. На основании данных, полученных в этом исследовании, еженедельные внутримышечные инъекции 17-ОПК нельзя рекомендовать нерожавшим женщинам с длиной шейки матки <30 мм.
Применение 17-а-гидроксипрогестерона капроата для профилактики преждевременных родов у пациенток с преждевременными родами в анамнезе
«Прогестоген» - термин, который включает природные и синтетические препараты с действием, подобным прогестерону [131]. Применение таких лекарственных препаратов на сегодняшний день - основное направление в профилактике преждевременных родов. Прогестерон -естественный половой стероидный гормон, который вырабатывается во время беременности сначала желтым телом, а затем плацентой. 17-а-гидроксипрогестерона капроат (17-ОПК) является синтетическим прогестогеном. В организме молекула капроата не вырабатывается, поэтому эта молекула добавляется к 17-а-гидроксипрогестерону в условиях лаборатории. Основная причина добавления молекулы капроата - увеличение времени полувыведения лекарственного препарата. Однако эта модификация приводит к изменению структуры молекулы и может привести к изменению физиологических или фармакологических свойств лекарственного препарата.
В отчете о клиническом исследовании 17-ОПК сообщалось об уменьшении частоты преждевременных родов у пациенток с преждевременными родами в анамнезе [114]. Результаты этого исследования были поставлены под сомнение в связи с проблемами эффективности и безопасности. Например, Keirse [82] поставил под сомнение результаты на основании неожиданно высокой частоты преждевременных родов в группе плацебо (54,9%; 84/153). Он предположил, что 17-ОПК мог не быть эффективным в связи с тем, что частота преждевременных родов в группе активного лекарственного препарата составляла 36,3% (111/306) [114], что соответствует исходной частоте преждевременных родов в похожей популяции [77] или в группе плацебо в другом клиническом исследовании, проведенном теми же исследователями. В действительности расчет статистической мощности клинического исследования 17-ОПК был основан на данных по наблюдаемой частоте недоношенности в исследовании «Прогнозирование недоношенности». При расчете статистической мощности предполагалось, что у 37% женщин в группе плацебо роды произойдут в сроки <37 нед [77, 82, 114]. Подобным же образом сотрудники Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA), которые анализировали это исследование, отметили, что частота преждевременных родов в группе активного препарата (36,3%) была очень близка к таковой в группе плацебо похожего исследования (http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/06/slides/2006-4227S1-index. htm).
Не очень широко известно, что Сетью отделений медицины матери и плода было проведено начальное исследование, называемое «17P-IF-001» - рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в которое планировалось включить 500 пациенток. Исследование было запланировано для изучения эффективности и безопасности 17-ОПК для профилактики преждевременных родов в сроки <37 нед. После того как в исследование были включены 150 пациенток и они получили лечение, исследование было преждевременно прекращено в связи с отзывом лекарственного препарата по причине проблем гарантии качества. Частота преждевременных родов у пациенток, распределенных в группу плацебо в этом исследовании, составляла 38,5% (15/39), а в группе, распределенной для получения 17-ОПК, - 43,1% (28/65), недостоверный результат. Однако 38,5% значительно ниже, чем 54,9% положительных результатов в этом исследовании [114].
Высокая частота преждевременных родов в контрольной группе была предметом обсуждения, и специалисты, которые проводили клиническое исследование, выдвигали аргументы, что популяция, принимавшая в нем участие, имела очень высокий риск преждевременных родов на основании акушерского анамнеза, этнического состава и желания быть рандомизированно распределенными в группу для получения болезненной инъекции 1 раз в неделю. Предполагалось, что последнее касается в основном пациенток с усиленной мотивацией из-за значительного риска преждевременных родов. Однако, если это реальное объяснение высокой частоты преждевре-
менных родов в контрольной группе, данный аргумент разрушает внешнюю значимость клинического исследования. Рандомизированные клинические исследования выполняются для того, чтобы этот лекарственный препарат мог применяться у пациенток, которые не принимали участие в клиническом исследовании и подобны тем, которые принимали участие в клиническом исследовании. Например, если объяснением является то, что 17-ОПК эффективен только у афроамериканских женщин с бактериальным вагинозом и более чем одними преждевременными родами в анамнезе (которые, как утверждалось, присутствовали в чрезмерном количестве в контрольной группе), у которых отмечалась высокая мотивация к тому, чтобы им проводились еженедельные внутримышечные инъекции, в таком случае правомерен вопрос, следует ли применять этот лекарственный препарат у женщин, у которых были в анамнезе преждевременные роды, но они не имеют других факторов риска, на которые ссылаются, чтобы объяснить высокую частоту преждевременных родов в контрольной группе.
Другой вопрос при применении 17-ОПК - вопрос безопасности. В исследовании Meis и соавт. сообщалось, что у женщин, распределенных для получения 17-ОПК, отмечалось чрезмерное количество мертворож-дений и самопроизвольных абортов. Однако это не было статистически значимым и не комментировалось в статье, последующей редакционной статье или последующих статьях и мнениях профессиональных организаций. Проблема была впервые поднята врачом FDA при проверке результатов клинического исследования на совещании экспертной комиссии 29 августа 2006 г. FDA провело параллель, обнаружив указания на то, что у женщин, получавших 17-ОПК во II триместре, отмечалась более высокая частота внутриутробной гибели плода и неонатальной смертности в первые 66 дней лечения по сравнению с распределенными в группу плацебо. Это наблюдение в фармаконадзоре является так называемым сигналом безопасности. При утверждении FDA коммерческого лекарственного препарата 17-ОПК содержится особое указание, что применение этого лекарственного препарата может увеличить частоту геста-ционного диабета и других осложнений и что от врачей требуется предоставлять информацию возможным пациенткам о количественно недостоверном увеличении частоты мертворождений и самопроизвольных абортов (подробную информацию см. в инструкции по применению: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ LabeL/2011/021945s000LbL. pdf). Американская коллегия акушеров-гинекологов и Общество медицины матери и плода рекомендовали, чтобы пациентки при начале применения 17-ОПК получали консультацию и подписывали информированное согласие (Письмо к членам, пятница, 29 апреля 2011 г.).
Внимание заслуживает то, что FDA утвердило применение 17-ОПК для профилактики преждевременных родов у женщин с отягощенным анамнезом под подразделом H Свода федеральных нормативных актов - нормативно-правовой путь, который используется, когда решение
принимается на основании суррогатной конечной точки (роды в сроки <37 нед гестации) и необходимы дополнительные исследования. В США продолжается другое рандомизированное клиническое исследование 17-ОПК, при котором женщины с преждевременными родами в анамнезе распределены в группы плацебо или 17-ОПК. Первичная конечная точка в этом исследовании - роды в сроки <35 нед беременности, и исходно предполагаемая дата окончания была отсрочена с октября 2013 г. до 2016 г. Если контролирующие органы и специализированные организации действительно убеждены в эффективности 17-ОПК, можно задать вопрос о том, этично ли рандомизированно распределять женщин с преждевременными родами в анамнезе в группу плацебо. Проблема становится более сложной в свете недавних сообщений о том, что 17-ОПК может увеличить перинатальную смертность в контексте рандомизированных клинических исследований при беременности тройней [28]. Во Франции было проведено клиническое исследование при бессимптомной многоплодной беременности и короткой шейке матки, в котором частота ранних преждевременных родов у пациенток, распределенных для получения 17-ОПК, была достоверно выше (Senat M.V. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2012, Dec). Если рандомизированное клиническое исследование, которое продолжается в США, будет завершено и даст отрицательные результаты, у FDA есть полномочия изменить регистрационный статус этого лекарственного препарата.
Практический вопрос - клиническое ведение пациентов, которым начали проводиться еженедельные инъекции 17-ОПК в связи с преждевременными родами в анамнезе, а затем у них во II триместре было обнаружено укорочение шейки матки. Следует ли этой пациентке продолжать принимать 17-ОПК или прекратить применение этого лекарственного препарата и начать применение вагинального прогестерона или ей должен быть наложен шов на шейку матки? Не было доказано, что 17-ОПК эффективен у женщин с короткой шейкой матки; в связи с этим будет нелогично продолжать применять этот лекарственный препарат. Нет также доказательных данных о том, что 17-ОПК следует комбинировать с вагинальным прогестероном. В действительности, целесообразно применять наиболее низкую дозу гормона или лекарственного препарата во время беременности. Комбинированное применение 17-ОПК и прогестерона не изучалось и в связи с этим не рекомендуется. В свете соображений безопасности 17-ОПК мы считаем, что наилучшим ходом действий является отмена 17-ОПК и начало применения вагинального прогестерона.
Другие вмешательства для профилактики преждевременных родов у женщин с короткой шейкой матки: наложение шва на шейку матки и акушерский пессарий
Шов на шейку матки ввел в практику в 1955 г. V.N. Shirodkar [154], профессор акушерства и гинеколо-
гии в Большом медицинском колледже в Бомбее, Индия. Операция была разработана в результате его наблюдений, что «у некоторых женщин наблюдается повторное самопроизвольное прерывание беременности в промежутке между 4-м и 7-м мес беременности, и ни постельный режим, ни лечение гормонами, судя по всему, не способствуют сохранению у них беременности» [154].
Ian McDonald из Королевской больницы Мельбурна (Royal Melbourne Hospital) в 1957 г. опубликовал свой клинический опыт на основании данных по 70 пациенткам, которым был наложен шов на шейку матки в связи с привычным невынашиванием беременности [113].
Наложение на шейку матки (серкляж) также применялся для лечения пациенток, которые обращались с клиническими признаками «острой несостоятельности шейки матки». Термин «несостоятельность шейки матки» на сегодняшний день заменен термином «истмико-цервикальная недостаточность». Доказательные данные, полученные в рандомизированном клиническом исследовании, в котором пациентки с дилатацией шейки матки, были рандомизированно распределены для срочного наложения шва на матку в комбинации с применением индометацина, по сравнению с выжидательной тактикой, указывает на то, что этим пациенткам может быть полезно неотложное наложение шва на матку [4]. В этом клиническом исследовании 23 женщины обращались с дила-тацией шейки матки с плодными оболочками на уровне или за пределами расширенного наружного зева шейки матки (до 27 нед беременности), и им была назначена ан-тибиотикотерапия и постельный режим; они были рандо-мизированно распределены для неотложного наложения шва на шейку матки и применения индометацина (n=13) или только постельного режима (n=10). Преждевременные роды в сроки <34 нед беременности значительно реже наблюдались у пациенток, которым было проведено лечение путем неотложного наложения шва на шейку матки и применения индометацина, чем у пациенток, которые были распределены только для постельного режима [54% (7/13) против 100% (10/10); р=0,02]. Это единственное рандомизированное контролируемое клиническое исследование для оценки эффективности шва на шейке матки у пациенток, у которых диагностирована острая истмико-цервикальная недостаточность.
Несмотря на то что прошло 50 лет со времени введения в практику серкляжа как хирургической операции, существуют сомнительные доказательные данные о его эффективности при стандартных показаниях (т.е. профилактики) или для некоторых пациенток с короткой шейкой матки по данным эхографии.
На сегодняшний день было проведено несколько клинических исследований и метаанализов, в результате которых была получена следующая клиническая информация.
1. Пациентки с короткой шейкой матки, по данным эхографии (что определяется как длина <15 мм во II триместре), и с низким риском преждевременных родов, по данным анамнеза, не получают пользу от наложения шва на шейку матки для профилактики преждевременных родов [163]. После скрининга большого количества
пациенток пациентки с длиной шейки матки <15 мм были рандомизированно распределены для выжидательной тактики (п=126) или наложения шва на шейку матки (п=127). Частота преждевременных родов в сроки беременности <33 нед в двух группах достоверно не различалась [26% (33/126) в группе выжидательной тактики по сравнению с 22% (28/127) в группе наложения шва на шейку матки].
2. Существует мало доказательных данных о том, что профилактическое наложение шва на шейку матку у пациенток с высоким риском преждевременных родов без укорочения шейки матки по данным эхографии может предотвратить преждевременные роды [2, 3]. В наибольшее клиническое исследование, проведенное до применения эхографии (организованное Советом медицинских исследований Соединенного Королевства), включались пациентки с одним или более абортами во II триместре или преждевременными родами (71% пациентов) и операцией на шейке матки в анамнезе. Критерием для начала участия в клиническом исследовании была неуверенность некоторых акушеров-гинекологов в том, рекомендовать ли наложение шва на шейку матки. Частота преждевременных родов в сроки <33 нед была достоверно ниже в группе пациенток со швом на шейке матки, чем в контрольной группе (13% по сравнению с контрольной группой 17%; ОР 0,72; 95% ДИ 0,53-0,97; р=0,03). Лихорадка, объясняемая вну-триматочной инфекцией,чаще отмечалась у пациенток, рандомизированно распределенных в группу наложения шва на шейку матки (6% против 3%; ОР 2,12; 95% ДИ 1,08-4,16; р=0,03). Авторы призывали к проведению дополнительных исследований в отношении методов выявления пациенток, которым может быть полезно наложение шва на шейку матки.
3. В отличие от описанного выше, существуют доказательные данные о том, что пациентки с короткой шейкой матки (<25 мм) и преждевременными родами в анамнезе могут получить пользу от наложения шва на шейку матки [16]. Эти данные взяты из метаанализа рандомизированных клинических исследований женщин с короткой шейкой матки, определяемой с помощью трансвагинальной эхографии (выполненной в сроке беременности до 24 нед). Метаанализ был проведен с использованием данных по пациенткам из 5 клинических исследований, в которых сравнивался серкляж с выжидательной тактикой [2, 14, 124, 149, 163]. Первичным результатом были преждевременные роды в сроки беременности <35 нед. Среди пациенток, распределенных для наложения шва на шейку матки, отмечалась более низкая частота преждевременных родов, чем в группе без наложения шва [28,4% (71/250) против 41,3% (105/254); ОР 0,70; 95% ДИ 0,55-0,89]. Наложение шва на шейку матки также приводило к уменьшению частоты преждевременных родов в сроки <37, <32, <28 и <24 нед. Комплексный показатель перинатальной заболеваемости и смертности был достоверно ниже (15,6% при серкляже по сравнению с 24,8% в группе без наложения шва на шейку матки; ОР 0,64; 95% ДИ 0,45-0,91).
Итак, метаанализ рандомизированных клинических исследований с участием пациенток с преждевременными родами в анамнезе и короткой шейкой матки (<25 мм) дает основание полагать, что наложение шва на шейку матки эффективно для уменьшения частоты преждевременных родов и перинатальной заболеваемости/смертности [16]. Другой метаанализ показал, что у женщин со спонтанными преждевременными родами в анамнезе и одноплодной беременностью можно безопасно проводить мониторинг путем определения длины шейки матки с помощью эхографии [13]. Эта методика имеет преимущества перед общей стратегией наложения шва на шейку матки всем пациенткам с преждевременными родами в анамнезе.
Пациентки с преждевременными родами в анамнезе и короткой шейкой матки: шов на шейку матки по сравнению с вагинальным прогестероном
Можно проводить лечение пациенток с преждевременными родами в анамнезе и длиной шейки матки <25 мм как путем наложения шва на шейку матки, так и с применением вагинального прогестерона. Результаты непрямого метаанализа пациенток из рандомизированных клинических исследований, в которых сравнивались вагинальный прогестерон с плацебо и наложение шва на шейку матки с выжидательной тактикой в этой популяции пациенток, показали, что эффективность двух этих вмешательств аналогична (табл. 3) [32]. В связи с этим следует учитывать стоимость и предпочтения пациентки/врача. Например, для наложения шва на шейку матки необходимо проведение анестезии, а это хирургическая операция, при этом отмечаются некоторые осложнения (например, разрыв плодных оболочек, кровотечение). Применение вагинального прогестерона требует соблюдения рекомендаций пациенткой.
Акушерский пессарий
Акушерский пессарий применялся некоторыми практикующими врачами в Европе для профилактики преждевременных родов [9]. Однако большинство исследований были ретроспективными. Недавно сообщалось о резуль-
татах открытого рандомизированного клинического исследования, в котором беременные женщины с длиной шейки матки <25 мм в сроки беременности 18-22 нед рандомизированно распределялись для установки акушерского пессария (п=192) или выжидательной тактики (п=193) [55]. Первичным результатом были спонтанные роды в сроки беременности <34 нед.
Частота спонтанных преждевременных родов в сроки <34 нед беременности была меньше в группе пессария, чем в группе с выжидательной тактикой (6% по сравнению с 27%; ОР 0,18; 95% ДИ 0,08-0,37; р<0,0001). Это приводило к уменьшению респираторного дистресс-синдрома (3% против 12%; ОР 0,20; 95% ДИ 0,06-0,55; р<0,0003) и количества новорожденных с массой тела при рождении <1500 г (5% против 14%; ОР 0,31; 95% ДИ 0,13-0,72; р=0,0040) [55]. Эти результаты довольно примечательны, поэтому желательно их воспроизведение в другом исследовании.
Применение вагинального прогестерона при синдроме короткой шейки матки как программа для дальнейшего прогресса в области уменьшения частоты преждевременных родов
Концепция того, что преждевременная родовая деятельность является не просто «родовой деятельностью до срока», а, скорее, следствием множества патологических процессов, которые активируют общий путь родового акта, имеет клиническое и биологическое применение. На сегодняшний день очевидно, что симптомы и признаки преждевременных родов (т.е. сокращения матки, дилата-ция шейки матки и (или) разрыв плодных оболочек) -проявления лежащего в основе процесса и что симптоматическое лечение неэффективно. Примечательно, что преждевременные роды в анамнезе определяют риск пациентки, но не отражают механизм.
Эхография шейки матки во II триместре для выявления женщин с короткой шейкой матки и лечение вагинальным прогестероном - первый шаг, при котором для уменьшения частоты преждевременных родов была использована логическая матрица. Однако этот подход - только одно из решений проблемы профилактики преждевременных родов.
Таблица 3. Результаты непрямого метаанализа пациенток из рандомизированных клинических исследований, в которых сравнивался вагинальный прогестерон с плацебо и наложение шва на шейку матки с выжидательной тактикой
Исходы Непрямое сравнение: вагинальный прогестерон по сравнению с наложением шва
на шейку матки
ОР (95% ДИ) Значение ра
Преждевременные роды <32 нед 0,70 (0,33-1,50) 0,88
Преждевременные роды <28 нед 0,71 (0,27-1,88) 0,88
Преждевременные роды <35 нед 0,88 (0,51-1,52) 0,96
Преждевременные роды <37 нед 1,19 (0,82-1,74) 0,94
Перинатальная смертность 1,05 (0,30-3,64) 0,98
Примечание. Сравнение показало, что эффективность этих двух методик одинакова [32]; а - значение использовали для анализа
Важно помнить, что шейка матки была впервые визуализирована с помощью эхографии более 30 лет назад и что для установления убедительной зависимости между длиной шейки матки и вероятностью спонтанных преждевременных родов потребовались десятилетия. Для того чтобы показать, что прогестерон является эффективным, потребовалось 10 лет тщательных клинических исследований. Отсюда можно извлечь следующие уроки. Во-первых, профилактика преждевременных родов возможна. Во-вторых, необходимо определить биофизические и биохимические маркеры субклинических патологических процессов для каждого заболевания, вызывающего преждевременные роды. Ожидается, что биомаркеры для одного механизма заболевания (такого, как инфекция) будут отличаться от тех, по которым определяются пациентки с отторжением плода иммунной системой матери [86, 91, 94, 95, 122, 178] и т.д. В-третьих, можно ожидать, что вмешательства будут эффективными, только если они прерывают конкретный путь, ведущий к преждевременным родам. Так же как прогестерон эффективен у пациенток с короткой шейкой матки, другие вмешательства (например, применение антибактериальных препаратов) могут быть действенными только у пациенток с риском обусловленных инфекцией прежде-
временных родов [41, 48, 54, 110, 137, 140, 144, 146]. И, в-четвертых, следует разумно планировать клинические исследования различных стратегий профилактики. Прогресс будет в случае исследования тех вмешательств, которые учитывают конкретный патофизиологический процесс и применяются в нужное время у той выборки пациенток, которой они, наиболее вероятно, принесут пользу. Исследование различных вмешательств с участием пациенток, у которых преждевременные роды маловероятны, является неправильным.
Мы считаем, что для продвижения вперед необходимы принятие комплексности проблемы преждевременных родов, правильная постановка научных вопросов о механизмах заболевания и определение реальных ожидаемых результатов. Мы уверены, что технологические и биологические достижения в XXI в. помогут нам добиться уменьшения частоты преждевременных родов. Подводя итог вышесказанному, подчеркнем, что уроки, полученные при определении роли вагинального прогестерона как эффективного вмешательства для уменьшения частоты преждевременных родов, могут использоваться в качестве программы для решения задачи, поставленной сложностью этого важного набора синдромов.
СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ
Ромеро Роберто (Romero Roberto) - руководитель отделения перинатальных исследований, директор подразделения перинатальных и акушерских исследований внутренней исследовательской программы Национального института по проблемам детского здоровья и развития человека, Национальный институт здоровья Министерства здравоохранения и социального обеспечения Бетесда, Мэриленда и Детройта, Мичиган, США E-mail: [email protected]
КОММЕНТАРИЙ РЕДАКТОРА
Несмотря на достигнутые успехи в перинатологии, преждевременные роды и недоношенность остаются наиболее актуальной проблемой в мире. И наша страна не является исключением. В связи с этим большой интерес заслуживает представленный в этой статье метаанализ по оценке эффективности прогестерона в профилактике преждевременных родов. Именно короткая шейка матки, выявляемая при трансвагинальной эхографии, определяет показания для проведения профилактических мероприятий. В связи с этим оценка состояния шейки матки при трансвагинальной эхографии должна стать обязательной при ультразвуковом скрининговом обследовании пациенток в 19-21-ю нед для выделения группы высокого риска в отношении преждевременных родов. Убедительные доказательства эффективности использования вагинального микролизированного прогестерона (Утрожестан) для профилактики спонтанных преждевременных родов и снижения неонатальной заболеваемости и смертности были получены и в нашей стране.
Г.М. Савельева
ЛИТЕРАТУРА
1. ACOG Practice Bulletin. Cervical insuffi ciency // Obstet. Gynecol. - 2003. - Vol. 102. - P. 1091-1099.
2. Althuisius S.M., Dekker G.A., Hummel P. et al. Final results of the Cervical Incompetence Prevention Randomized Cerclage Trial (CIPRACT): therapeutic cerclage with bed rest versus bed rest alone // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2001. -Vol. 185. - P. 1106-1112.
3. Althuisius S., Dekker G., Hummel P. et al. Cervical Incompetence Prevention Randomized Cerclage Trial (CIPRACT): effect of therapeutic cerclage with bed rest vs. bed rest only on cervical length // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2002. - Vol. 20. - P. 163-167.
4. Althuisius S.M., Dekker G.A., Hummel P., van Geijn H.P. Cervical incompetence prevention randomized cerclage trial: emergency cerclage with bed rest versus bed rest alone // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2003. - Vol. 189. -P. 907-910.
5. Althuisius S.M., Dekker G.A., van Geijn H.P. Cervical incompetence: a reappraisal of an obstetric controversy // Obstet. Gynecol. Surv. - 2002. - Vol. 57. - P. 377-387.
6. Andersen H.F. Transvaginal and transabdominal ul-trasounogra-phy of the uterine cervix during pregnancy // J. Clin. Ultrasound. - 1991. - Vol. 19. - P. 77-83.
7. Andersen H.F., Nugent C.E., Wanty S.D., Hayashi R.H. Prediction of risk for preterm delivery by ultrasonographic measurement of cervical length // Am. J. Obstet. Gyne-col. - 1990. - Vol. 163. - P. 859-867.
8. Anum E.A., Hill L.D., Pandya A., Strauss J.F. 3rd. Connective tissue and related disorders and preterm birth: clues to genes contributing to prematurity // Placenta. - 2009. -Vol. 30. - P. 207-215.
9. Arabin B., Halbesma J.R., Vork F. et al. Is treatment with vaginal pessaries an option in patients with a sono-graphically detected short cervix ? // J. Perinat. Med. -2003. - Vol. 31. - P. 122-133.
10. Ayers J.W., DeGrood R.M., Compton A.A. et al. Sonographic evaluation of cervical length in pregnancy: diagnosis and management of preterm cervical effacement in patients at risk for premature delivery // Obstet. Gynecol. -1988. - Vol. 71(6 Pt 1). - P. 939-944.
11. Berghella V. Cerclage decreases preterm birth: fi nally the level I evidence is here // Am. J. Obstet. Gynecol. -2011. - Vol. 205. - P. 89-90.
12. Berghella V., Kuhlman K., Weiner S. et al. Cervical funneling: sonographic criteria predictive of preterm delivery // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 1997. - Vol. 10. -P. 161-166.
13. Berghella V., Mackeen A.D. Cervical length screening with ultrasound-indicated cerclage compared with history-indicated cerclage for prevention of preterm birth: a meta-analysis // Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 118. -P. 148-155.
14. Berghella V., Odibo A.O., Tolosa J.E. Cerclage for prevention of preterm birth in women with a short cervix found on transvaginal ultrasound examination: a randomized trial // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol. 191. -P. 1311-1317.
15. Berghella V., Pereira L., Gariepy A., Simonazzi G. Prior cone biopsy: prediction of preterm birth by cervical ultrasound // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol. 191. -P. 1393-1397.
16. Berghella V., Rafael T.J., Szychowski J.M. et al. Cerclage for short cervix on ultrasonography in women with singleton gestations and previous preterm birth: a meta-analysis // Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 117. - P. 663-671.
17. Botsis D., Papagianni V., Vitoratos N. et al. Prediction of preterm delivery by sono-graphic estimation of cervical length // Biol. Neonate. - 2005. - Vol. 88. - P. 42-45.
18. Bowie J.D., Andreotti R.F., Rosenberg E.R. Sonographic appearance of the uterine cervix in pregnancy: the vertical cervix // Am. J. Roentgenol. - 1983. - Vol. 140. -P. 737-740.
19. Braithwaite J.M., Economides D.L. Acceptability by patients of transvaginal sonography in the elective assessment of the first-trimester fetus // Ultrasound Obstet. Gy-necol. - 1997. - Vol. 9. - P. 91-93.
20. Brik M., Hernandez A.I., Pedraz C.C., Perales A. Phos-phorylated insulin-like growth factor binding protein-1 and cervical measurement in women with threatening preterm birth // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2010. - Vol. 89. -P. 268-274.
21. Brook I., Feingold M., Schwartz A., Zakut H. Ultrasonography in the diagnosis of cervical incompetence in pregnancy-a new diagnostic approach // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1981. - Vol. 88. - P. 640-643.
22. Bruinsma F.J., Quinn M.A. The risk of preterm birth following treatment for precancerous changes in the cervix: a systematic review and meta-analysis // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 2011. - Vol. 118. - P. 1031-1041.
23. Campbell S. Universal cervical-length screening and vaginal progesterone prevents early preterm births, reduces neonatal morbidity and is cost saving: doing nothing is no longer an option // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2011. -Vol. 38. - P. 1-9.
24. Carlomagno G., Di Blasi A., Monica M.D. Congenital scolio-sis associated with agenesis of the uterine cervix. Case report // BMC Womens Health. - 2004. - Vol. 4. - P. 4.
25. Cetingoz E., Cam C., Sakalli M. et al. Progesterone effects on preterm birth in high-risk pregnancies: a randomized placebo-controlled trial // Arch. Gynecol. Obstet. -2011. - Vol. 283. - P. 423-429.
26. Chwalisz K. The use of progesterone antagonists for cervical ripening and as an adjunct to labour and delivery // Hum. Reprod. - 1994. - Vol. 9(Suppl. 1). - P. 131-161.
27. Chwalisz K., Shi Shao O., Neff G., Elger J. The effect of anti-gestagen ZK 98,199 on the uterine cervix // Acta Endocrinol. - 1987. - Vol. 283. - P. 113.
28. Combs C.A., Garite T., Maurel K. et al. Failure of 17-hy-droxyprogesterone to reduce neonatal morbidity or prolong triplet pregnancy: a double-blind, randomized clinical trial // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 203. - P. 248 e1-9.
29. Conde-Agudelo A., Papageorghiou A.T., Kennedy S.H., VillarJ. Novel biomarkers for the prediction of the spontane-
ous preterm birth phenotype: a systematic review and metaanalysis // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 2011. - Vol. 118. -P. 1042-1054.
30. Conde-Agudelo A., Romero R., Hassan S.S., Yeo L. Transvaginal sonographic cervical length for the prediction of spontaneous preterm birth in twin pregnancies: a systematic review and metaanalysis // Am. J. Obstet. Gynecol. -2010. - Vol. 203. - P. 128. e1-12.
31. Conde-Agudelo A., Romero R., Kusanovic J.P. Nifedipine in the management of preterm labor: a systematic review and metaanalysis // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2011. -Vol. 204. - P. 134. e1-20.
32. Conde-Agudelo A., Romero R., Nicolaides K.H. et al. Vaginal progesterone vs cervical cerclage for the prevention of preterm birth in women with a sonographic short cervix, previous preterm birth, and singleton gestation: a systematic review and indirect comparison metaanalysis // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2012 [in press].
33. Confino E., Mayden K.L., Giglia R.V. et al. Pitfalls in sonographic imaging of the incompetent uterine cervix // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 1986. - Vol. 65. - P. 593-597.
34. Craig C.J. Congenital abnormalities of the uterus and foetal wastage // S. Afr. Med. J. - 1973. - Vol. 47. -P. 2000-2005.
35. Cukier J., Batzofin J.H., Conner J.S., Franklin R.R. Genital tract reconstruction in a patient with congenital absence of the vagina and hypoplasia of the cervix // Obstet. Gynecol. - 1986. - Vol. 68. - P. 32S-36S.
36. Danti L., Prefumo F., Lojacono A. et al. The combination of short cervical length and phIGFBP-1 in the prediction of preterm delivery in symptomatic women // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2011. - Vol. 24. - P. 1262-1266.
37. de Carvalho M.H., Bittar R.E., Brizot M.L. et al. Prediction of preterm delivery in the second trimester // Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 105. - P. 532-536.
38. Di Renzo G.C., Al Saleh E., Mattei A. et al. Use of tocolytics: what is the benefit of gaining 48 hours for the fetus? // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 2006. - Vol. 113 (Sup-pl. 3). - P. 72-77.
39. Di Renzo G.C., Roura L.C. Guidelines for the management of spontaneous preterm labor // J. Perinat. Med. -2006. - Vol. 34. - P. 359-366.
40. Elliott C.L., Brennand J.E., Calder A.A. The effects of mifepris-tone on cervical ripening and labor induction in primigravidae // Obstet. Gynecol. - 1998. - Vol. 92. -P. 804-809.
41. Espinoza J., Erez O., Romero R. Preconceptional antibiotic treatment to prevent preterm birth in women with a previous preterm delivery // Am. J. Obstet. Gynecol. -2006. - Vol. 194. - P. 630-637.
42. Final report of the Medical Research Council/Royal College of Obstetricians and Gynaecologists multicentre randomised trial of cervical cerclage. MRC/RCOG Working Party on Cervical Cerclage // Br. J. Obstet. Gynaecol. -1993. - Vol. 100. - P. 516-523.
43. Fonseca E.B., Celik E., Parra M. et al. Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357. - P. 462-469.
44. Garfield R.E., Chwalisz K., Shi L. et al. Instrumentation for the diagnosis of term and preterm labour // J. Perinat. Med. - 1998. - Vol. 26. - P. 413-436.
45. Germain A.M., Valenzuela G.J., Ivankovic M. et al. Relationship of circadian rhythms of uterine activity with term and preterm delivery // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1993. -Vol. 168. - P. 1271-1277.
46. Gervasi M.-T., Romero R., Maymon E. et al. Ultrasound examination of the uterine cervix during pregnancy // Sonography in Obstetrics and Gynecology: Principles and Practice. 6th ed. / Eds A.C. Fleischer, F.A. Manning, P. Jeanty, R. Romero. - New York: McGraw-Hill, 2001. - P. 821-841.
47. Giacalone P.L., Daures J.P., Faure J.M. et al. The effects of mifepristone on uterine sensitivity to oxytocin and on fetal heart rate patterns // Eur. J. Obstet. Gynecol. Re-prod. Biol. - 2001. - Vol. 97. - P. 30-34.
48. Gibbs R.S., Romero R., Hillier S.L. et al. A review of premature birth and subclinical infection // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1992. - Vol. 166. - P. 1515-1528.
49. Goldberg J.M., Falcone T. Effect of diethylstilbe-strol on reproductive function // Fertil. Steril. - 1999. -Vol. 72. - P. 1-7.
50. Goldenberg R.L., Culhane J.F., Iams J.D., Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth // Lancet. -2008. - Vol. 371. - P. 75-84.
51. Goldenberg R.L., Iams J.D., Mercer B.M. et al. The preterm prediction study: the value of new vs standard risk factors in predicting early and all spontaneous preterm births. NICHD MFMU Network // Am. J. Public Health. - 1998. -Vol. 88. - P. 233-238.
52. Goldstein D.P. Incompetent cervix in offspring exposed to dieth-ylstilbestrol in utero // Obstet. Gynecol. -1978. - Vol. 52. - P. 73S-75S.
53. Gomez R., Romero R., Nien J.K. et al. Antibiotic administration to patients with preterm premature rupture of membranes does not eradicate intra-amni-otic infection // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2007. - Vol. 20. - P. 167-173.
54. Goncalves L.F., Chaiworapongsa T., Romero R. Intrauterine infection and prematurity // Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev. - 2002. - Vol. 8. - P. 3-13.
55. Goya M., Pratcorona L., Merced C. et al. Cervical pessary in pregnant women with a short cervix (PECEP): an open-label randomised controlled trial // Lancet. -2012. - Vol. 379. - P. 1800-1806.
56. Grant A. Cervical cerclage to prolong pregnancy // Effective Care in Pregnancy and Children / Eds I. Chalmers, M. Enkin, M.J.N.C. Keirse. - Oxford: Oxford University Press, 1989. - P. 633-646.
57. Gray D.J., Robinson H.B., Malone J., Thomson R.B. Jr. Adverse outcome in pregnancy following amniotic fl uid isolation of Ureaplasma urealyticum // Prenat. Diagn. -1992. - Vol. 12. - P. 111-117.
58. Grobman W. Randomized controlled trial of progesterone treatment for preterm birth prevention in nulliparous women with cervical length less than 30 mm // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. S367.
59. Guzman E.R., Mellon R., Vintzileos A.M. et al. Relationship between endocervical canal length between 15-24
weeks gestation and obstetric history // J. Matern. Fetal Med. - 1998. - Vol. 7. - P. 269-272.
60. Guzman E.R., Mellon C., Vintzileos A.M. et al. Longitudinal assessment of endocervical canal length between 15 and 24 weeks' gestation in women at risk for pregnancy loss or preterm birth // Obstet. Gynecol. - 1998. - Vol. 92. - P. 31-37.
61. Haran G., Elbaz M., Fejgin M.D., Biron-Shental T. A comparison of surface acquired uterine electromyography and intra-uterine pressure catheter to assess uterine activity // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. 206. - P. 412. e1-5.
62. Hasegawa I., Tanaka K., Takahashi K. et al. Transvaginal ultrasonographic cervical assessment for the prediction of preterm delivery // J. Matern. Fetal Med. - 1996. -Vol. 5. - P. 305-309.
63. Hassan S.S., Romero R., Berry S.M. et al. Patients with an ultrasonographic cervical length < or = 15 mm have nearly a 50% risk of early spontaneous preterm delivery // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol. 182. - P. 1458-1467.
64. Hassan S., Romero R., Hendler I. et al. A sonographic short cervix as the only clinical manifestation of intra-amniot-ic infection // J. Perinat. Med. - 2006. - Vol. 34. - P. 13-19.
65. Hassan S.S., Romero R., Vidyadhari D. et al. Vaginal progesterone reduces the rate of preterm birth in women with a sonographic short cervix: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 38. - P. 18-31.
66. Heath V.C., Souka A.P., Erasmus I. et al. Cervical length at 23 weeks of gestation: the value of Shirodkar suture for the short cervix // Ultrasound Obstet. Gynecol. -1998. - Vol. 12. - P. 318-322.
67. Heath V.C., Southall T.R., Souka A.P. et al. Cervical length at 23 weeks of gestation: prediction of spontaneous preterm delivery // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 1998. -Vol. 12. - P. 312-317.
68. Heath V.C., Southall T.R., Souka A.P. et al. Cervical length at 23 weeks of gestation: relation to demographic characteristics and previous obstetric history // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 1998. - Vol. 12. - P. 304-311.
69. Hegele-Hartung C., Chwalisz K., Beier H.M., Elger W. Ripening of the uterine cervix of the guinea-pig after treatment with the progesterone antagonist onapristone (ZK 98.299): an electron microscopic study // Hum. Re-prod. - 1989. - Vol. 4. - P. 369-377.
70. Hernandez-Andrade E., Romero R., Ahn H. et al. Transabdominal evaluation of uterine cervical length during pregnancy fails to identify a substantial number of women with a short cervix // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2012. -Vol. 25. - P. 1682-1689.
71. Hertzberg B.S., Livingston E., DeLong D.M. et al. Ultrasonographic evaluation of the cervix: transperineal versus endovaginal imaging // J. Ultrasound Med. - 2001. -Vol. 20. - P. 1071-1078.
72. Hibbard J.U., Tart M., Moawad A.H. Cervical length at 16-22 weeks of gestation and risk for preterm delivery // Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol. 96. - P. 972-978.
73. Higgins J.P.T., Altman D.G., Sterne J.A.C. Assessing risk of bias in included studies // Cochrane Handbook for
Systematic Reviews of Interventions, version 5.1.0. (updated March 2011) / Eds J.P.T. Higgins, S. Green. - The Cochrane Collaboration, 2011.
74. Husslein P., Cabero Roura L., Dudenhausen J.W. et al. Atosiban versus usual care for the management of preterm labor // J. Perinat. Med. - 2007. - Vol. 35. - P. 305-313.
75. Iams J.D., Goldenberg R.L., Meis P.J. et al. The length of the cervix and the risk of spontaneous premature delivery. National Institute of Child Health and Human Development Maternal Fetal Medicine Unit Network // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 334. - P. 567-572.
76. Iams J.D., Johnson F.F., Sonek J. et al. Cervical competence as a continuum: a study of ultrasono-graphic cervical length and obstetric performance // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1995. - Vol. 172. - P. 1097-1103.
77. Iams J.D., Newman R.B., Thom E.A. et al. Frequency of uterine contractions and the risk of spontaneous preterm delivery // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346. - P. 250255.
78. Jacod B.C., Graatsma E.M., Van Hagen E., Visser G.H. A validation of electrohysterography for uterine activity monitoring during labour // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2010. - Vol. 23. - P. 17-22.
79. Jeanty P., d'Alton M., Romero R., Hobbins J.C. Perineal scanning // Am. J. Perinatol. - 1986. - Vol. 3. - P. 289-295.
80. Kawarabayashi T., Kuriyama K., Kishikawa T., Sugi-mori H. Clinical features of small contraction wave recorded by an external tocodynamometer // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1988. - Vol. 158. - P. 474-478.
81. Keeler S.M., Kiefer D.G., Rust O.A. et al. Comprehensive amniotic fluid cytokine profi le evaluation in women with a short cervix: which cytokine(s) correlates best with outcome ? // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 201. -P. 276. e1-6.
82. Keirse M.J. Progesterone and preterm: seventy years of "déjà vu" or "still to be seen"? // Birth. - 2004. -Vol. 31. - P. 230-235.
83. Kenyon S., Boulvain M., Neilson J.P. Antibiotics for preterm rupture of membranes // Cochrane Database Syst. Rev. - 2010. - Is. 8: CD001058.
84. Kenyon S.L., Taylor D.J., Tarnow-Mordi W. Broad-spectrum antibiotics for preterm, prelabour rupture of fetal membranes: the ORACLE I randomised trial. ORACLE Collaborative Group // Lancet. - 2001. - Vol. 357. - P. 979-988.
85. Kiefer D.G., Keeler S.M., Rust O.A. et al. Is midtrimes-ter short cervix a sign of intraamniotic infl ammation ? // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 200. - P. 374. e1-5.
86. Kim C.J., Romero R., Kusanovic J.P. et al. The frequency, clinical signifi cance, and pathological features of chronic chorioamnionitis: a lesion associated with spontaneous preterm birth // Mod. Pathol. - 2010. - Vol. 23. -P. 1000-1011.
87. Kriplani A., Kachhawa G., Awasthi D., Kulshrestha V. Laparoscopic-assisted uterovaginal anastomosis in congenital atresia of uterine cervix: follow-up study // J. Minim. Invasive Gynecol. - 2012. - Vol. 19. - P. 477-484.
88. Kristensen J., Langhoff-Roos J., Wittrup M., Bock J.E. Cervical conization and preterm delivery/low birth weight.
A systematic review of the literature // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 1993. - Vol. 72. - P. 640-644.
89. Kushnir O., Vigil D.A., Izquierdo L. et al. Vaginal ultrasonographic assessment of cervical length changes during normal pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1990. -Vol. 162. - P. 991-993.
90. Lee S.M., Lee J., Seong H.S. et al. The clinical signifi cance of a positive Amnisure test in women with term labor with intact membranes // J. Matern. Fetal Neonatal Med. -2009. - Vol. 22. - P. 305-310.
91. Lee J., Romero R., Dong Z. et al. Unexplained fetal death has a biological signature of maternal anti-fetal rejection: chronic chorioamnionitis and alloimmune antihuman leucocyte antigen antibodies // Histopathology. -2011. - Vol. 59. - P. 928-938.
92. Lee S.E., Romero R., Park C.W. et al. The frequency and signifi cance of intraamniotic infl ammation in patients with cervical insuffi ciency // Am. J. Obstet. Gynecol. -2008. - Vol. 198. - P. 633. e1-8.
93. Lee S.M., Romero R., Park J.W. et al. The clinical signifi cance of a positive Amnisure test in women with preterm labor and intact membranes // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2012. - Vol. 25. - P. 1690-1698.
94. Lee J., Romero R., Xu Y. et al. Maternal HLA panel-reactive antibodies in early gestation positively correlate with chronic chorioamnionitis: evidence in support of the chronic nature of maternal anti-fetal rejection // Am. J. Reprod. Immunol. - 2011. - Vol. 66. - P. 510-526.
95. Lee J., Romero R., Xu Y. et al. A signature of maternal anti-fetal rejection in spontaneous pre-term birth: chronic chorioamnionitis, anti-human leukocyte antigen antibodies, and C4d // PloS One. - 2011. - Vol. 6. -P. e16806.
96. Lee C.L., Wang C.J., Swei L.D. et al. Laparoscopic hemi-hysterectomy in treatment of a didelphic uterus with a hypoplastic cervix and obstructed hemivagina // Hum. Reprod. - 1999. - Vol. 14. - P. 1741-1743.
97. Leung T.N., Pang M.W., Leung T.Y. et al. Cervical length at 18-22 weeks of gestation for prediction of spontaneous preterm delivery in Hong Kong Chinese women // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 26. - P. 713-717.
98. LevineR.U.,BerkowitzK.M. Conservative management and pregnancy outcome in diethylstilbestrol-exposed women with and without gross genital tract abnormalities // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1993. - Vol. 169. - P. 1125-1129.
99. Lockwood C.J., Dudenhausen J.W. New approaches to the prediction of preterm delivery // J. Perinat. Med. -1993. - Vol. 21. - P. 441-452.
100. Lucovnik M., Kuon R.J., Chambliss L.R. et al. Use of uterine electromyography to diagnose term and preterm labor // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2011. - Vol. 90. -P. 150-157.
101. Lucovnik M., Maner W.L., Chambliss L.R. et al. Noninvasive uterine electromyography for prediction of preterm delivery // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 204. -P. 228 e1-10.
102. Ludmir J., Landon M.B., Gabbe S.G. et al. Management of the diethylstilbestrol-exposed pregnant patient:
a prospective study // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1987. -Vol. 157. - P. 665-669.
103. Mahendroo M. Cervical remodeling in term and preterm birth: insights from an animal model // Reproduction. - 2012. - Vol. 143. - P. 429-438.
104. Main D.M., Grisso J.A., Wold T. et al. Extended longitudinal study of uterine activity among low-risk women // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1991. - Vol. 165. - P. 1317-1322.
105. Mangan C.E., Borow L., Burtnett-Rubin M.M. et al. Pregnancy outcome in 98 women exposed to diethylstilbe-strol in utero, their mothers, and unexposed siblings // Obstet. Gynecol. - 1982. - Vol. 59. - P. 315-319.
106. Mason G.C., Maresh M.J. Alterations in bladder volume and the ultrasound appearance of the cervix // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1990. - Vol. 97. - P. 457-458.
107. Matijevic R., Grgic O., Vasilj O. Is sonographic assessment of cervical length better than digital examination in screening for preterm delivery in a low-risk population? // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2006. -Vol. 85. - P. 1342-1347.
108. Maul H., Maner W.L., Olson G. et al. Non-invasive transabdominal uterine electromyography correlates with the strength of intrauterine pressure and is predictive of labor and delivery // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2004. -Vol. 15. - P. 297-301.
109. Mays J.K., Figueroa R., Shah J. et al. Amniocentesis for selection before rescue cerclage // Obstet. Gynecol. -2000. - Vol. 95. - P. 652-655.
110. Mazor M., Chaim W., Maymon E. et al. The role of antibiotic therapy in the prevention of prematurity // Clin. Perinatol. - 1998. - Vol. 25. - P. 659-685, x.
111. Mazor M., Hershkovitz R., Chaim W. et al. Human preterm birth is associated with systemic and local changes in progesterone/17 beta-estradiol ratios // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1994. - Vol. 171. - P. 231-236.
112. Mazor M., Hershkowitz R., Ghezzi F. et al. Maternal plasma and amniotic fl uid 17 beta-estradiol, progesterone and cortisol concentrations in women with successfully and unsuccessfully treated preterm labor // Arch. Gynecol. Obstet. - 1996. - Vol. 258. - P. 89-96.
113. McDonald I.A. Suture of the cervix for inevitable miscarriage // J. Obstet. Gynaecol. Br. Emp. - 1957. -Vol. 64. - P. 346-350.
114. Meis P.J., Klebanoff M., Thom E. et al. Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alpha-hydroxyproges-terone caproate // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348. -P. 2379-2385.
115. Mercer B. Antibiotics in the management of PROM and pre-term labor // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. -2012. - Vol. 39. - P. 65-76.
116. Mercer B.M., Miodovnik M., Thurnau G.R. et al. Antibiotic therapy for reduction of infant morbidity after preterm premature rupture of the membranes. A randomized controlled trial. National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network // JAMA. - 1997. - Vol. 278. - P. 989-995.
117. Millar L.K., DeBuque L., Wing D.A. Uterine contraction frequency during treatment of pyelonephritis in preg-
nancy and subsequent risk of preterm birth // J. Perinat. Med. - 2003. - Vol. 31. - P. 41-46.
118. Moinian M., Andersch B. Does cervix conization increase the risk of complications in subsequent pregnancies? // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 1982. - Vol. 61. - P. 101-103.
119. Norman J. Antiprogesterones // Br. J. HosP. Med. -1991. - Vol. 45. - P. 372-375.
120. Norman J.E., Mackenzie F., Owen P. et al. Progesterone for the prevention of preterm birth in twin pregnancy (STOPPIT): a randomised, double-blind, placebo-controlled study and meta-analysis // Lancet. - 2009. - Vol. 373. -P. 2034-2040.
121. O'Brien J.M., Adair C.D., Lewis D.F. et al. Progesterone vaginal gel for the reduction of recurrent preterm birth: primary results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2007. -Vol. 30. - P. 687-696.
122. Ogge G., Romero R., Lee D.C. et al. Chronic chorioam-nionitis displays distinct alterations of the amniotic fluid proteome // J. Pathol. - 2011. - Vol. 223. - P. 553-565.
123. Okitsu O., Mimura T., Nakayama T., Aono T. Early prediction of preterm delivery by transvaginal ultrasonography // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 1992. - Vol. 2. -P. 402-409.
124. Owen J., Hankins G., Iams J.D. et al. Multicenter randomized trial of cer-clage for preterm birth prevention in high-risk women with shortened midtrimester cervical length // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 201. - P. 375. e1-8.
125. Podobnik M., Bulic M., Smiljanic N., Bistricki J. Ultrasonography in the detection of cervical incompetency // J. Clin. Ultrasound. - 1988. - Vol. 16. - P. 383-391.
126. Raio L., Ghezzi F., Di N.E. et al. Duration of pregnancy after carbon dioxide laser conization of the cervix: infl uence of cone height // Obstet. Gynecol. - 1997. -Vol. 90. - P. 978-982.
127. Raynal P., Le Meaux J.P., Epelboin S., Tournaire M. [Early prophylactic cervical cerclage for hypoplastic cervix following exposure to DES in utero] // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris). - 2005. - Vol. 34. - P. 572-580.
128. Riley L., Frigoletto F.D. Jr, Benacerraf B.R. The implications of sonographically identified cervical changes in patients not necessarily at risk for preterm birth // J. Ultrasound Med. - 1992. - Vol. 11. - P. 75-79.
129. Riley R.D., Lambert P.C., Abo-Zaid G. Meta-analysis of individual participant data: rationale, conduct, and reporting // Br. Med. J. - 2010. - Vol. 340. - P. c221.
130. Rode L., Klein K., Nicolaides K. et al. Prevention of preterm delivery in twin gestations (PREDICT): a multicentre randomised placebo-controlled trial on the effect of vaginal micronised progesterone // Ultrasound Obstet. Gynecol. -2011. - Vol. 38. - P. 272-280.
131. Romero R. Prevention of spontaneous preterm birth: the role of sonographic cervical length in identifying patients who may benefit from progesterone treatment // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 30. - P. 675-686.
132. Romero R. Progesterone to prevent preterm birth in twin gestations: what is the next step forward? // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 2012 [in press].
133. Romero R. Vaginal progesterone to reduce the rate of preterm birth and neonatal morbidity: a solution at last // Womens Health (Lond Engl). - 2011. - Vol. 7. -P. 501-504.
134. Romero R., Chaiworapongsa T., Gotsch F. et al. The diagnosis and management of preterm labor with intact membranes // Clinical Maternal-Fetal Medicine Online. 2nd ed. / Eds H.N. Winn, F.A. Chervenak, R. Romero. - London: Informa Healthcare, 2011.
135. Romero R., Espinoza J., Erez O., Hassan S. The role of cervical cerclage in obstetric practice: can the patient who could benefit from this procedure be identified? // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2006. - Vol. 194. - P. 1-9.
136. Romero R., Espinoza J., Kusanovic J.P. et al. The preterm parturition syndrome // Br. J. Obstet. Gynaecol. -2006. - Vol. 113 (Suppl. 3). - P. 17-42.
37. Romero R., Ghidini A., Mazor M., Behnke E. Microbial invasion of the amniotic cavity in premature rupture of membranes // Clin. Obstet. Gynecol. - 1991. - Vol. 34. -P. 769-778.
138. Romero R., Gomez R., Mazor M. et al. The pre-term labor syndrome // Preterm Labor / Eds M.G. Elder, R. Romero, R.F. Lamont. - New York, NY: Churchill Livingstone, 1997. -P. 29-49.
139. Romero R., Gonzalez R., Sepulveda W. et al. Infection and labor. VIII. Microbial invasion of the amniotic cavity in patients with suspected cervical incompetence: prevalence and clinical signifi cance // Am. J. Obstet. Gynecol. -1992. - Vol. 167. - P. 1086-1091.
140. Romero R., Hagay Z., Nores J. et al. Eradication of Ureaplasma urealyticum from the amniotic fl uid with transplacental antibiotic treatment // Am. J. Obstet. Gynecol. -1992. - Vol. 166. - P. 618-620.
141. Romero R., Mazor M., Munoz H. et al. The preterm labor syndrome // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1994. - Vol. 734. -P. 414-429.
142. Romero R., Nicolaides K., Conde-Agudelo A. et al. Vaginal progesterone in women with an asymptomatic sonographic short cervix in the midtrimester decreases preterm delivery and neonatal morbidity: a systematic review and metaanalysis of individual patient data // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. 206. - P. 124. e1-19.
143. Romero R., Quintero R., Oyarzun E. et al. Intraamni-otic infection and the onset of labor in preterm premature rupture of the membranes // Am. J. Obstet. Gynecol. -1988. - Vol. 159. - P. 661-666.
144. Romero R., Scioscia A.L., Edberg S.C., Hobbins J.C. Use of parenteral antibiotic therapy to eradicate bacterial colonization of amniotic fl uid in premature rupture of membranes // Obstet. Gynecol. - 1986. - Vol. 67. -P. 15S-17S.
145. Romero R., Scoccia B., Mazor M. et al. Evidence for a local change in the progesterone/estrogen ratio in human parturition at term // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1988. -Vol. 159. - P. 657-660.
146. Romero R., Sibai B., Caritis S. et al. Antibiotic treatment of preterm labor with intact membranes: a multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled
trial // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1993. - Vol. 169. -P. 764-774.
147. Romero R., Sibai B.M., Sanchez-Ramos L. et at. An oxytocin receptor antagonist (atosiban) in the treatment of preterm labor: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with tocolytic rescue // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol. 182. - P. 1173-1183.
148. Romero R., Espinoza J., Mazor M., Chaiworapongsa T. The preterm parturition syndrome // Preterm Birth / Eds H. Critchely, P. Bennett, S. Thornton S. - London: RCOG Press, 2004. - P. 28-60.
149. Rust O.A., Attas R.O., Reed J. et at. Revisiting the short cervix detected by transvaginal ultrasound in the second trimester: why cerclage therapy may not help // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2001. - Vol. 185. - P. 1098-1105.
150. Sating E. Prevention of prematurity - a complex undertaking reply // J. Perinat. Med. - 2012. - Vol. 40. -P. 103.
151. Satte B., Sergeant P., Awada A. et at. Transvaginal ultrasound studies of vascular and morphological changes in uteri exposed to diethylstilbestrol in utero // Hum. Reprod. - 1996. - Vol. 11. - P. 2531-2536.
152. Schtembach D., Maner W.L., Garfietd R.E., Maut H. Monitoring the progress of pregnancy and labor using electromyography // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2009. - Vol. 144(Suppl. 1). - P. S33-39.
153. Serra V., Perates A., Meseguer J. et at. Increased doses of vaginal progesterone for the prevention of preterm birth in twin pregnancies: a randomised controlled double-blind multicentre trial // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 2012. DOI: 10.1111/j.1471-0528.2012.03448.x [Epub ahead of print].
154. Shirodkar V.N. A new method of operative treatment for habitual abortions in the second trimester of pregnancy // Antiseptic. - 1955. - Vol. 52. - P. 299-300.
155. Stentund P.M., Ekman G., Aedo A.R., Bygdeman M. Induction of labor with mifepristone - a randomized, double-blind study versus placebo // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 1999. - Vol. 78. - P. 793-798.
156. Stewart L.A., ParmarM.K. Meta-analysis of the literature or of individual patient data: is there a difference? // Lancet. - 1993. - Vol. 341. - P. 418-422.
157. Stys S.J., Ctewett W.H., Meschia G. Changes in cervical compliance at parturition independent of uterine activity // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1978. - Vol. 130. -P. 414-418.
158. Sutton A.J., Kendrick D., Couptand C.A. Meta-analysis of individual- and aggregate-level data // Stat. Med. -2008. - Vol. 27. - P. 651-669.
159. Taipate P., Hiitesmaa V. Sonographic measurement of uterine cervix at 18-22 weeks of gestation and the risk of preterm delivery // Obstet. Gynecol. - 1998. - Vol. 92. -P. 902-907.
160. Theron G., Schabort C., Norman K. et at. Centile charts of cervical length between 18 and 32 weeks of gestation // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2008. - Vol. 103. -P. 144-148.
161. Thompson S.G., Higgins J.P. Treating individuals 4: can meta-analysis help target interventions at individu-
als most likely to benefit? // Lancet. - 2005. - Vol. 365. -P. 341-346.
162. Timmons B., Akins M., Mahendroo M. Cervical remodeling during pregnancy and parturition // Trends Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 21. - P. 353-361.
163. To M.S., Alfirevic Z., Heath V.C. et al. Cervical cerclage for prevention of pre-term delivery in women with short cervix: randomised controlled trial // Lancet. - 2004. -Vol. 363. - P. 1849-1853.
164. To M.S., Skentou C., Cicero S., Nicolaides K.H. Cervical assessment at the routine 23-weeks' scan: problems with transabdominal sonography // Ultrasound Obstet. Gy-necol. - 2000. - Vol. 15. - P. 292-296.
165. To M.S., Skentou C., Liao A.W. et al. Cervical length and funneling at 23 weeks of gestation in the prediction of spontaneous early preterm delivery // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2001. - Vol. 18. - P. 200-203.
166. Tongsong T., Kamprapanth P., Srisomboon J. et al. Single transvaginal sono-graphic measurement of cervical length early in the third trimester as a predictor of preterm delivery // Obstet. Gynecol. - 1995. - Vol. 86. - P. 184187.
167. Vaalamo P., Kivikoski A. The incompetent cervix during pregnancy diagnosed by ultrasound // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 1983. - Vol. 62. - P. 19-21.
168. Vaisbuch E., Hassan S.S., Mazaki-Tovi S. et al. Patients with an asymptomatic short cervix (<or=15 mm) have a high rate of subclinical intraamniotic inflammation: implications for patient counseling // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 202. - P. 433. e1-8.
169. Valenzuela G.J., Sanchez-Ramos L., Romero R. et al. Maintenance treatment of preterm labor with the oxytocin antagonist atosiban. The Atosiban PTL-098 Study Group // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol. 182. - P. 11841190.
170. Varma T.R., Patel R.H., Pillai U. Ultrasonic assessment of cervix in "at risk" patients // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 1986. - Vol. 65. - P. 147-152.
171. Varma T.R., Patel R.H., Pillai U. Ultrasonic assessment of cervix in normal pregnancy // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 1986. - Vol. 65. - P. 229-233.
172. Warren J.E., Silver R.M., Dalton J. et al. Collagen 1Al-pha1 and transforming growth factor-beta polymorphisms in women with cervical insufficiency // Obstet. Gynecol. -2007. - Vol. 110. - P. 619-624.
173. Watson W.J., Stevens D., Welter S., Day D. Observations on the sonographic measurement of cervical length and the risk of premature birth // J. Matern. Fetal Med. -1999. - Vol. 8. - P. 17-19.
174. Werner E.F., Han C.S., Pettker C.M. et al. Universal cervical-length screening to prevent preterm birth: a cost-effectiveness analysis // Ultrasound Obstet. Gynecol. -2011. - Vol. 38. - P. 32-37.
175. Wolf J.P., Sinosich M., Anderson T.L. et al. Progesterone antagonist (RU 486) for cervical dilation, labor induction, and delivery in monkeys: effectiveness in combination with oxytocin // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1989. -Vol. 160. - P. 45-47.
176. Wood S., Ross S., Tang S. et al. Vaginal progesterone to prevent preterm birth in multiple pregnancy: a randomized controlled trial // J. Perinat. Med. - 2012.
177. Word R.A., Li X.H., Hnat M., Carrick K. Dynamics of cervical remodeling during pregnancy and parturition: mechanisms and current concepts // Semin. Reprod. Med. -2007. - Vol. 25. - P .69-79.
178. Xu Y., Tarquini F., Romero R. et al. Peripheral CD300a + CD8 +T lymphocytes with a distinct cytotoxic molecular signature increase in pregnant women with chronic chorioamnionitis // Am. J. Reprod. Immunol. - 2012. - Vol. 67. - P. 184-197.
179. Zemlyn S. The length of the uterine cervix and its significance // J. Clin. Ultrasound. - 1981. - Vol. 9. -P. 267-269.
