CC BY
24
Прогнозирование формирования легочной гипертензии у детей с тяжелой бронхиальной астмой
Л.И. Агапитов, Ю.М. Белозеров, Ю.Л. Мизерницкий, С.Э. Цыпленкова
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии
Prediction of pulmonary hypertension in children with severe asthma
L.I. Agapitov, Yu.M. Belozerov, Yu.L. Mizernitsky, S.E. Tsyplenkova
Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery
Цель работы — установить клинико-функциональные факторы риска формирования легочной гипертензии у детей с тяжелой бронхиальной астмой. Оценивались функция внешнего дыхания и функциональное состояние эндотелия на основе ультразвукового определения потокзависимой вазодилатации плечевой артерии. У детей с бронхиальной астмой и легочной гипертензией установлены более выраженные нарушения бронхиальной проходимости и гипервоздушность легочной ткани по сравнению с детьми с нормальным давлением в легочной артерии. Показатель относительного риска формирования легочной гипертензии при снижении ОФВ1 менее 85% составил 6,67 (доверительный интервал 3,87—11,51, ^<0,05). У пациентов с тяжелой бронхиальной астмой и легочной гипертензией значения максимальной и тотальной потокзависимой вазодилатации, коэффициента чувствительности эндотелия к напряжению сдвига были достоверно меньше аналогичных показателей у больных с отсутствием легочной гипертензии. Представлен поэтапный алгоритм прогнозирования формирования легочной гипертензии при тяжелой бронхиальной астме у детей с использованием данных потокзависимой вазо-дилатации. Полученные результаты дают возможность формировать группы риска по развитию легочной гипертензии для проведения целенаправленных профилактических и лечебных мероприятий.
Ключевые слова: дети, бронхиальная астма, легочная гипертензия, факторы риска, эндотелиальная дисфункция.
The objective of the study was to establish the clinical and functional risk factors of pulmonary hypertension in children with severe asthma. External respiratory and endothelial functions were evaluated by ultrasound determination of brachial artery flow-mediated dilatation. The children with asthma and pulmonary hypertension were found to have more significant bronchial obstruction and lung tissue hyperairiness than those with normal pulmonary artery pressure. The relative risk of pulmonary hypertension with a less 85% reduction in forced expiratory volume in one second (FEV1) was 6,67 (95% confidence interval 3,87—11,51; _p<0,05). In the patients with severe asthma and pulmonary hypertension, the values of maximal and total flow-mediated dilatation and endothelial sensitivity to shear stress were significantly lower than those in patients without pulmonary hypertension. A stepwise algorithm is presented for the prediction of pulmonary hypertension in children with severe asthma, by using flow-mediated dilatation data. The findings present a possibility of forming pulmonary hypertension risk groups to implement goal-oriented preventive and therapeutic measures.
Key words: children, asthma, pulmonary hypertension, risk factors, endothelial dysfunction.
Болезни органов дыхания в Российской Федерации стабильно занимают первое место в структуре заболеваемости детей и подростков [1, 2]. Бронхиальная астма относится к числу наиболее тяжелых и распространенных аллергических заболеваний в детском возрасте. В последние годы отмечается тенденция к увеличению ее частоты и более тяжелому течению. Легочная гипертензия является грозным осложнением бронхиальной астмы, которая дополняет тяжесть клинического течения болезни и в значи-
© Коллектив авторов, 2013
Ros Vestn Perinatol Pediat 2013; 4:61-64
Адрес для корреспонденции: Агапитов Леонид Игоревич — д.м.н., в.н.с. отделения патологии сердечно-сосудистой системы МНИИ педиатрии и детской хирургии
Белозеров Юрий Михайлович — д.м.н., проф., гл.н.с. отделения Мизерницкий Юрий Леонидович — д.м.н., проф., руководитель отделения хронических, воспалительных и аллергических болезней легких Цыпленкова Светлана Эвальдовна — к.м.н., в.н.с. отделения 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
тельной степени определяет исход заболевания [3, 4].
Закономерна взаимосвязь нарушений легочной гемодинамики и клинического течения бронхиальной астмы. Однако до настоящего времени механизмы развития и маркеры риска формирования легочной гипертензии у детей с тяжелой бронхиальной астмой окончательно не определены. Отсутствие четкой интегральной комплексной оценки сердечно-сосудистой и легочной систем у детей с бронхиальной астмой ведет к запоздалой диагностике, недостаточной эффективности лечения и профилактики легочной гипер-тензии у таких пациентов. В то же время в последние годы накапливается все больше данных о том, что одно из ключевых мест в развитии легочной гипертензии, в том числе при бронхолегочной патологии, занимают нарушения функции эндотелия [5, 6].
Цель работы — установить клинико-функцио-нальные факторы риска формирования легочной ги-пертензии у детей с тяжелой бронхиальной астмой.
характеристика детей и методы
исследования
Проведено комплексное клинико-инструменталь-ное обследование 280 детей в возрасте от 5 до 17 лет с тяжелой бронхиальной астмой вне обострения. Контрольную группу составили 180 здоровых детей.
Функцию внешнего дыхания оценивали с помощью диагностического комплекса для проведения спирографии и бодиплетизмографии «MasterScreen Jaeger». При оценке функциональных нарушений использовались показатели бронхиальной проходимости (объем форсированного выдоха за 1 с — ОФВ1), пиковая скорость выдоха и функциональные показатели, описывающие величину легочных объемов, — общая емкость легких, жизненная емкость легких, остаточный объем легких.
Допплерэхокардиографическое исследование и сканирование сосудов проводили с помощью ультразвукового аппарата Vivid 4 (General Electric Medical Systems).
Критерием легочной гипертензии, согласно рекомендациям экспертов Европейского кардиологического общества и Европейского респираторного общества, являлось повышение среднего давления в легочной артерии более 25 мм.рт.ст. [5].
Функциональное состояние эндотелия изучали на основе ультразвукового определения потокзави-симой вазодилатации плечевой артерии. Определяли максимальную величину вазодилатации в процентах от исходного значения, а также тотальную потокза-висимую вазодилатацию. Тотальную вазодилатацию вычисляли как площадь фигуры, ограниченной кривой изменения диаметра плечевой артерии на реактивную гиперемию (в %) и осью времени с 40-й по 180-ю секунду. Напряжение сдвига на эндотелии т вычислялось (в предположении пуазейлевского течения) по формуле: т=4п V/D, где п — вязкость крови (в среднем 0,05 П); V — максимальная скорость кровотока; D — диаметр плечевой артерии. По этой формуле вычисляли исходное напряжение сдвига (т0) и напряжение сдвига на эндотелий при реактивной гиперемии (т1). Зная изменение стимула — напря-
жения сдвига (Дт) и соответствующее ему изменение диаметра плечевой артерии (ДО), вычисляли коэффициент чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига, т. е. ее способность к вазодилата-ции по формуле К = ^D/D0)/^t/т0) [7].
Статистическая обработка материала проведена методом многомерного математического анализа с вычислением среднего значения показателей (M), стандартной ошибки (m) и критерия t (Стъюдента). Разница значений считалась достоверной при р<0,05. Для сравнения частот качественных признаков и установления зависимости между признаками использовали критерий х2. Расчет показателей относительного риска выполнялся по методу Mantel — Haensel.
результаты
Повышение давления в малом круге кровообращения более 25 мм.рт.ст. выявлено у 80 (28%) детей с тяжелой бронхиальной астмой. У этих детей установлены более выраженные нарушения бронхиальной проходимости и гипервоздушность легочной ткани по сравнению с детьми с нормальным давлением в легочной артерии (табл. 1).
Сохранявшиеся обструктивные изменения (ОФВ1 менее 85%) были выявлены у 55 (27%) детей с тяжелой бронхиальной астмой и нормальным давлением в легочной артерии и у 67 (84%) детей с легочной гипертензией. Установлена зависимость между сохраняющимися обструктивными изменениями и повышением давления в легочной артерии у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой (х2 =73,54; p<0,01). Показатель относительного риска формирования легочной гипертензии при снижении ОФВ1 менее 85% составил 6,67 (доверительный интервал 3,87—11,51; p<0,05).
Далее мы провели оценку максимальной и тотальной потокзависимой вазодилатации, коэффициента чувствительности эндотелия к напряжению сдвига у детей с тяжелой бронхиальной астмой с нормальным и повышенным давлением в легочной артерии. У пациентов как с нормальным, так и с повышенным
Таблица 1. Показатели функции внешнего дыхания (в % от должных)
Показатель функции внешнего дыхания Среднее давление в легочной артерии <25 мм.рт.ст. (n=200) >25 мм.рт.ст. (n=80)
ПСВ 91,2±0,74 79,6±1,02*
ОФВ1 93,4±0,76 78,5±0,98*
ОЕЛ 106,3±1,14 109,6±1,37
ЖЕЛ 92,1±0,79 89,7±1,12
ООЛ 165,7±2,24 180,5±3,19*
Примечание.* — Достоверность различия показателей у детей с легочной гипертензией и нормальным давлением в легочной артерии (р<0,01). ПСВ — пиковая скорость выдоха; ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1 с; ОЕЛ — общая емкость легких; ЖЕЛ — жизненная емкость легких; ООЛ — остаточный объем легких.
Агапитое Л.И. и соает. Прогнозирование формирования легочной гипертензии у детей с тяжелой бронхиальной астмой
давлением в легочной артерии все указанные значения были достоверно меньше аналогичных параметров у здоровых детей (табл. 2). У детей с легочной гипертензией изучаемые параметры потокзависимой вазодилатации были достоверно хуже, чем у больных с бронхиальной астмой и нормальным давлением в легочной артерии.
При тяжелой бронхиальной астме с легочной ги-пертензией выявлено снижение максимальной по-токзависимой вазодилатации менее 10% у 64% детей, снижение тотальной потокзависимой вазодилатации менее 850%«с — у 73%, снижение коэффициента чувствительности эндотелия к напряжению сдвига менее 25 усл.ед. — у 70%. Установлена зависимость между повышением давления в легочной артерии и снижением максимальной потокзависимой вазо-дилатации менее 10% (х2=12,39; р<0,01), снижением максимальной потокзависимой вазодилатации менее 5% (х2=32,99; р<0,01), снижением тотальной потокза-висимой вазодилатации менее 850%«с (х2=24,15; р<0,01), снижением тотальной потокзависимой вазодилатации менее 520%«с (х2=43,51; р<0,01), снижением коэффициента чувствительности эндотелия к напряжению сдвига менее 25 усл.ед. (х2=14,31; р р<0,01), снижением коэффициента чувствительности эндотелия к напряжению сдвига менее 12 усл.ед. (Х2=43,85; р<0,01).
Установлены показатели относительного риска развития легочной гипертензии у детей с тяжелой бронхиальной астмой по данным потокзависимой вазодилатации. Факторами риска развития легочной гипертензии являются:
— снижение максимальной потокзависимой вазодилатации менее 10% — относительный риск (ОР) 1,98 (доверительный интервал (ДИ) 1,33—2,91), р<0,05;
— снижение максимальной потокзависимой ва-зодилатации менее 5% — ОР 3,16 (ДИ 2,31—4,32), р<0,05;
— снижение тотальной потокзависимой вазодилатации менее 850%»с — ОР 2,71 (ДИ 1,76-4,17), р<0,05;
— снижение тотальной потокзависимой вазодилатации менее 520%'с — ОР 3,48 (ДИ 2,57-4,70), р<0,05;
— снижение коэффициента чувствительности эндотелия к напряжению сдвига менее 25 усл.ед. — ОР 2,14 (ДИ 1,41-3,25), р<0,05;
— снижение коэффициента чувствительности эндотелия к напряжению сдвига менее 12 усл.ед. — ОР 3,43 (ДИ 2,52-4,66), р<0,05.
обсуждение
Длительное время формирование легочной гипер-тензии проходит скрыто от внимания врача, поэтому клиническая проблема состоит в разработке методов и технологий определения факторов риска ее развития и осуществлении соответствующих профилактических мероприятий. Нами установлена важная роль бронхиальной обструкции и эндотелиальной дисфункции в формировании легочной гипертензии у детей с тяжелой бронхиальной астмой. Полученные результаты дают возможность усовершенствовать представления о патогенезе легочной гипертензии, что позволяет оптимизировать ее раннюю диагностику, формировать группы риска и осуществлять патогенетически направленное лечение и профилактику.
В прогнозировании формирования легочной ги-пертензии у детей с тяжелой бронхиальной астмой можно условно выделить несколько этапов. На первом этапе проводится отбор пациентов с тяжелой бронхиальной астмой. На втором этапе детям с тяжелой бронхиальной астмой осуществляют допплер-эхокардиографию с определением среднего давления в легочной артерии и проводят отбор пациентов с нормальным средним давлением в легочной артерии (менее 25 мм.рт.ст.). На третьем этапе у больных с тяжелой бронхиальной астмой и нормальным средним давлением в легочной артерии оценивают показатели функции внешнего дыхания и проводят исследование потокзависимой вазодилатации.
Широкое внедрение метода оценки потокзави-симой вазодилатации в практическую педиатрию
Таблица 2. Показатели потокзависимой вазодилатации (ПЗВД) у здоровых детей и детей с тяжелой бронхиальной астмой с нормальным и повышенным давлением в легочной артерии
Показатель Здоровые (п=180) Больные бронхиальной астмой
отсутствие легочной гипертензии (п=200) легочная гипертензия (п=80)
Максимальная ПЗВД, % 12,08±0,25 10,79±0,32* 8,93±0,47**,*
Тотальная ПЗВД, %«с 1044,28±18,15 846,75±13,83* 665,72±21,35**,*
Коэффициент чувствительности, усл.ед. 0,35±0,01 0,21±0,01* 0,16±0,01**,*
Примечание. Достоверность различия показателей (р<0,01): * — у больных с тяжелой бронхиальной астмой и нормальным давлением в легочной артерии по сравнению со здоровыми детьми; ** — у больных с тяжелой бронхиальной астмой и повышенным давлением в легочной артерии по сравнению со здоровыми детьми; * — у больных с тяжелой бронхиальной астмой и повышенным давлением в легочной артерии по сравнению с пациентами с тяжелой бронхиальной астмой и нормальным давлением в легочной артерии.
Таблица 3. Показатели нормальной, пограничной и патологической потокзависимой вазодилатации (ПЗВД у детей
Показатель Патологическая Пограничная Нормальная
Максимальная ПЗВД, % <5 5—10 >10
Тотальная ПЗВД, %«с <520 520—850 >850
Коэффициент чувствительности, усл.ед. <0,12 0,12—0,25 >0,25
затруднено в связи с отсутствием общепризнанных параметров оценки и их нормативов. Чаще всего в клинических исследованиях регистрацию потокзависимой вазодилатации проводят через 60 с после возникновения реактивной гиперемии. Однако при этом не учитывается индивидуальная особенность формирования эндотелийзависимого ответа.
С целью оптимизации диагностики эндотелиаль-ной дисфункции мы предлагаем определять максимальную (пиковую) потокзависимую вазодилатацию, тотальную потокзависимую вазодилатацию (динамику изменения диаметра плечевой артерии на реактивную гиперемию в течение 3 мин) и коэффициент чувствительности эндотелия к напряжению сдвига.
На четвертом этапе проводят отбор больных для формирования групп риска по развитию легочной гипертензии. Полученные данные потокзависи-мой вазодилатации сравнивают с разработанными нормативами (табл. 3).
Нарушение потокзависимой вазодилатации (отклонение от нормы хотя бы одного параметра) указывает на увеличение вероятности возникновения легочной гипертензии у детей с тяжелой бронхиальной астмой. Данный факт, несомненно, способствует выделению пациентов в группы риска по развитию легочной гипертензии с целью динамического наблюдения кардиологом, контроля легочной гемодинамики и проведения профилактических мероприятий.
ЛИТЕРАТУРА
1. Мизерницкий Ю.Л., Царегородцев А.Д., Корсунский А.А. Организация работы современного педиатрического пульмонологического центра. Серия «Пульмонология детского возраста: проблемы и решения». М 2008; 176. (Mizernitsky Y.L., Tsaregorodtsev A.D., Korsunsky A.A. Organization of the modern pediatric pulmonological center. Series «Pulmonology of childhood: Problems and solutions». Moscow 2008; 176.)
2. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». М: Оригинал-макет 2012; 184. (National program "Bronchial asthma in children. The strategy of treatment and prevention. М: Original-maket 2012; 184.)
3. Weitzenblum E. Cor pulmonale. Chron Respir Dis 2009; 6: 177—185.
4. Белозеров Ю.М. Детская кардиология. М 2004; 400. (Be-lozerov Y.M. Pediatric cardiology. Moscow 2004; 400.)
5. Galiè N, Hoeper M, Humbert M. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2009; 30: 20: 2493—2537.
6. Tuder R.M., Abman S.H., Braun T.J. Development and pathology of pulmonary hypertension. Am Coll Cardiol 2009; 30: 3—9.
7. Хаютин В.М., Лукошкова Е.В, Рогоза А.И. и др. Отрицательные обратные связи в патогенезе первичной артериальной гипертонии: механочувствительность эндотелия. Физиол журн 1993; 8: 1—12. (Hayutin V.M., Lukoshkova E.V., Rogoza A.I. Negative feedback in the pathogenesis of arterial hypertension: mechanosensitive of endothelial. Fiziolog zhurn 1993; 8: 1—12.)
Поступила 13.11.12
