CC BY
10
Российский кардиологический журнал 2022;27(11):5230
doi:1015829/1560-4071-2022-5230 https://russjcardiol.elpub.ru
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ISSN 1560-4071 (print) ISSN 2618-7620 (online)
Прогностическая значимость параметров сосудистого ремоделирования в развитии неблагоприятных кардиоваскулярных событий у больных раком желудка
Кириченко Ю. Ю.1, Ильгисонис И. С.1, Левин П. А.2, Беленков Ю. Н.1
Цель. Определить возможный прогностический маркер развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у больных раком желудка посредством изучения раннего и отдаленного влияния полихимиотерапии (ПХТ) на динамику показателей структурно-функционального состояния сосудистой стенки. Материал и методы. В исследование было включено 25 больных с впервые верифицированным раком желудка, которые получали курсы ПХТ препаратами платины, фторпиримидинами. Всем пациентам до, непосредственно после курсов ПХТ и в отдаленном периоде проводили неинвазивную оценку состояния сосудистой стенки и дисфункции эндотелия (ДЭ) (лазерная фотоплетизмография (ФПГ)). В когорте выживших пациентов в отдалённом периоде был проведен корреляционный анализ для оценки вероятности развития будущих сердечно-сосудистых событий в зависимости от динамики параметров (ФПГ).
Результаты. У онкопациентов до курсов ПХТ выявлялась ДЭ (средний индекс окклюзии 1,7 (1,4; 1,9), N>1,8) и структурные нарушения сосудистой стенки (средний индекс жесткости 8,9 м/с (7,7; 9,7), N<8 м/с, средний индекс отражения 32,4% (27,5; 37,7), N<30%). Все показатели достоверно ухудшались после ПХТ (t ср. «6 мес.) в виде прогрессирования ДЭ и процессов ремоделирования стенки сосудов: средние значения индекса окклюзии 1,3 (1,2; 1,5) (р<0,0002), индекса жесткости 10,3 м/с (9,5; 11,2) (р<0,0001), индекса отражения 40,2% (35,5; 43,6) (р<0,001). Период отдаленного наблюдения составил в среднем 2,9 лет (2,3-3,7 лет), смертность от всех причин составила 32%, от сердечно-сосудистых событий 12%. У 9 больных развилось сердечнососудистое осложнение (de novo, прогресс известного сердечно-сосудистого заболевания). Значимой динамики показателей сосудистых изменений в отдаленном периоде выявлено не было. Определена тенденция в наличии связи повышенных значений индекса отражения с более высокой вероятностью развития кардиоваскулярной патологии (отношение шансов 1,20, 95% доверительный интервал 1,01-1,55, р=0,081).
Заключение. В исследовании впервые проведена комплексная оценка влияния ПХТ на ДЭ и жесткость сосудистой стенки, в т.ч. в отдаленном периоде наблюдения, у больных раком желудка. Доказано достоверное усугубление всех параметров ремоделирования сосудов непосредственно после лечения при отсутствии их значимой динамики в дальнейшем. Выявлен возможный прогностический маркер (а именно, индекс отражения) неблагоприятного карди-ального исхода у больных раком желудка, что требует дальнейшего изучения.
Ключевые слова: рак желудка, кардиотоксичность, васкулотоксичность, полихимиотерапия, сердечно-сосудистое ремоделирование, дисфункция эндотелия.
Отношения и деятельность: нет.
1ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва; 2ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России, Москва, Россия.
Кириченко Ю. Ю.* — к.м.н., ассистент кафедры госпитальной терапии № 1 Института клинической медицины им. Н. В. Склифосовского Сеченовского Университета, ORCID: 0000-0002-8271-7704, Ильгисонис И. С. — к.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии № 1 Института клинической медицины им. Н. В. Склифосовского Сеченовского Университета, ORCID: 0000-00016817-6270, Левин П. А. — ведущий специалист группы биостатистики, ORCID: 0000-0002-2410-1223, Беленков Ю. Н. — академик РАН, д.м.н., профессор, зав. кафедрой госпитальной терапии № 1 Института клинической медицины им. Н. В. Склифосовского Сеченовского Университета, ORCID: 0000-00023014-6129.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): [email protected]
АГ — артериальная гипертензия, ДЭ — дисфункция эндотелия, ПХТ — полихимиотерапия, ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания, ССО — сердечнососудистое осложнение, ФПГ — лазерная фотоплетизмография, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, аSI (arterial stiffness index) — индекс жесткости артерий, IO (occlusion index) — индекс окклюзии по амплитуде, RI (reflection index) — индекс отражения, PS (phase shift) — сдвиг фаз.
Рукопись получена 21.09.2022 Рецензия получена 26.09.2022 Принята к публикации 10.11.2022
Для цитирования: Кириченко Ю. Ю., Ильгисонис И. С., Левин П. А., Беленков Ю. Н. Прогностическая значимость параметров сосудистого ремоделирования в развитии неблагоприятных кардиоваскулярных событий у больных раком желудка. Российский кардиологический журнал. 2022;27(11):5230. doi:10.15829/1560-4071-2022-5230. EDN FUJKSI
Prognostic value of vascular remodeling parameters in the development of adverse cardiovascular events in patients with gastric cancer
Kirichenko Y. Yu.1, Ilgisonis I. S.1, Levin P. A.2, Belenkov Y. N.1
Aim. To determine a possible prognostic marker for adverse cardiovascular events in patients with gastric cancer by studying the early and long-term effects of multiagent chemotherapy (MAC) on the structural and functional vascular wall parameters.
Material and methods. The study included 25 patients with newly diagnosed gastric cancer who received courses of chemotherapy with platinum-based agents and fluoropyrimidines. All patients before, immediately after MAC courses and in the long-term period underwent a non-invasive assessment of vascular wall and endothelial function (photoplethysmography (PPG)). In the survivors' cohort, a correlation analysis was performed to assess the risk of future cardiovascular events depending on changes of PPG parameters.
Results. Before the MAC courses, cancer patients had endothelial dysfunction (mean occlusion index, 1,7 (1,4; 1,9), N>1,8) and structural vascular wall disorders (mean stiffness index, 8,9 m/s (7,7; 9,7), N<8 m/s, mean reflection index, 32,4% (27,5; 37,7), N<30%). All indicators significantly worsened after MAC in the form of endothelial dysfunction progression and vascular remodeling: mean occlusion index, 1,3 (1,2; 1,5) (p<0,0002), stiffness index, 10,3 m/s (9,5; 11,2) (p<0,0001), reflection index, 40,2% (35,5; 43,6) (p<0,001). Long-term follow-up averaged 2,9 years (2,3-3,7 years). All-cause and cardiovascular mortality was 32% and 12%, respectively. Nine patients developed a cardiovascular events (CVEs) (de novo, progression of prior CVD). Significant changes of vascular indicators in the long-term period was not
revealed. A trend towards association between increased reflection index and a higher probability of cardiovascular pathology was revealed (OR 1,20, 95% CI 1,01-1,55, p=0,081).
Conclusion. In this study, for the first time, a comprehensive assessment of the effect of MAC on endothelial dysfunction and vascular stiffness, including, in the long-term follow-up period, was carried out in patients with gastric cancer. A significant aggravation of all parameters of vascular remodeling immediately after treatment in the absence of their significant dynamics in the future has been proven. A possible prognostic marker, namely the reflection index, of an unfavorable cardiac outcome in patients with gastric cancer has been identified, which requires further study.
Keywords: gastric cancer, cardiotoxicity, vascular toxicity, multiagent chemotherapy, cardiovascular remodeling, endothelial dysfunction.
Relationships and Activities: none.
1I. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow; 2Dmitry Rogachev National Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow, Russia.
Kirichenko Y Yu.* ORCID: 0000-0002-8271-7704, Ilgisonis I. S. ORCID: 0000-00016817-6270, Levin P. A. ORCID: 0000-0002-2410-1223, Belenkov Y N. ORCID: 0000-0002-3014-6129.
'Corresponding author: [email protected]
Received: 21.09.2022 Revision Received: 26.09.2022 Accepted: 10.11.2022
For citation: Kirichenko YYu., Ilgisonis I. S., Levin P. A., Belenkov Y N. Prognostic value of vascular remodeling parameters in the development of adverse cardiovascular events in patients with gastric cancer. Russian Journal of Cardiology. 2022;27(11):5230. doi:10.15829/1560-4071-2022-5230. EDN FUJKSI
Несмотря на значительные успехи современной медицины в лечении многих болезней, заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых (ССЗ) и онкологических заболеваний остаются на высоком уровне среди взрослого населения и в мире, и в России1. Это подтверждают данные Всемирной организации здравоохранения: ежегодная смертность от сердечно-сосудистой патологии составляет ~18 млн человек, от онкозаболеваний — >9 млн1. Улучшение возможностей лечения и злокачественных новообразований, и сердечно-сосудистой патологии в сочетании с концепцией "раннего старения" населения привело к тому, что диагноз "рак" все чаще выявляется у пациентов разных возрастных групп с уже имеющимся отягощенным карди-альным анамнезом. С другой стороны, несмотря на доказанную противоопухолевую эффективность, применение различных групп препаратов (химиотерапия, таргетные агенты, иммунотерапия) способствует развитию грозных осложнений со стороны сердца и сосудов (систолическая дисфункция левого желудочка, артериальная гипертензия (АГ), тромбозы и эмболии, кардиомиопатии, нарушения ритма и проводимости) [1, 2]. Следовательно, онкологические пациенты имеют значимо повышенный риск смерти именно от сердечно-сосудистых причин по сравнению с другими неонкологическими больными. Токсические эффекты полихимиотерапии (ПХТ) развиваются вследствие отрицательного ее влияния на структурные компоненты кардио- и/ или эндотелиоцитов с исходом как в прямую кардио-токсичность, так и в дисфункцию эндотелия (ДЭ), приводящую к развитию васкулотоксичности, кото-
1 WHO (World Health Organization). WHO methods and data sources for country-level causes of death 2000-2019 [Электронный ресурс]. ВОЗ, 2020. https:// cdn.who.int/media/docs/default-source/gho-documents/global-health-estimates/ghe2019_cod_methods.pdf?sfvrsn=37bcfacc_5.
WHO (World Health Organization). WHO methods and data sources for global bürden of disease estimates 2000-2019 [Электронный ресурс]. ВОЗ, 2020. https://cdn.who.int/media/docs/default-source/gho-documents/global-health-estimates/ghe2019_daly-methods.pdf?sfvrsn=31b25009_7.
рая, в свою очередь, усугубляет выраженность мио-кардиального повреждения [3]. Доказано, что ДЭ является первым этапом развития сердечно-сосудистой патологии с дальнейшим ремоделированием сосудистой стенки на всех уровнях сосудистого русла и необратимым прогрессом заболеваний сердца [4]. В настоящее время остается неясным, существуют ли прогностические сосудистые маркеры неблагоприятного исхода со стороны сердца и сосудов у онкологических пациентов.
Рак желудка многие годы неизменно входит в пятерку лидеров по заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний среди населения России [5]. Так, в 2020г заболеваемость и смертность среди данных больных составили 11,54 и 18,03 на 100 тыс. населения, соответственно. Применение комбинаций современных противоопухолевых препаратов из групп фторпиримидинов и платины привело к увеличению пятилетней выживаемости пациентов с раком желудка на 5,5% за последние 3 года [5].
Таким образом, основной целью данного исследования явился поиск возможного параметра, характеризующего структурно-функциональные нарушения сосудистой стенки, который может быть использован в качестве прогностического маркера ускоренного развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у пациентов с раком желудка. Подобный подход в будущем может существенно снижать уровень инвалидизации и смертности в данной группе больных.
Материал и методы
Проведено открытое нерандомизированное од-нокогортное исследование на базе кардиологического отделения № 1 и онкологического хирургического отделения УКБ № 1 ФГАОУ ВО ПМГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава РФ (Сеченовский Университет). Включено 25 пациентов с впервые верифицированным раком желудка ГГ-ГУ стадии. Основными критериями невключения/исключения
Таблица 1
Клиническая характеристика включенных в исследование пациентов
Показатель Основная группа(n=25)
Средний возраст, годы 63,6±13,4
Пол: М/Ж, п (%) 17/8 (68%/32%)
ИМТ, кг/м2 25,87±3,52
Курение, п (%) 9 (36%)
Гиперхолестеринемия, п (%) 9 (36%)
Нарушения углеводного обмена, п (%) 3 (12%)
АГ, п (%) 12 (48%)
ИБС, п (%) 7 (28%)
ХСН, п (%) 3 (12%)
Имеют кардиопротективную терапию, п (%) 15 (60%)
иАПФ/АРА 13 (52%)
БАБ 9 (36%)
АМКР 2 (8%)
Диуретики 7 (28%)
Статины 6 (24%)
Антиагреганты 4 (16%)
Антикоагулянты 2 (8%)
Сахароснижающие 3 (12%)
Среднее ЧСС, уд./мин 72 (67; 83)
Среднее САД, мм рт.ст. 140 (130; 150)
Среднее ДАД, мм рт.ст. 90 (85; 95)
Примечание: данные в таблице указаны как Ме [01-03] или как абсолютные и относительные значения; для возраста и ИМТ — как среднее значение ± стандартное отклонение.
Сокращения: АГ — артериальная гипертензия, АМКР — антагонисты мине-ралокортикоидных рецепторов, АРА — антагонисты рецепторов к ангиотензи-ну II, БАБ — р-адреноблокаторы, ДАД — диастолическое артериальное давление, иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ИМТ — индекс массы тела, САД — систолическое артериальное давление, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, ЧСС — частота сердечных сокращений.
больных в исследование являлись: наличие химио-и/или лучевой терапии в анамнезе, тяжелые поражения сердца и легких, печени и почек, вирусные и бактериальные инфекции, аутоиммунные заболевания, беременность. Основные клинико-функцио-нальные характеристики пациентов на момент включения представлены в таблице 1.
Распределение сопутствующих ССЗ, которые имели место у большей части включенных пациентов, представлено следующим образом: АГ — у 12 больных; ишемическая болезнь сердца определялась у 7 пациентов (5 — стабильная стенокардия, 1 — безболевая ишемия, 1 — инфаркт миокарда в анамнезе); хроническая сердечная недостаточность (ХСН) ГГ-Ш функционального класса по КУИЛ — у 3 больных. Современную рекомендованную терапию по поводу сердечно-сосудистой коморбидной патологии получали более половины всех больных (табл. 1). Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов по кардиоонкологии 2022г и консенсу-
са Российских экспертов по кардиоонкологии 2021г препараты из групп ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента/антагонисты рецепторов к ангиотензину II, бета-адреноблокаторы, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, статинов обладают доказанным кардиопротективным эффектом у онкологических пациентов, которым предстоит проведение ПХТ [1, 2].
Для оценки патологического влияния противоопухолевых препаратов на структурно-функциональное состояние сосудистой стенки в ходе лечения, в т.ч. и для оценки вероятности вклада в развитие неблагоприятных отдаленных последствий, всем включенным лицам выполнялась лазерная пальцевая фотоплетизмография (аппарат Ангиоскан-01, "Ангиоскан", Россия) непосредственно до и после курсов специфической терапии, и также в конце периода отдаленного наблюдения (рис. 1). Пациенты с раком желудка были лечены программными курсами ПХТ (в среднем 5-6 курсов), включавшими кар-диоваскулотоксические препараты (оксалиплатин/ цисплатин, 5-фторурацил/капецитабин).
В ходе выполнения пальцевой лазерной фотоплетизмографии (ФПГ) проводился контурный анализ скорости распространения пульсовой волны на основе динамики нижеперечисленных параметров: частота пульса, индекс жесткости крупных проводящих артерий faSI, stiffness index, м/с), индекс отражения мелких мышечных артерий (RI, reflection index, %). Функциональный резерв эндотелия оценивался по степени увеличения амплитуды пульсовых волн на плечевой артерии (IO, occlusion index) и по времени их запаздывания параметром "сдвиг фаз" (PS, phase shift, мс).
Исследование проведено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и с принципами Хeльсинкской декларации. Все пациенты, включенные в исследование, подписали добровольноe информированное согласие, одобренное локальным комитeтом по этите Сеченовского Университета. Для статистической обработки результатов использовали непараметрические методы статистики RStudio, версия 2022.07.1. Для сравнения групп использовался знаково-ранговый тест Манна-Уитни, при необходимости — парный. Для оценки отношения шансов использовалась логистическая регрессия. Различия сравниваемых показателей считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
Оценка влияния ПХТ на структурно-функциональное состояние сосудов после противоопухолевого лечения в раннем и отдаленном периодах
По данным ФПГ выявлено, что у онкопациентов еще до проведения курсов ПХТ имеются структурные и функциональные нарушения на уровне круп-
1-й контроль (n=25)
2-й контроль (n=25)
J V
Подгруппа ССЗ (n=9)
3-й контроль (n=15)
8 — скончались
2 — потеряно
Подгруппа без ССЗ (n=6)
Рис. 1. Схема обследования группы больных.
Сокращения: ПХТ — полихимиотерапия, ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания.
Таблица 2
Параметры структурно-функционального состояния стенки сосудов до, после курсов ПХТ и в период отдаленного наблюдения
Показатель 1 2 3 р
n=25 Отдаленный период(n=15)
До курсов ПХТ После курсов ПХТ
ав1, м/с (норма <8 м/с) 8,9 (7,7; 9,76) 10,3 (9,46; 11,18) 10,6 (8,35; 12,3) р1-2<0,0001
р2-3<0,755
Ш, % (норма <30%) 32,45 (27,48; 37,68) 4015 (35,5; 43,58) 35 (33; 43) р1-2<0,001
р2-3<0,252
Рв, мс (норма >10 мс) -6,75 (-11,23; -2,15) -3,7 (-6,33; -2,28) -4,7 (-10,6; 0) р1-2<0,259 р2-3<0,66
10 (норма >1,8) 1,7 (1,4; 1,9) 1,3 (1,2; 1,5) 11 (1; 1,45) р1-2<0,001
р2-3<0,183
Примечание: данные представлены как Ме [Q1-Q3]; p — парный знаково-ранговый тест Манна-Уитни (p<0,05).
Сокращения: ПХТ — полихимиотерапия, ав! (arterial stiffness index) — индекс жесткости артерий, IO (occlusion index) — индекс окклюзии по амплитуде, RI (reflection index) — индекс отражения, PS (phase shift) — сдвиг фаз.
ных и мелких сосудов: повышенные значения индексов аSI, RI и снижение показателей PS, Ю относительно референсных значений (табл. 2). Сразу после курсов специфической противоопухолевой терапии все вышеуказанные параметры сосудистого ремоде-лирования достоверно ухудшались, о чем свидетельствует достоверное увеличение индексов аSI и RI на 15 и 23%, соответственно (р<0,001 для обоих параметров), и снижение Ю на 24% (р<0,0002) (табл. 2). Указанные изменения свидетельствуют о прогрес-сировании процессов ремоделирования на уровне крупных и мелких сосудов в процессе лечения, что
в будущем может способствовать инициированию сопутствующей сердечно-сосудистой патологии и/ или ухудшению ее течения. Обращает на себя внимание, что во время активной ПХТ ни у одного из исследуемых онкобольных сердечно-сосудистых событий отмечено не было.
Корреляционный анализ подтвердил наличие достоверных прямых связей возраста со структурно-функциональными изменениями сосудов (возраст и RI (г=0,52, р<0,05); возраст и PS (г=0Д р<0,05)), что обосновывает значимость возраста как независимого маркера прогноза.
Таблица 3
Динамика показателей лазерной пальцевой ФПГ в обеих подгруппах пациентов в отдалённом периоде
Динамика показателей Подгруппа без ССЗ (n=6) Подгруппа ССЗ (n=9) р
ДаSI 1,80 (1,48; 2,05) -210 (-2,90; -110) 0,016
ARI -1 (-3; 4) -4 (-12; -3) 0181
ДPS 1,1 (-0,2; 2,6) -5,5 (-7,3; 2,9) 0,388
ДЮ 0,00 (-0,33; 0,33) -0,20 (-0,40; 0,00) 0,261
Примечание: данные представлены как Ме [Q1-Q3]; p — парный знаково-ранговый тест Манна-Уитни (p<0,05).
Сокращения: ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания, ав! (arterial stiffness Index) — индекс жесткости артерий, IO (occlusion Index) — индекс окклюзии по амплитуде, R! (reflection index) — индекс отражения, PS (phase shift) — сдвиг фаз.
Таблица 4
Многофакторная модель оценки отношения шансов для риска развития ССЗ
Фактор Отношение шансов Доверительный интервал 95% Р
аSI 117 0,63, 2,73 0,6
RI 1,20 1,01, 1,55 0,081
PS 111 0,75, 1,71 0,6
IOx10§ 1,87 0,98, 4,64 010
Примечание: § — анализ индекса был произведен, умножив его на 10. Данные представлены как Ме [Q1-Q3]; p — парный знаково-ранговый тест Манна-Уитни (p<0,05).
Сокращения: аБ1 (arterial stiffness Index) — индекс жесткости артерий, IO (occlusion Index) — индекс окклюзии по амплитуде, RI (reflection Index) — индекс отражения, PS (phase shift) — сдвиг фаз.
Результаты отдаленного наблюдения за пациентами
Все пациенты, исходно включенные в исследование, спустя время были контактированы и приглашены для повторного обследования (сбор анамнеза, физикальный осмотр, выполнение лазерной пальцевой ФПГ с определением вышеперечисленных параметров). Медиана наблюдения составила 2,9 лет (2,33,7 лет).
Из когорты 25 больных к моменту контакта 8 пациентов скончалось (32%): прогрессирование основного заболевания — 3, осложнения новой коронави-русной инфекции (COVID-19) — 2, острые сердечно-сосудистые события (острый инфаркт миокарда, острая тромбоэмболия легочной артерии) — 3; потеряны из наблюдения — 2. У 7 из 8 скончавшихся больных имел место отягощенный кардиальный анамнез: АГ — 6, ишемическая болезнь сердца — 5, ХСН — 3. Средний возраст на момент смерти составил 74,2±14,9 года, что еще раз подтверждает значимость возраста в реализации неблагоприятного прогноза.
Таким образом, доступными для анализа оказались данные 15 пациентов. Все больные за указанный период наблюдения хотя бы один раз обращались амбулаторно к терапевту/кардиологу: ухудшение течения исходного ССЗ (прогрессирование стенокардии, декомпенсация ХСН, дестабилизация цифр артериального давления) — 5, развитие кар-диальной патологии de novo (у всех верифицирована АГ) — 4, плановый медицинский контроль — 6. Пациенты с впервые диагностированным ССЗ были моложе больных с известной сердечно-сосудистой
Рис. 2. Динамика показателя аSI в отдаленном периоде наблюдения в зависимости от наличия/отсутствия ССЗ.
Сокращения: ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания, аSI (arterial stiffness index) — индекс жесткости артерий.
Причины смерти + Кардиология + Другое
Не диагностированы ССЗ ССЗ
V ССЗ de novo
0 12 3 4
Срок наблюдения с даты окончания ПХТ, лет
Рис. 3. Диаграмма, описывающая время наблюдения за пациентами, причины смерти, факт наличия ССЗ, время диагностирования ССЗ de novo. Сокращения: ПХТ — полихимиотерапия, ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания.
патологией (61,7±6,2 vs 70,2±8,1 лет) и имели доказанные сердечно-сосудистые факторы риска (курение, гиперхолестеринемия). К моменту контрольного осмотра 13 из 15 пациентов принимали рекомендованную медикаментозную кардиопротективную терапию. Ни один из больных за все время наблюдения не был госпитализирован по поводу декомпенсации/осложнения ССЗ.
У 10 больных выявлено прогрессирование онко-процесса, в связи с чем им произведена смена линий ПХТ, которую они принимают по настоящий момент. Сочетание прогрессирования и кардиальной патологии, и рака желудка отмечено у 5 больных.
При оценке динамики параметров ФПГ в отдалённом периоде наблюдения в целом по группе, явных изменений в значении показателей структурно-функциональных нарушений крупных и мелких сосудов выявлено не было (табл. 2).
Для проведения дальнейшего статистического анализа и поиска возможного инструментального маркера неблагоприятного прогноза, развития и/или про-грессирования ССЗ все выжившие пациенты были разделены на 2 подгруппы: группа больных без известных/впервые развившихся/прогрессирующих ССЗ (n=6) и группа больных, обращавшихся к врачу по поводу ухудшения течения исходного ССЗ/разви-тия заболевания de novo (n=9).
Проводилась оценка связи динамики показателей ФПГ и наличия/отсутствия ССЗ. Динамика рассчитывалась как разность (дельта) показателей
в двух точках: из позднего значения вычиталось раннее значение. Показано, что у пациентов подгруппы ССЗ индекс жесткости крупных проводящих артерий ^^ достоверно снизился за период отдаленного наблюдения, в то время как у лиц без известных кардиальных проблем наоборот повысился (-2,10 vs +1,80, р=0,016) (табл. 3, рис. 2). Полученный результат можно объяснить положительным влиянием на структуру сосудов препаратов с доказанными кардиопротективными свойствами, принимаемых всеми больными подгруппы ССЗ.
При проведении корреляционного анализа были оценены как однофакторная, так и многофакторная логистическая регрессии. Указанные модели оценивают отношение шансов иметь ССЗ в будущем в зависимости от исходного значения какого-либо одного фактора (в данном случае параметры ФПГ во 2-й точке — непосредственно после ПХТ) (табл. 4). Полученные результаты свидетельствуют о том, что ни один из исследуемых показателей не является значимым по отношению к развитию ССЗ в будущем. Однако для параметра RI доверительный интервал весь располагается выше 1, т.е. выявлена тенденция, что повышение индекса RI повышает риск развития ССЗ. Следовательно, указанный параметр может быть рассмотрен в качестве возможного прогностического маркера возникновения будущих неблагоприятных событий.
На рисунке 3 изображена диаграмма, отражающая время наблюдения для каждого пациента кро-
ме тех, с кем была потеряна связь. Основная часть смертельных исходов, как от кардиологических осложнений, так и по другим причинам, произошли в первые несколько лет после окончания курсов химиотерапии. Схожая динамика прослеживается и для времени первого диагностирования сердечнососудистой патологии у онкологических пациентов. Следовательно, можно предположить, что указанное время после лечения препаратами платины и фтор-пиримидинами является наиболее неблагоприятным для онкобольных, что требует максимально пристального мониторинга в данном периоде, своевременной диагностики, адекватной кардиопротектив-ной терапии с целью снижения риска развития ССО.
Обсуждение
В представленном исследовании впервые проведена комплексная оценка непосредственного и отдаленного воздействия противоопухолевых препаратов (фторпиримидины, препараты платины) на структурно-функциональное состояние сосудов различного калибра у больных раком желудка. Дополнительно произведен поиск возможного ФПГ-маркера неблагоприятного сердечного-сосудистого исхода. В современной литературе подобных работ, описывающих негативное влияние указанных химиотера-певтических агентов на функцию эндотелия и сосудистое ремоделирование у больных раком желудка, не найдено.
В настоящее время ДЭ рассматривается как первичный этап развития сердечно-сосудистой патологии в целом, первичный механизм поражения сосудистой стенки с последующим ее ремоделиро-ванием, в частности [6-8]. Следовательно, изучение функционального статуса эндотелия представляется важным компонентом, с одной стороны, позволяющим выявлять бессимптомных пациентов из групп высокого риска в отношении развития ССО, и с другой стороны, проводить стратификацию риска онкологических больных с известной кардиальной патологией. Одновременное использование как инструментального, так и лабораторного методов оценки ДЭ предполагает наилучшие результаты.
Кардиоваскулотоксические эффекты фторпири-мидинов реализуются несколькими основными путями: прямое повреждающее действие на структуру кардиомиоцитов токсических продуктов метаболизма (фторацетат) и активных форм кислорода; подавление активности эндотелиальной синтазы оксида азота (NO) и активации эндотелий-независимой ва-зоконстрикции в сочетании с прямым повреждением клеток эндотелия, что приводит к избыточному высвобождению ЕТ-1, VWF при низких уровнях синтеза NO [9-11]. Указанные механизмы вызывают повышение сократимости гладкомышечных клеток сосудов, спазм коронарных артерий, тромбозы [12-14].
В результате проведенного исследования установлено, что у онко больных еще до начала курсов противоопухолевой терапии имеются признаки структурных аномалий стенки сосудов: высокие показатели индексов жесткости крупных проводящих (aSI) и резистентности мелких мышечных артерий (RI)), а также ДЭ на всех уровнях сосудистого русла (низкие значения PS и IO). В дополнение к этому, исходя из выявленных достоверных прямых корреляционных связей структурно-функциональных нарушений крупных и мелких сосудов (PS и RI) с возрастом больных, можно предполагать важность последнего как значимого самостоятельного маркера прогноза у онкологических пациентов. Все изучаемые параметры нарушения сосудистой стенки (aSI и PS, RI и IO) статистически значимо ухудшались на фоне ПХТ.
При анализе современной научной литературы найдены лишь единичные исследования, изучающие структурно-функциональное состояние сосудов у онкологических больных [15-18]. Например, Toya T, et al. оценили функцию эндотелия и затем рассчитали вероятность развития злокачественных новообразований у когорты включенных (n=488, t ср. 6 лет, t макс. 12 лет). У 6,4% обследуемых лиц был верифицирован онкологический процесс. Диагноз "рак" достоверно чаще определялся у лиц с выявленной ДЭ, чем у пациентов без нее (9,5% vs 3,7%, соответственно, p=0,009). Дополнительно авторы отметили, что низкие значения индекса окклюзии (IO <2,0) были достоверно ассоциированы с более низкой частотой безрецидивной выживаемости пациентов (p=0,017) [15]. В другом исследовании японскими учеными было показано, что повышенные значения скорости распространения пульсовой волны и ло-дыжечно-плечевого индекса (современные маркеры жесткости сосудистой стенки наравне с индексом жесткости), достоверно ассоциировались с более частым диагностированием колоректальной аденомы и тяжелой дисплазии эпителия толстого кишечника у клинически бессимптомных обследуемых участников [16].
По результатам отдаленного наблюдения смертность от всех причин в исследуемой группе была на высоком уровне и составила 32%, в т.ч. от сердечнососудистых событий 12%. Практически все умершие пациенты (7 из 8) имели сопутствующий кардиологический анамнез и были из старшей возрастной группы. У большинства живых пациентов отмечено прогрессирование течения сердечно-сосудистой патологии (60%), онкологического заболевания (67%) или их сочетания (33%).
В результате корреляционного анализа достоверного ФПГ-параметра, связанного с повышенным риском развития и/или прогрессированием ССЗ в будущем, определить не удалось. Однако выявлена тенденция, свидетельствующая о том, что повы-
шение показателей индекса резистентности связано с более высокой вероятностью развития сердечнососудистой патологии. Следовательно, указанный фактор может быть рассмотрен в качестве потенциального прогностического маркера. Подобные результаты, вероятнее всего, связаны с небольшой выборкой пациентов, неоптимальными протоколами обследования. Необходимы дальнейшие крупные рандомизированные исследования на большем количестве участников с четко утвержденными протоколами обследований.
Представленное исследование демонстрирует интересные результаты относительно оценки времени смерти после окончания ПХТ и сроков первого обращения к врачу по причине развития ССЗ/ССО. Большая часть смертельных исходов (6 из 8) как от осложнений течения кардиальной патологии, так и по другим причинам (прогресс онкозаболевания, осложнения новой коронавирусной инфекции) произошли в первые 2 года после окончания активной химиотерапии препаратами платины и фторпирими-динами. Схожую динамику можно отследить и для времени нового диагностирования ССЗ у онкологических пациентов. У всех 4 больных прогресс патологии сердца и сосудов de novo произошел между 1-м и 2-м годами периода отдаленного наблюдения. Таким образом, можно сделать вывод, что первые 2 года после активной ПХТ препаратами платины и фторпиримидинами являются наиболее неблаго-
Литература/References
1. Lyon A, Lopez-Fernandez T, Couch S, et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). European Heart Journal. 2022;43(41):4229-4361. doi:10.1093/eurheartj/ehac244.
2. Vasyuk Yu, Gendlin G, Emelina E, et al. Consensus statement of Russian experts on the prevention, diagnosis and treatment of cardiotoxicity of anticancer therapy. Russian Journal of Cardiology. 2021;26(9):4703. (In Russ.) Васюк Ю., Гендлин Г., Емелина Е. и др. Согласованное мнение Российских экспертов по профилактике, диагностике и лечению сердечно-сосудистой токсичности противоопухолевой терапии. Российский кардиологический журнал. 2021;26(9):4703. doi:10.15829/1560-4071-2021-4703.
3. Soultati A, Mountzios G, Avgerinou C, et al. Endothelial vascular toxicity from chemo-therapeutic agents: Preclinical evidence and clinical implications. Cancer Treat Rev. 2012;38(5):473-83. doi:101l016/j.ctrv.201109.002.
4. Laurent S, Cockcroft J, van Bortel L, et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J. 2006;27(21):2588-605. doi:101093/eurheartj/ehl254.
5. Kaprin A, Starinsky V, Shahzadova A. Malignant neoplasms in Russia in 2020 (incidence and mortality). M.: MNIOI them. P. A. Herzen — branch of FSBI 'NMITS radiology' MH of Russia. 2021. 252 p. (In Russ.) Каприн А., Старинский В., Шахзадова А. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П. А. Герцена — филиал ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России. 2021. 252 с. ISBN 978-5-85502-268-1.
6. Godo S, Shimokawa H. Endothelial Functions. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017; 37(9):e108-14. doi:101H61/ATVBAHA1l17309813.
7. Dashwood M. Editorial: Endothelium: A Target for Therapeutic Intervention. Curr Vasc Pharmacol. 2016;14(2):126-9. doi:10.2174/157016111402160208120152.
8. Gimbrone M, Garcia-Cardena G. Endothelial Cell Dysfunction and the Pathobiology of Atherosclerosis. Circ Res. 2016;118(4):620-36. doi:10.1161/CIRCRESAHA.115.306301.
приятными для онкобольных. В дальнейшем отдаленном периоде, при наличии адекватной современной кардиопротективной терапии, риск развития ССО снижается.
Заключение
Посредством всестороннего изучения кардио-васкулотоксического влияния специфической противоопухолевой терапии показано отрицательное воздействие препаратов платины и фторпиримиди-нов в отношении прогрессирования сердечно-сосудистого ремоделирования у больных раком желудка. Повышенные значения параметров структурно-функциональных нарушений сосудов, такие как Щ, определенные с помощью лазерной фотоплетизмографии, можно обсуждать в качестве потенциальных маркеров высокого риска развития и/или прогрес-сированием ССЗ в будущем. Представленное исследование может положить начало разработке индивидуальных программ профилактики как сердечно-сосудистой токсичности, так и раннего развития ССЗ в целом, раннего "сосудистого старения" для каждого онкологического больного, что имеет принципиальное значение для улучшения отдаленного прогноза кардиоонкологических пациентов.
Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
9. Chang H, Moudgil R, Scarabelli T, et al. Cardiovascular Complications of Cancer Therapy: Best Practices in Diagnosis, Prevention, and Management: Part 1. J Am Coll Cardiol. 2017;70(20):2536-51. doi:10.1016/j.jacc.2017.09.1096.
10. Kanduri J, More L, Godishala A, et al. Fluoropyrimidine-Associated Cardiotoxicity. Cardiol Clin. 2019;37(4):399-405. doi:101016/j.ccl.2019.07.004.
11. Ederer A, Didier K, Reiter L, et al. Influence of Adjuvant Therapy in Cancer Survivors on Endothelial Function and Skeletal Muscle Deoxygenation. PLoS One. 2016; 11(1): e0147691. doi:101371/journal.pone.0147691.
12. Ameri P, Canepa M, Anker M, et al. Cancer diagnosis in patients with heart failure: epidemiology, clinical implications and gaps in knowledge. Eur J Heart Fail. 2018;20(5): 879-87. doi:10t002/ejhf1165.
13. Knott K, Starling N, Rasheed S, et al. A case of Takotsubo syndrome following 5-fluo-rouracil chemotherapy. Int J Cardiol. 2014;177(2):e65-7. doi:101016/j.ijcard.2014.09154.
14. Campia U, Moslehi J, Kordestani L, et al. Cardio-Oncology: Vascular and Metabolic Perspectives: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2019;139(15):e579-602. doi:101161/CIR.0000000000000641.
15. Toya T, Sara J, Corban M, et al. Assessment of peripheral endothelial function predicts future risk of solid-tumor cancer. Eur J Prev Cardiol. 2020;27(6):608-18. doi:10. 1177/2047487319884246.
16. Yamaji Y, Mitsushima T, Koike K, et al. Pulse-wave velocity, the ankle-brachial index, and the visceral fat area are highly associated with colorectal adenoma. Dig Liver Dis. 2014;46(10):943-9. doi:101016/j.dld.2014.05.012.
17. Fumet J, Bertaut A, Bengrine L, et al. Capillary density has no value as an early biomarker of bevacizumab efficacy in metastatic colorectal cancers: a prospective clinical trial. Oncotarget. 2018;9:12599-608. doi:1018632/oncotarget.22822.
18. Dalbeni A, Ciccarese C. Effects of Antiangiogenetic Drugs on Microcirculation and Macrocirculation in Patients with Advanced-Stage Renal Cancer. 2018;11:30. doi:10.3390/ cancers11010030.
