CC BY
134
М.А. ГЕТЬМАН, к.фарм.н., директор Научно-образовательного центра ГБОУ ВПО «СПХФА» Минздрава России, И.А. НАРКЕВИЧ, д.фарм.н., ректор ГБОУ ВПО «СПХФА»
Прогнозирование и контроль
ПОСТУПЛЕНИЯ ОСТАТКОВ ЛС В ОКРУЖАЮЩУЮ СРЕДУ
Статья посвящена обзору методов прогнозирования присутствия ЛС в окружающей среде, методам качественного и количественного анализа, а также методам очистки сточных вод от остатков действующих веществ лекарств. Анализируется действующее нормативно-правовое регулирование, направленное на обеспечение контроля попадания ЛС в окружающую среду. Авторами предлагается комплекс мероприятий по контролю фармацевтических загрязнений окружающей среды в РФ.
Ключевые слова: лекарственные средства, окружающая среда, методы анализа, индикаторы, прогноз загрязнений, нормативное правовое регулирование
• ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ПОСТУПЛЕНИЯ ЛС
Как было показано в нашей предыдущей публикации [1], в основном остатки ЛС и их активные метаболиты поступают в окружающую среду вследствие естественной физиологической экскреции людей, использующих ЛС по назначению и в составе фармацевтического мусора.
Анализируя источники попадания ЛС в окружающую среду, мы можем прийти к пониманию гипотетической математической зависимости концентрации ЛС в сточных и, далее, в природных водах от ряда количественных параметров. К таким параметрам относятся: объем потребляемых ЛС в рамках исследуемой популяции, численность такой популяции, уровень экскреции неизмененных метаболизмом ЛС и их биологических конъюгатов с мочой и экскрементами, объем сточных вод, а также показатели удаления ЛС по мере прохождения ими системы очистки сточных вод, а также вследствие биологической, химической или физико-химической деградации действующих веществ.
В 2006 г. Ternes и Joss в своей монографии [2] впервые предложили эмпирические формулы для расчета предполагаемых концентраций ЛС в первичных неочищенных сточных водах, в очищенных сточных водах и в поверхностных водах:
(ПоТР.(субст.) х Экскр. x 109)
(365 x Нас. x ОСВ)
[мкг x л-1],
где: ПКЛССВ1 — предполагаемая концентрация вещества (ЛС) в первичных неочищенных сточных водах (СВ1) [мкг х л-1]; Потр.(субст.) — потребление вещества (фармацевтической субстанции) на определенной территории (кг/г); Экскр. — уровень экскреции неизмененного вещества и его биологи-
Keywords: medicines, environment, analytical methods, indicators, pollution forecasting, legislation
The article provides an overview of predictive methods for the presence of pharmaceuticals in the environment, methods of qualitative and quantitative analysis, and of water treatment methods removing residues of drugs' active ingredients. Current legislation related to drug pollution control is analyzed.Authors propose a set of measures to control pharmaceutical contamination of the environment in the Russian Federation.
GETMAN M.A., Cand.Sc. (Pharmacy), Head of Research and Educational Center of State Educational Institution of Higher Professional Education Saint-Petersburg StateChe-mical Pharmaceutical Academy. NARKE-VICH I.A., D.Sc. (Pharmacy), Principal of State Educational Institution of Higher Professional Education Saint-Petersburg StateChemical Pharmaceutical Academy. FORECASTING AND CONTROL OF DRUG RESIDUES INTAKE TO THE ENVIRONMENT.
ческих конъюгатов с мочой и фекалиями (%); 365 — число дней в году; Нас. — численность населения территории, обслуживаемой соответствующими канализационными сетями; ОСВ — объем сточных вод (л на 1 человека в день)1. Приведенная формула предполагает равномерность распределения таких значений, как количественное потребление соответствующего ЛС, численность населения территории и сезонная динамика объема сточных вод. Также допускается, что в течение времени, пока первичные стоки достигнут очистных сооружений, в их составе не происходит биологическая, химическая или физико-химическая деградация вещества.
Предполагаемое содержание остатков ЛС в очищенных сточных водах находится в прямой зависимости от показателя удаления ЛС в ходе очистки сточных вод. Как будет показано далее в настоящей публикации, этот параметр являет вариабельным и зависит от применяемых технологий очистки, их комбинирования, от индивидуальных свойств ЛС (в первую очередь от его полярности), а также от количества и химической доступности ненасыщенных кова-лентных связей в молекуле. Зависимость может быть представлена следующей формулой:
ПКЛССВ2 = ПКЛССВ1 х (1 - Удал.) [мкг х л-1],
где: ПКЛССВ2 — предполагаемая концентрация вещества (ЛС) в очищенных сточных водах (СВ2) [мкг х л-1]; Удал. — показатель удаления ЛС в ходе очистки сточных вод (в %).
1 В своих расчетах Ternes использует значение 250 л на 1 человека в день. Однако официально в Европейском союзе рекомендуется использовать аналогичный усредненный показатель в размере 200 л на 1 человека в день (например, European Medicines Agency. Guideline on the Environmental Risk Assessment of Medicinal Products for human use, EMEA/CHMP/SWP/4447/00. Committee for medical products for human use, London, 2006). (Примеч. авт.)
ПКЛЛССВ1 =
И наконец, содержание остатков ЛС в поверхностных водах, в которые производится слив очищенных сточных вод, зависит от уже имеющейся в поверхностных водах фактической концентрации соответствующего вещества (можно принять равной 0), входящей концентрации в сточных водах и от уровня разбавления сточных вод. Последний показатель, в соответствии с рекомендациями ЕМА [3], принимается равным 1:10. Указанная зависимость может быть представлена следующей формулой:
ПКЛСПовВ = ПКЛССВ2 x 0,1 + КЛС0 [мкг x л-1],
где: ПКЛСПовВ — предполагаемая концентрация вещества (ЛС) в поверхностных водах (ПовВ) [мкг x л-1]; 0,1 — уровень разбавления сточных вод; КЛС0 — имеющаяся фактическая концентрация вещества в поверхностных водах [мкг x л-1]. Сравнение расчетных, предполагаемых концентраций ЛС в неочищенных, очищенных и поверхностных водах Германии с фактически обнаруженными значениями приведено в таблице 1, в которую были включены данные, представленные в итоговом отчете по проекту KNAPPE [4]. Как следует из приведен-
ных данных, в большинстве случаев расчетные значения близки к средним обнаруженным концентрациям ЛС. В то же время, по нашему мнению, представленные выше формулы вследствие значительного упрощения модели поведения веществ и, как следствие, значительных отклонений могут иметь значение в основном для проведения комплекса калибровочных расчетов в ходе подготовки к анализам проб воды на новой изучаемой территории. Нам также представляется, что использование расчетных алгоритмов для предсказания концентраций ЛС в водных средах на территориях масштаба крупного государства не обладает достаточным логическим основанием. Для понимания причин этого нам необходимо еще раз вспомнить, что основными каналами загрязнения окружающей среды ЛС являются канализационные сети крупных и крупнейших городов. Городские агломерации обладают высокой плотностью населения, развитостью инфраструктуры оказания медицинской помощи, более высокими, чем в сельской местности или в малых городах, доходами населения, которые обеспечивают большую доступ-
ность лекарств (по крайней мере, в тех странах, где отсутствует единая система компенсации расходов на лекарства). Канализационная сеть таких агломераций представляет собой крупное производственное предприятие, в рамках которого применяются одинаковые или близкие по своей эффективности системы очистки. Кроме того, только в пределах мегаполисов уникальностью обладают такие основные параметры канализования, как число потребителей, которое, кроме нагрузки на сеть, характеризует масштаб и структуру потребления лекарств, протяженность сетей, годовой объем очищенных сточных вод, показатели разбавления при сбросе сточных вод в окружающую среду и некоторые другие показатели.
Поясним это на следующем примере. В С.-Петербурге, по данным переписи населения 2011 г., проживают 5 млн человек, а объем очищенных сточных вод, по данным ГУП «Водоканал», составил в 2011 г. 816,3 млн м3. При этом очищенные воды поступают в Финский залив, расход воды в котором определяется прежде всего водосбросом Невы и составляет около 78,8 км3 в год. В Москве,
таблица Г1 Сравнение расчетных и средних фактических концентраций ЛС в различных водных средах в Германии [мкг ж л-1] (ПКО — предел количественного определения)
Группа ЛС НаименованиеЛС Неочищенные сточные воды (СВ1) Очищенные сточные воды (СВ2) Поверхностные воды (ПовВ)
Расчетн. [мкг x л-1] Фактич. [мкг x л-1] Расчетн. [мкг x л-1] Фактич. [мкг x л-1] Расчетн. [мкг x л-1] Фактич. [мкг x л-1]
Противовоспалительные Диклофенак 2,90 2,43 2,322 1,344 0,232 0,06
Ибупрофен 5,56 3,51 1,112 0,175 0,111 0,011
Напроксен н/д н/д 0,179 0,092 0,018 0,008
Парацетамол н/д н/д 0,254 <ПКО 0,025 0,002
Антибактериальные Кларитромицин 0,23 0,21 0,126 0,109 0,013 <ПКО
Эритромицин 0,23 0,19 0,133 0,252 0,013 0,026
Рокситромицин 0,47 0,16 0,43 0,101 0,043 <ПКО
Сульфаметоксазол 1,43 0,74 3,503 0,307 0,35 0,03
Триметоприм 1,07 0,29 0,874 0,07 0,087 <ПКО
Противо-эпилептические Карбамазепин 0,54 1,60 3,123 1,187 0,312 0,227
Бета-адрено-блокаторы Атенолол 0,61 0,92 0,4 0,277 0,04 <ПКО
Метопролол 1,20 2,05 1,056 0,842 0,106 0,025
Пропранолол 0,19 0,81 н/д н/д н/д н/д
Соталол 3,29 1,26 1,249 1,109 0,125 0,044
рисунок Г 1 Рекомендуемые хроматографические методы определения остатков ЛС в окружающей среде
ГХ-МС и ГХ-МС/МС
без дериватизации
Аспирин
Кодеин
Циклофосфамид
Галаксолид
Пентоксифиллин
Тоналид
Триклозан
Карбамазепин
Диазепам
Ибупрофен
Парацетамол
Феназон
ГХ-МС и ГХ-МС/МС после дериватизации
Аспирин
Этофибрат
Флурбипрофен
Кетопрофен
Надолол
Толфенаминовая кислота
Безафибрат
Клофибрат
Диклофенак
Фенофибрат
Гемфиброзил
Индометацин
Иопромид
Мефенаминовая
Пропранолол
Пропифеназон
Рокситромицин
Сальбутамол
Сульфа-
метоксазол
ЖХ-МС и ЖХ-МС/МС Метопролол
17р-этинилэстрадиол Напроксен
17р-эстрадиол
Ацетилсульфаметоксазол Офлоксацин Пироксикам
Амидотризоевая кислота Эналаприл Ранитидин
Аминопирин Фуразолидон Ронидазол
Амоксициллин Ифосфамид Спирамицин
Ангидроэритромицин Кеторолак Сульфацетамид
Атенолол Метициллин Сульфадиазин
Бетаксолол Нафциллин Сульфадиметоксин
Бисопролол Эритромицин Сульфадимидин
Хлорамфеникол Фуросемид Сульфагуанидин
Хлортетрациклин Иомепрол Сульфаметазин
Ципрофлоксацин Линкомицин Сульфапиридин
Кларитромицин Метотрексат Сульфазалазин
Кленбутерол Норфлоксацин Сульфатиазин
Клоксациллин Олеандомицин Тамоксифен
Циклофосфамид Симвастатин Тербуталин
Дапсон Соталол Тетрациклин
Диметил Омепразол Тилмикозин
Диазепам Оксациллин Триметоприм
Декстропропоксифен Окситетрациклин Тилозин
Диклоксациллин Пенициллин G Виргиниамицин
Доксициклин Пенициллин V
Эстрон Пиндолол
Гидрохлортиазид
Иопамидол
Лофепрамин
Метронидазол
кислота
по данным переписи населения 2011 г., проживают 11,6 млн человек, а объем очищенных сточных вод, по данным МГУП «Мосводоканал», составил в 2011 г. 1 455,4 млн м3. Очищенные сточные воды поступают в Москву-реку и ее притоки: реки Пахра, Десна и Сходня.
Таким образом, суммарный показатель разбавления сточных вод определяется водосбросом Москвы-реки, составляющим 3,44 км3 в год.
Если допустить тождественность показателей потребления ЛС москвичами и петербуржцами, то гипотетическая концентрация любого ЛС в очищенных сточных водах Москвы будет примерно на 30% выше, чем в С.-Петербурге, а концентрация лекарств в водах Москвы-реки будет превышать аналогичный показатель в устье Невы почти в 30 раз.
На фоне высочайшей интенсивности поступления ЛС через канализационные сети и системы мусоросбора крупнейших мегаполисов влияние на это сточных вод сельской местности представляется малозначительным.
• МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЛС В ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЕ
Обнаружение остатков ЛС в окружающей среде стало возможным с появлением и совершенствованием современных методов анализа. Нано- и микрограммовые количества исследуемых веществ могут эффективно определяться методами газовой [5, 6] и жидкостной хроматографии (наиболее распространена) с масс-спектрометрической (ВЭЖХ-МС) и тандемной масс-спектрометрической детекцией (ВЭЖХ-МС/МС). Подробная методика обнаружения и количественного определения ЛС в воде, почве, осадках и биологических материалах на основе ВЭЖХ-МС/МС разработана и утверждена Агентством по охране окружающей среды США [7]. При этом для обнаружения стероидов и гормонов предлагается использование HRGC/HRMS — газовой хроматографии высокого разрешения/масс-спектроме-трии низкого разрешения [8]. Порядок работы с образцами водных сред для проведения анализа на наличие ЛС
описывается в соответствующих методических рекомендациях [9]. При проведении общенациональных геологических исследований в США рекомендуется использовать метод обнаружения ЛС в фильтрованной воде с использованием ВЭЖХ-МС и твердофазной экстракции на основе синтетических химически модифицированных стирол-дивинилбензольных смол [10]. Метод, основанный на применении хроматографии ультравысокого разрешения с тройной квадрупольной масс-спектрометрической детекцией, описан в работе ВаПШ! [11].
В качестве метода детекции может также использоваться диодная матрица с флуоресцентным детектором [12]. Иллюстрация применимости различных хроматографических методов анализа целевых веществ, подготовленная на основе обобщения сведений из литературных источников [13], представлена на рисунке 1.
• ОЧИСТКА СТОЧНЫХ ВОД ОТ ОСТАТКОВ ЛС
Изменение концентрации ЛС в окружающей среде происходит в основном
благодаря применению технологий очистки сточных вод и питьевой воды, являющихся частью систем канализации и водоснабжения. Также имеет место естественная деградация ЛС в природных водах и в почве, однако некоторые вещества при этом демонстрируют высокую устойчивость, что позволяет считать их «персистентными» для окружающей среды [14, 15]. В настоящее время отсутствуют промышленные технологии очистки, которые были бы способны полностью удалить остатки фармацевтических субстанций из водных сред, а эффективность очистки зависит от вида применяемых технологий, их комбинации, последовательности использования, температур-
ного режима очистки (сезонных колебаний температуры [16]) и химической природы удаляемого вещества. Более того, как было показано в некоторых исследованиях [17, 18, 19], в ряде случаев концентрация удаляемого вещества в очищенных водах даже превышала его концентрацию до поступления на очистные сооружения. Подобное наблюдалось, например, в случаях с атенололом, безафибратом, карбамазепином, дикло-фенаком, метопрололом и сульфа-метоксазолом. Это явление связано с тем, что полярные конъюгаты (например, глюкуронидные комплексы и др.),
образующиеся в ходе II фазы метаболизма, разрушаются в результате очистки и вновь выделяют чистое вещество. Современные методы очистки сточной и питьевой воды, позволяющие снижать концентрацию содержащихся в них ЛС, включают в себя: + использование активированного угля;
+ окисление и озонирование; + коагуляцию;
+ мембранную фильтрацию (ультрафильтрацию, нанофильтрацию и обратный осмос);
+ обработку активированным илом. Использование активированного угля является хорошо зарекомендовавшим себя многофункциональным методом
очистки, в т. ч. от остатков ЛС, при проведении подготовки питьевой воды. Активированный уголь производится в гранулированном и порошковом виде. Использование гранулированного активированного угля дает лучшие результаты удаления целевых веществ, чем использование порошкового [20]. В работе, опубликованной Westerhoffetal [21], было показано, что эффективность удаления активированным углем исследуемых веществ составила 35—97% (табл. 2). Этот показатель зависит от удаляемого вещества, срока изготовления угля, времени контакта со средой,
состава и общей концентрации смеси ЛС, растворенных в очищаемых водах. В другой работе [22] было показано, что для водной среды с общим содержанием растворенного углерода в размере 1-1,5 мг/л добавление 5 мг/л порошкового активированного угля позволяет удалять в среднем до 90% остатков целевых веществ, а 10-15 мг/л угля — до 99%. Окисление является мощным химическим механизмом очистки водных сред от органических веществ. Для этой цели обычно применяются такие окислители, как озон, хлор, диоксид хлора и хлорамин. Озонирование сегодня является одной из самых эффективных технологий очистки сточных вод и при-
влекает к себе внимание во многих современных исследованиях [23, 24]. Дополнительным аргументом для использования озона при обработке сточных вод являются его биоцидные, обеззараживающие свойства. В связи с тем, что химический механизм деструктивного действия озона связан с высоким окислительным потенциалом как самой молекулы озона, так и гидроксильных радикалов, образующихся при взаимодействии озона с водой, наибольшая эффективность была отмечена в отношении веществ, содержащих ненасыщенные ковалентные
таблица Г 2 Показатели удаления некоторых ЛС из поверхностных вод порошковым активированным углем в концентрации 5 мг/л [21]
Наименование ЛС Удаляемая доля (%)
Диклофенак 44
Ибупрофен 35
Мепробамат 44
Андростендион 96
Тестостерон 47
Прогестерон 91
Этинилэстрадиол 97
Эстрадиол 97
Оксибензон 92
Флуоксетин 96
таблица Гз Показатели эффективности удаления некоторых ЛС, содержащихся в сточных водах, посредством озонирования (принимались во внимание только значения в границах определения)
Наименование ЛС Удаляемая доля (%)
Триклозан 81,4-97,5
Напроксен 68-98,5
Кетопрофен 51,9-93,2
Ибупрофен -156*-36,1
Карбамазепин 8,25-22,3
Сульфаметоксазол 87,4
Триметоприм 96
Азитромицин 92,6
Эритромицин 88,7
Кларитромицин 84,6
Рокситромицин 90,9
Эстрон 65,8-99,6
Эстриол 55,9-63,7
* Отрицательное значение свидетельствует о том, что концентрация вещества в образцах очищенных вод была выше, чем в образцах неочищенных.
связи и ароматические группы. В свою очередь, молекулы, содержащие амид-ные группы, плохо поддаются действию озона (например, карбамазепин). Результаты изучения влияния озонирования (3 мг/л, экспозиция 27 минут) на показатель удаления некоторых ЛС [25] представлены в таблице 3. Использование других окислителей, таких как хлор, хлорамин и диоксид хлора (в концентрации 11,5 мг/л), не позволяет добиться значимых показателей удаления остатков ЛС, сравнимых с действием озона [26]. Технология коагулирования предусматривает добавление в емкость с очищаемым раствором химических реагентов (солей железа или алюминия) с целью дестабилизации коллоидных частиц, их агломерации и последующего выпадения в осадок либо флокуляции. Увеличившиеся в размере вследствие коагуляции взвешенные частицы могут быть в дальнейшем собраны механическими способами (фильтрацией). Исследования применимости этого процесса для удаления остатков ЛС с использованием сульфатов железа (при рН = 4) и алюминия (при рН = 6) показали его низкую эффективность [27]. В основном показатели удаления целевых веществ, содержащихся в маточном растворе в концентрациях 30-40 мкг/л, не превышали 5%. Исключение составил диклофенак, максимальный показатель удаления которого достигал 66%. Другие авторы [28, 29] подтверждают эти выводы, что не позволяет считать технологию коагулирования перспективной в целях очистки вод от ЛС при ее изолированном использовании. Хороших показателей удаления целевых веществ позволяют добиться технологии ультрафильтрации и обратного осмоса [30, 31]. Эффективность мембранных технологий очистки при удалении микрополлютантов зависит от дипольного момента целевых соединений, их гидрофобности и размера молекулы.
В работе V. Yangali-Quintanillaetal было показано, что эффективность удаления целевых веществ из модельных водных растворов в условиях лабораторного использования ультрафильтрации исследований была достаточно высокой [32]. Так, группа гидрофобных ионных
соединений, включающих ибупрофен и напроксен, удалялась при помощи мембранной фильтрации на 76-94%, а гидрофильные вещества, включающие сульфаметоксазол, на 56-71%. В свою очередь, гидрофобные нейтральные вещества (карбамазепин, 17Р-эстрадиол, эстрон) удалялись мембранами на 50-92%, а при использовании мембранных фильтров с меньшим диаметром пор — на 91-99%.
Другая работа была посвящена изучению эффективности удаления остатков некоторых ЛС промышленной установкой обратного осмоса на примере действующих очистных сооружений в Австралии [33]. Исследование длилось в течение календарного года, и было обнаружено, что использование обратного осмоса позволяло добиться в среднем примерно 10-кратного удаления целевых веществ. Худшие показатели удаления были отмечены для гемфиб-розила (44%), напроксена (59%) и кар-бамазепина (56%). Так как исследование проводилось в реальных условиях, эти показатели отличаются в меньшую сторону от тех, которые обычно приводятся в работах, посвященных изучению эффективности обратного осмоса в лабораторных условиях (например, описанных в публикации Kimuraetal [34]). В австралийской работе была также отмечена целесообразность комбинирования технологии обратного осмоса с методом обработки активированным илом.
Метод обработки активированным илом является в настоящее время наиболее распространенным биологическим методом очистки сточных вод. Формирование ила происходит за счет прошедших фильтры и нерастворимых в воде продуктов жизнедеятельности и органических отходов. Для повышения активности ил компостируют и снова добавляют в отстойники для очищаемых вод.
Чистящие свойства ила определяются (а) деятельностью микроорганизмов, которые поглощают растворенные в воде органические соединения, усваивают их углерод и используют энергию разложения, и (б) абсорбцией остатков органических веществ в иловую массу. На эффективность этого процесса основное влияние оказывает температура
среды и количество растворенного кислорода. Очевидно, что при более высоких температурах повышается активность микроорганизмов, а кислород создает дополнительный ресурс для биологического окисления. Тем не менее показатели удаления зависят в первую очередь от химической природы вещества. Так, при исследовании, проведенном в течение 2 лет, трех очистных сооружений в Барселоне (Испания) [35] было обнаружено 43 ЛС. Средний показатель удаления в результате обработки активированным илом в аэробной среде составил 70-75%. Такие вещества, как кетопрофен, напроксен и эналаприл, удалялись на 70-90% исключительно за счет биодеградации; аторвастатин — на 10-20% за счет биодеградации и на 15-50% за счет абсорбции илом; фенофибрат и гидро-хлоротиазид почти полностью удалялись только за счет абсорбции в иловую массу.
Как уже отмечалось выше, ил компостируется с целью активации или используется в качестве удобрения в сельском хозяйстве после соответствующей обработки. Часть отработанного ила сжигается. Учитывая оборот ила в системах очистки сточных вод, некоторыми исследователями была предпринята попытка изучить поведение остатков ЛС в отработанных иловых массах. В исследовании 2007 г. [36] было обнаружено, что более 90% остатков ЛС могут аккумулироваться в иле и иловом водном концентрате. Тем не менее вследствие анаэробного созревания в интервале температур от 37,5 и 55,5 °С (компостирование) происходит дальнейшее снижение концентраций изучаемых веществ. Так, концентрация сульфаметок-сазола уменьшилась на 99%, диклофе-нака — на 69%, ибупрофена — на 41%. Исследователи не обнаружили существенных изменений концентрации кар-бамазепина, который и в этом случае показал свою устойчивость. С целью удаления остатков ЛС с большей или меньшей эффективностью используются и другие методы обработки канализационных стоков и питьевой воды, но не все из этих методов могут промышленно применяться вследствие высокой себестоимости. В таблице 4 представлены обобщающие данные
таблица Г4 Сравнение эффективности разных методов
обработки сточных вод в отношении остатков ЛС
(в соответствии с техническим отчетом ВОЗ [37])
Метод обработки Интервал показателей удаления (%)
Традиционные методы очистки
Активированный ил (разные источники) 11-99
7-100
<20-80
(-193)*-86
8-98
Биологическая фильтрация 6-71
Первичное осаждение (отстаивание) 3-45
Коагуляция, фильтрация и осаждение 5-36
Фильтрация через песок 0-99
Новые методы очистки
Озонирование(разные источники) 1-99
86-100
Озонирование, совмещенное с ультразвуком
и СоМо-катализом 23-45
Озонирование и каталитическое озонирование 9-100
Ультрафиолетовое облучение 29
Фотолиз (ультрафиолетовое облучение/
пероксид водорода) 52-100
Fe3+ и Н2О2 в модифицированной реакции Фентона 80-100
Ультрафиолетовое облучение/ТЮ2 95
Биомембранные реакторы 23-99
Микрофильтрация, совмещенная с обратным осмосом 91-100
Обратный осмос 62-97
Ультразвук 24-100
* Отрицательное значение свидетельствует о том, что концентрация в образцах очищенных вод была выше, чем в образцах неочищенных. вещества
эффективности разных технологий обработки сточных вод. Тем не менее использование даже одинаковых методов очистки может давать разные результаты. Так, в качестве примера можно привести данные об обнаруженных показателях удаления гем-фиброзила методом воздействия активированного ила, составлявших 69 и 46% у разных исследователей [38].
• ИНДИКАТОРЫ ДЛЯ МОНИТОРИНГА ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ
Опираясь на многочисленные опубликованные исследовательские данные, можно выделить относительно узкую группу целевых веществ, присутствие которых будет характеризовать качество и полноту очистки сточных вод, питьевой воды и тем самым свидетельствовать о масштабе загрязнения региона и
рисках для человека и биоценоза. Критерии, по которым ЛС может быть признано индикаторным, включают в себя: + объем потребления вещества в соответствующем регионе; + встречаемость и концентрацию вещества в сточных водах, природных водах и питьевой воде; + способность вещества удаляться применяемыми в регионе технологиями очистки;
+ токсичность вещества или иную опасность, связанную с его неконтролируемым присутствием; + возможность определять такое вещество доступными аналитическими методами.
В зависимости от круга стоявших задач и особенностей структуры потребления ЛС авторы из разных стран предлагают отличающиеся друг от друга перечни индикаторов.
Так, в работе, осуществленной в США и преимущественно посвященной изучению токсичности остатков ЛС и рисков, связанных с токсичностью, авторами предлагается следующий перечень индикаторов: мепробамат, фенитоин, атенолол, карбамазепин, эстрон и прогестерон [39].
В другой работе, проведенной в Германии и посвященной в основном изучению эффективности систем водоочистки и уровня загрязнения окружающей среды [40], предлагается иной перечень индикаторов, явно отражающий особенности структуры потребления лекарств в этой стране, в т. ч. для оценки общей эффективности систем очистки сточных вод: пропранолол, диатризоат натрия, кларитромицин, феназон, 1-ацетил-1-метил-2-димети-локсамоил-2-фенилгидразид, ^фор-мил-4-аминоантипирин (оба токсичные метаболиты ЛС группы феназона), флуоксетин, дигидроамфетамин (токсичный метаболит амфетамина), кар-бамазепин, CBZ-DiOH (токсичный метаболит карбамазепина), эритромицин, азитромицин, пропифеназон, метопро-лол.
Индикаторы поверхностных вод, свидетельствующие о недостаточной очистке (отсутствии очистки) сточных вод (ЛС, которые легко удаляются всеми методами очистки, а их присутствие свидетельствует о сбросах неочищенных хозяйственных бытовых стоков в природные водоемы), включают салициловую кислоту, парацетамол, ибупро-фен, безафибрат.
Индикаторами, присутствие которых свидетельствует о наличии непосредственного контакта грунтовых вод и питьевой воды с канализационными стоками, являются карбамазепин, дикло-фенак, феназон, пропифеназон, суль-фаметоксазол, клофибровая кислота. Мы думаем, что с учетом особенностей российского потребления ЛС, а также в целях изучения вопросов, связанных с формированием и распространением мультирезистентной микрофлоры, перечень индикаторов для их качественного и количественного определения в городах России должен быть расширен антибиотиками и барбитуратами. Некоторые исследователи предлагают также определять некоторые наркоти-
ческие средства и психотропные вещества, а также их метаболиты в неочищенных сточных водах для моделирования объема и географии использования этих противозаконных средств [41]. Это направление исследований сегодня активно осваивается в сотрудничестве с уполномоченными правоохранительными органами и демонстрирует хорошие и воспроизводимые результаты.
• ГОСУДАРСТВЕННОЕ РЕГУЛИРОВАНИЕ ЗАГРЯЗНЕНИЯ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ ЛС
До настоящего времени вопросы, связанные с присутствием остатков ЛС в природных водах, недостаточно регулируются во всем мире. В Европейском союзе ст. 16 рамочной директивы ЕС по воде (2000/60/ЕС) определяет стратегию борьбы с химическим загрязнением вод. И хотя среди приоритетов этой стратегии ЛС отсутствуют, директива положила начало формированию систематических мер по борьбе с новыми видами загрязнений. В 2004 г. была утверждена директива 2004/27/EC [42], вносящая изменения в основную директиву Европейского союза по ЛС, которая впервые ввела требования по оценке воздействия лекарств на окружающую среду. Принятая Европейским парламентом резолюция по эндокринным дис-рапторам [43] установила приоритет предупредительных мер в борьбе с подобными загрязнениями. А утвержденный в 2006 г. Европейский регламент №1907/2006 (REACH) обязывает в период до 2017 г. провести регистрацию, токсикологическую и экотоксико-логическую экспертизу около 30 тыс. химических веществ. Как известно, все ЛС проходят токсикологическую экспертизу до своего появления на рынке. Поэтому в развитие концепции профилактики рисков Европейское агентство по лекарствам (ЕМА) в 2006 г. утвердило первую версию руководства по оценке рисков, которые несут ЛС для окружающей среды [44]. Документом предусматривается, что каждая фармацевтическая компания при регистрации нового ЛС обязана представлять в регистрирующий ор-
ган расчетные данные о возможной концентрации ЛС в природных водах, которая определяется в соответствии с алгоритмом прогнозирования, аналогичным тому, который описан выше в настоящей статье. Если расчетная концентрация вещества в поверхностных водах меньше 0,01 мкг/л, то от производителя не требуется дополнительных действий. Однако, в том случае если расчетная концентрация равна или превышает 0,01 мкг/л, заявитель обязан провести дополнительные исследования и представить в ЕМА данные об экологической безопасности. Такие данные, в соответствии с процедурой, изложенной в руководстве, могут включать в себя результаты исследований биодеградации вещества в окружающей среде, сведения о методах его инактивации, о влиянии вещества на водные биологические виды, расчете NOAEL (LOAEL), о способности вещества проникать в грунтовые воды и др. В США законодательство о воде не предусматривает специальных обязательных требований, касающихся ЛС. FDA требует от фармацевтических производителей проведения экологического тестирования и оценки рисков только в том случае, если ожидается, что концентрация ЛС в воде или почве превысит 1 мг/л или 100 мг/кг соответственно [45].
В то же время Соединенные Штаты стали первым государством, которое приняло на своей территории закон, исполнение которого должно уменьшить количество ЛС, попадающих в системы мусоросбора, — Закон о безопасной и ответственной утилизации лекарств [46]. В результате действия этого закона, начиная с осени 2010 г. и по июль 2011 г., в США было собрано и утилизировано более 280 т неиспользованных гражданами ЛС [47]. А еще за год до принятия указанного выше закона в США были утверждены рекомендации для домовладений [48], согласно которым большинство рецептурных лекарств предлагается выбрасывать в мусор, а не смывать в канализацию (сильнодействующие лекарства тем не менее по-прежнему рекомендуется смывать в канализацию). В РФ нормы, связанные с утилизацией ЛС, содержатся в гл. 11 федерального
закона от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» и в постановлении Правительства РФ от 03.09.2010 №674 «Об утверждении Правил уничтожения недоброкачественных лекарственных средств, фальсифицированных лекарственных средств и контрафактных лекарственных средств». Никакие специальные требования к утилизации бытового фармацевтического мусора или к контролю обращения ЛС в окружающей среде законодательством России не предусмотрены. Разнородность нормативного правового регулирования в глобальном масштабе в вопросах контроля фармацевтического загрязнения окружающей среды дополнительно свидетельствует о том, что данная проблема все еще находится на фазе накопления знаний даже в наиболее развитых странах мира.
• ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ВЫВОДЫ
Рост доступности ЛС, увеличение средней продолжительности жизни и высокая концентрация населения крупных городов являются основными факторами, приводящими к ежегодному росту загрязнения окружающей среды остатками ЛС. Сегодня это антропогенное явление активно исследуется в разных странах мира.
Меры, направленные на снижение количества ЛС, бесконтрольно попадающих в окружающую среду, будут способствовать улучшению экологической обстановки и сохранению гомео-стаза в биологических популяциях. Учитывая неоднозначность имеющихся данных, такие меры должны носить разумный характер, быть эффективными с точки зрения соотношения «риски — затраты» и на данном этапе могут ограничиваться проведением необходимых исследований, купированием наиболее острых ситуаций, а также организацией профилактической работы.
В РФ комплекс мероприятий по контролю фармацевтических загрязнений окружающей среды может включать в себя: « проведение аналитических работ по изучению присутствия ЛС в сточных водах и в водопроводной воде крупнейших городов, а также в природных
водах, истекающих от крупнейших городов;
« сбор и анализ данных об основных источниках поступления ЛС в окружающую среду;
♦ проведение в наименее благополучных ситуациях исследовательских и внедренческих работ по совершенствованию процессов очистки сточных вод/питьевой воды;
+ сбор и анализ данных о влиянии остатков ЛС на водные биологические виды;
« изучение вопросов, связанных с развитием резистентности микроорганизмов в связи с присутствием антибиотиков в окружающей среде; « токсикологическое изучение влияния сверхмалых доз ЛС на органы и функции организма человека и других
биологических видов, в т. ч. в рамках эпидемиологических исследований; « проведение в крупных городах кампаний по сбору неиспользованных остатков ЛС и их безопасной утилизации;
« разработку системы нормативных правовых актов, направленных на снижение возможности попадания остатков ЛС в окружающую среду.
ИСТОЧНИКИ
1. Гетьман М.А., Наркевич И.А. Лекарственные средства в окружающей среде // Ремедиум. 2012. №2—4.
2. Temes T.A., Joss A eds (2006). Human pharmaceuticals, hormones and fragrances: the challenge of micropollutants in urban water manage-ment.London, IWA Publishing.
3. European Medicines Agency.Guideline on the Environmental Risk Assessment of Medicinal Products for human use, EMEA/CHMP/SWP/4447/00. Committee for medical products for human use, London, 2006.
4. Sadezky A., Loffler D., Ternes T. D1.2: Proposal of an environmental indicator and classification system of pharmaceutical product residues for environmental management, KNAPPE, Final report, Federal Institute of Hydrology (BfG) Koblenz, Germany, 2008, p. 17-19.
5. Moldovan Z. Occurrences of Pharmaceutical and Personal Care Products as Micropollutants in Rivers From Romania, Chemosphere 2006, 64, 1808-1817.
6. Trenholm R.A., Vanderford B.J., Holady J.C., Rexing D.J., Snyder S.A. Broad Range Analysis of Endocrine Disruptors and Pharmaceuticals Using Gas Chromatography and Liquid Chromatography Tandem Mass Spectroscopy, Chemosphere 2007, 65, 1990-1998.
7. Method 1694: Pharmaceuticals and Personal Care Products in Water, Soil, Sediment, and Biosolids by HPLC/MS/MS, U.S. Environmental Protection Agency EPA-821-R-08-002 December 2007.
8. Method 1698: Steroids and Hormones in Water, Soil, Sediment, and Biosolidsby HRGC/HRMS, U.S. Environmental Protection Agency EPA-821-R-08-003 December 2007.
9. National Field Manual for the Collection of Water-Quality Data (TWRI Book 9), Chapter A5. Processing of Water Samples, Section 5.6.1.F — WASTEWATER, PHARMACEUTICAL AND ANTIBIOTIC COMPOUNDS, USGS, 2009.
10. Furlong E.T., Werner S.L., Anderson B.D., Cahill J.D. Methods of analysis by the U.S. Geological Survey National Water Quality Laboratory — determination of humanhealth pharmaceuticals in filtered water by chemically-modified styrene-divinylbenzene resin-based solid-phase extraction and high-performance liquid chromatography/mass spectrometry. U.S. Geological Survey Techniques and Methods, book 5, chap A9; 2008. 56 pp.
11. Kostich A.L., Lazorchak V.S. Analysis of Ecologically Relevant Pharmaceuticals in Wastewater and Surface Water Using Selective SolidPhase Extraction and UPLC-MS/MS, Anal. Chem. 2008, 80, 5021-5042.
12. Santos J.L., Aparicio I., Alonso E. Occurrence and risk assessment of pharmaceutically active compounds in wastewater treatment plants. A case study: Seville city (Spain), Environment International 33 (2007). 596-601.
13. Fatta D., Achilleos A., Nikolaou A., Meric S. (2007). Analytical methods for tracing pharmaceutical residues in water and wastewater. Trends in Analytical Chemistry, 26(6):515-533.
14. Black M., Armbrust, Kevin, Henry, Theodore B., Kwon, Jeong-Wook (2004). The Environmental Occurrence, Fate, and Ecotoxicity of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) in Aquatic Environments, Progress Report.
15. Jose A. Polar, The Fate of Pharmaceuticals After Wastewater Treatment, Florida Water Resources Journal, June 2007, 26-31.
16. Castiglioni S., Bagnati R., Fanelli R, Pomati F., Calamari D., Zuccato E. Removal of Pharmaceuticals in Sewage Treatment Plants in Italy, Environmental Science & Technology 40 (2005). 357-363.
17. Ternes T.A. (1998). Occurence of drugs in German sewage treatment plants and rivers. Water Research 32(11): 3245-3260.
18. Heberer T. (2002). Occurrence, fate, and removal of pharmaceutical residues in the aquatic environment: a review of recent research data. Toxicology Letters, 131:5-17.
19. Ternes T.A., Bonerz M., Herrmann N., Teiser B., Andersen H.R (2007) Irrigation of treated wastewater in Braunschweig, Germany: An option to remove pharmaceuticals and musk fragrances. Chemosphere 66: 894-904.
20. Kim S.D. et al. (2007).0ccurrence and removal of pharmaceuticals and endocrine disruptors in South Korean surface, drinking, and waste waters. Water Research, 41:1013-1021.
21. Westerhoff P., Yoon Y., Snyder S., Wert E.M. (2005). Fate of endocrine disruptor, pharmaceutical, and personal care product chemicals during simulated drinking water treatment processes. Environmental Science & Technology, 39(17):6649-6663.
22. von Guten U., Janex-Habibi M.-L., Ternes T.A., Weber L. 2006 Removal of PPCP during drinking water treatment in T A Ternes and A Joss (Eds) Human Pharmaceuticals, Hormones and Fragrances: The challenge of micropollutants in urban water management IWA Publishing, London UK.
23. Huber M.M., Gebel A., Joss A., Hermann N., Loffler D., McArdell C.S., Ried A., Siegrist H., Ternes T., von Gunten U. (2005) Oxidation of Pharmaceuticals during Ozonation of Municipal Wastewater Effluents: A Pilot Study. Environ SciTechnol 39: 4290-4299.
24. Carballa M., Manterola G., Larrea L., Ternes T., Omil F., Lema J.M. Influence of ozone pre-treatment on sludge anaerobic digestion: Removal of pharmaceutical and personal care products. Chemosphere 67: 1444—1452.
25. Nakada N., Shinohara H., Murata A., Kiri K., Managaki S., Sato N., Takada H. Removal of selected pharmaceuticals and personal care products (PPCPs) and endocrine-disrupting chemicals (EDCs) during sand filtration and ozonation at a municipal sewage treatment plant. Water Res 41: 4373—4382.
26. Marc M. Huber, Susanna Korhonen, Thomas A. Ternes, Urs von Gunten,, Oxidation of pharmaceuticals during water treatment with chlorine dioxide, Water Research, Volume 39, Issue 15, September 2005, Pages 3607—3617.
27. Vieno N., Tuhkanen T., Kronberg L. (2006). Removal of pharmaceuticals in drinking water treatment: effect of chemical coagulation. Environmental Technology, 27:183-192.
28. Westerhoff P., Yoon Y., Snyder S., Wert E.M. (2005). Fate of endocrine disruptor, pharmaceutical, and personal care product chemicals during simulated drinking water treatment processes. Environmental Science & Technology, 39 (17): 6649-6663.
29. Carballa M., Omil F., Lema J.M. (2005) Removal of cosmetic ingredients and pharmaceuticals in sewage primary treatment. Water Res 39: 4790-4796.
29. Drewes J.E., Bellona C., Oedekoven M., Xu P., Kim T.U., Amy G. Rejection of wastewaterderivedmicropollutants in high-pressure membrane applications leading to indirect potable reuse, Environmental Progress 24 (2005) 400-409.
44 Р£МШииМ
30. Comerton M., Andrews R.C., Bagley D.M., Hao C. The rejection of endocrine disrupting and pharmaceutical^ active compounds by NF and RO membranes as a function of compound and water matrix properties, Journal of Membrane Science 313 (2008) 323-335.
31. Yangali-Quintanilla, V., Sadmani, A., McConville, M., Kennedy, M., Amy, G., 2009. Rejection of pharmaceutical^ active compounds and endocrine disrupting compounds by clean and fouldednanofiltration membranes, Water Research 43 (9), 2349-2362.
32. Al-Rifai, J., Khabbaz, H., Schafer, A.I. (2011) Removal of pharmaceuticals and endocrine disrupting compounds in water recycling process using reverse osmosis systems, Separation and Purification Technology, 77, 60-95.
33. Kimura K., Toshima S., Amy G., Watanabe Y. 2004. Rejection of neutral endocrine disrupting compounds (EDCs) and pharmaceutical active compounds (PhACs) by RO membranes. Journal of Membrane Science 245: 71-78.
34. Jelic A., Gros M., Ginebreda A., Cespedes-Sanchez R., Ventura F., Petrovic M., Barcelo D. Occurrence, partition and removal of pharmaceuticals in sewage water and sludge during wastewater treatment, Water Research (2010), doi: 10.1016/j.watres. 2010.11.010.
35. Carballa M., Omil F., Ternes T., Lema J.M. (2007) Fate of pharmaceutical and personal care products (PPCPs) during anaerobic digestion of sewage sludge. Water Res 41(10): 2139-2150.
36. Pharmaceuticals in Drinking-water, Technical report, WHO, WHO/HSE/WSH/11.05, June 2011. 16—17.
37. Bound J, Voulvoulis N. Household Disposal of Pharmaceuticals as a Pathway for Aquatic Contamination in the United Kingdom. Environ Health Perspect. 2005 December; 113 (12): 1705-1711.
38. Snyder S, Trenholm R, Snyder E, Bruce G, Pleus R, Hemming J. Toxicological Relevance of EDCs and Pharmaceuticals in Drinking Water, AwwaRF Report 91238, Publication Date: 15 Jul 2009, ISBN: 9781843392507 Pages: 146. XXIII.
39. Sadezky A, Loffler D, Ternes T, D1.2: Proposal of an environmental indicator and classification system of pharmaceutical product residues for environmental management, KNAPPE, Final report, Federal Institute of Hydrology (BfG) Koblenz, Germany, 2008, pp. 22, 29.
40. Ort C, Lawrence MG, Rieckermann J, JossA Sampling for Pharmaceuticals and Personal Care Products (PPCPs) and Illicit Drugs in Wastewater Systems: Are Your Conclusions Valid? A Critical Review, Environ. Sci. Technol., 2010, 44 (16), pp 6024-6035 DOI: 10.1021/es100779n.
41. Directive 2004/27/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 amending Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use (Text with EEA relevance). Official Journal L 136, 30/04/2004 P. 0034 — 0057. 32004L0027.
42. 4th Report on the implementation of the «Community Strategy for Endocrine Disrupters» a range of substances suspected of interfering with the hormone systems of humans and wildlife (COM (1999) 706), Brussels, 10.8.2011 SEC(2011) 1001 final.
43. European Medicines Agency.(2006). Guideline on the Environmental Risk Assessment of Medicinal Prdoducts for human use, EMEA/CHMP/SWP/4447/00.Committee for medical products for human use, London, 2006.
44. FDA, 1998.Guidance for industry environmental assessment of human drug and biologics applications.Food and Drug Administration. July 1998, CMC 6, Revision 1.
45. Secure and Responsible Drug Disposal Act of 2010, S3397, US Congress and Senate, Washington, USA.
46. Smolen A. Role of the Pharmacist in Proper Medication Disposal, US Pharm. 2011; 36 (7): 52-55.
47. Proper disposal of prescription drugs. Office of national Drug Control Policy, Executive Office of the President, Washington, DC, USA, 2009.
ПЛАНИРОВАТЬ СТРАТЕГИЧЕСКИ. УПРАВЛЯТЬ ЭФФЕКТИВНО.
