CC BY
33
ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ РОЛЬ С-РЕАКТИВНОГО БЕЛКА В РАЗВИТИИ РИСКА
КАРДИАЛЬНЫХ СОБЫТИЙ
*
Милютина О.В., Чичерина Е.Н.
Кировская государственная медицинская академия Росздрава, кафедра внутренних болезней, Киров
Резюме
В обзорной статье обсуждается вопрос взаимодействия эндотелия с медиаторами воспаления. СРБ участвует в активизации процессов воспаления и увеличении продукции эндотелина — 1, что приводит к дисфункции эндотелия. СРБ, активизируя процессы перекисного окисления липидов, еще больше усугубляет дисфункцию эндотелия. Все это приводит к вазоконстрикции, повышению артериального давления, тромбообразованию и, как следствие, к неблагоприятным сердечно-сосудистым событиям.
Ключевые слова: С-реактивный белок, неспецифическое воспаление, гипертоническая болезнь, атеросклероз, дисфункция эндотелия.
Согласно данным ВОЗ, от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в мире ежегодно умирают более 16 млн человек, а к 2020 году от ССЗ будут умирать приблизительно 25 млн человек в год, причем в половине случаев — от ИБС.
В России на протяжении последних десятилетий наблюдается рост сердечно-сосудистых болезней, несмотря на достижения как в обследовании, так и в фармакотерапии: в структуре общей смертности на ССЗ приходится более 50%, большинство из которых обусловлены атеросклерозом.
На сегодняшний день особый интерес и дискуссию среди клиницистов вызывает медиатор неспецифического воспаления — С—реактивный белок (СРБ) как предиктор сердечно-сосудистых событий. Последний был открыт в 1930 г. в Институте медицинских исследований Рокфеллера. Такое название белка было обусловлено тем, что сыворотка пациентов, выздоравливающих от пневмококковой инфекции, имеет видимую форму хлопьев, когда выдерживается в термостате вместе с полисахаридом С от тех же самых бактерий. СРБ имеет массу 118-144 кД и состоит из пяти идентичных субъединиц, связанных вместе нековалентны-ми связями [18].
СРБ — высокочувствительный, но неспецифичный показатель воспаления, повышение которого может обнаруживаться уже через 12-48 ч от начала воспаления. Появившись в крови, СРБ циркулирует неопределенно долго. Предполагается, что СРБ активизирует процессы воспаления [10] и увеличивает продукцию потенциального вазоконстриктора эндотелина-1, что приводит к усилению экспрессии хемоаттрактанта-1 моноцитов и БГСАМ-1 [24], дисфункции эндотелия, вазоконстрикции и повышению артериального давления (АД). СРБ также активизирует процессы переки-сного окисления липидов, участвует в развитии окси-дативного стресса и оказывает негативное влияние на функцию эндотелия [7,13, 14,20,16].
В последние 3-4 года активно изучают роль показателей неспецифического воспаления (НВ) (СРБ,
фибриноген, ИЛ-6, а-ФНО) при гипертонической болезни (ГБ). В ряде проспективных исследований показана прогностическая значимость СРБ в отношении развития ГБ [11].
Возможную связь НВ и ГБ объясняют гемодинами-ческие механизмы. Циклическое напряжение давления крови при ГБ усиливает адгезию растворимых внутриклеточных молекул (БГСАМ-1) к эндотелию, их экспрессию, что приводит к активации адгезии моноцитов на эндотелий, способствуя развитию его дисфункции [12,20]. Ряд авторов считает, что уровень СРБ положительно коррелирует с окислительным стрессом полиморфноядерных лейкоцитов и монону-клеарных клеток [11].
Ведущая роль в развитии НВ отводят ангиотензину II, который активирует эти процессы в стенке сосудов посредством негемодинамических механизмов. Ангиотензин II стимулирует синтез интерлекин -6 (ИЛ-6), а-фактор некроза опухоли (а-ФНО) и активирует клеточный фактор (КФ). а-ФНО и ИЛ-6 активируют синтез СРБ гепатоцитами [6]. Ангиотензин II усиливает экспрессию молекул внутриклеточной адгезии, что приводит к инфильтрации моноцитами и макрофагами стенки артерии с последующим развитием НВ [6]. В свою очередь, СРБ ингибирует синтез N0 клетками эндотелия и оказывает влияние на экспрессию рецепторов гладкомышечных клеток к ангиотензину типа I [25,27], тем самым усугубляя дисфункцию эндотелия, развитие вазоконстрикции, что является механизмом повышения АД.
ИЛ-6 является провоспалительным цитокином, который синтезируется различными типами клеток (клетки иммунной системы, жировой ткани) [10,19]. Он оказывает влияние на многие органы и системы организма: кровь, печень, иммунную и эндокринную системы, а также на обмен веществ. В частности, ИЛ-6 действует как мощный стимулятор гипоталамо-гипо-физарно-надпочечниковой системы, а глюкокортико-иды регулируют его секрецию по типу отрицательной обратной связи. ИЛ-6 в значительной степени влияет
Российский кардиологический журнал № 1 (87) / 2011
на синтез соматотропного гормона, ингибирует секрецию тиреотропного гормона и снижает концентрацию липидов в крови [19].
Высокая концентрация различных системных маркеров воспаления ассоциирована с атеросклерозом и его осложнениями [5,17]. Наиболее изученным фактором риска является СРБ. Несколько крупномасштабных проспективных исследований изучали СРБ как фактор риска кардиоваскулярной патологии и смертности у практически здоровых людей после операций реваскуляризации, при остром коронарном синдроме и тропонин-негативном коронарном синдроме [4,5]. Исследование с участием почти 28 000 практически здоровых американских женщин показало, что относительный риск развития кардиальных событий был выше у обследуемых с высокой концентрацией СРБ и низким уровнем липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) по сравнению с теми, у которых отмечался низкий уровень СРБ и высокие уровни ЛПНП [23]. По данным J.Danesh й а1., повышение уровня СРБ было связано с умеренным риском развития ССЗ [8].
В ряде исследований было выдвинуто предположение, что СРБ является активным участником развития атеросклероза [5,15,21]. Однако, остается неясным, играет ли СРБ опосредованную или непосредственную роль, хотя в некоторых исследованиях предполагалась активная роль СРБ в прогрессировании атеросклероза [5]. СРБ как центральный белок острой фазы воспаления может усиливать продукцию других цито-кинов, активировать систему комплемента, стимулировать захват ЛПНП макрофагами, усиливать адгезию лейкоцитов сосудистым эндотелием, т. е. увеличивать воспалительный каскад [26]. При взаимодействии с другими провоспалительными медиаторами СРБ участвует в привлечении моноцитов в зону атеро-склеротической бляшки посредством связывания со специфическими рецепторами для СРБ на них, кроме того, за счет усиления захвата ЛПНП макрофагами он участвует в образовании "пенистых" клеток [29]. СРБ индуцирует синтез провоспалительных медиаторов ИЛ-1а, ИЛ-1р, ИЛ-6 и а-ФНО периферическими мононуклеарными клетками и альвеолярными макрофагами [28], молекулами сосудистой адгезии типа I (УСЛМ-1), внутриклеточными молекулами адгезии типа I (1СЛМ-1) и ингибитора плазминогена типа I в эндотелиальных клетках [9,20]. Все вместе эти воспалительные изменения ведут к воспалению, нестабильности атеромы, вазоконстрикции и тромбо-образованию [5].
Таким образом, информативность показателя СРБ, определенного высокочувствительными методами, оказалась выше, чем у холестерина и ЛПНП. Риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с повышением уровня СРБ возрастает по мере увеличения показателей других факторов риска (холестерин, фибрино-
ген, гомоцистеин и др.). По данным Framingham Study, уровни СРБ < 1 мг/л, 1-3 мг/л и >3 мг/л соответствовали низкому, умеренному и высокому риску развития сердечно-сосудистых событий [22].
Эндотелий — сложный и многофункциональный орган. Помимо барьерной, эндотелий выполняет множество иных функций, в том числе секреторную, гемо-статическую и вазотоническую. Кроме того, эндотелий играет важную роль в процессах воспаления и ремоделирования сосудистой стенки.
Атеросклероз в настоящее время расценивают как хроническое воспалительное заболевание, при котором воспалительный процесс поддерживается нейро-иммуноэндокринными механизмами, обуславливающими нарушения противовоспалительной функции эндотелия [1].
В развитии атеросклероза определенную патогенетическую роль играет NO. На фоне предшествующей атеросклерозу гиперхолестеринемии снижается уровень тетрагидробиоптерина, что создает предпосылки для образования больших количеств пероксинитрита с высокой степенью токсичности, который повреждает конститутивные изоформы NO, что приводит к уменьшению его количества. Соответственно снижается эффективность эндоте-лиальной защиты, в эндотелии происходит кумуляция макрофагов, они инфильтрируют интиму, увеличивается синтез адгезивных молекул, вазокон-стрикторных факторов, индуцируется экспрессия цитокинов [3]. Нарушение барьерной функции эндотелия приводит к инфильтрации субэндотели-ального слоя клетками крови (лимфоцитами, макрофагами), белками плазмы (С-реактивный белок, сывороточный амилод А и др.), что неизбежно ведет к изменению его функциональных свойств: эндотелий начинает вырабатывать медиаторы дальнейшего поражения сосудистой стенки [2]. Доказано, что С-реактивный белок стимулирует секрецию эндотелиоцитами молекул межклеточной и сосудистой адгезии, а также Е-селектина — веществ, инициирующих дальнейшее повышение проницаемости интимы и клеточную инфильтрацию сосудистой стенки.
Таким образом, информативность показателя СРБ, определенного высокочувствительными методами, выше, чем у холестерина и ЛПНП. Следовательно, рост СРБ, маркера системного воспаления, ассоциирован с повышенным риском развития кардиальных событий.
Становится очевидным, что кардиология стоит перед необходимостью пересмотра имеющихся рекомендаций по поводу оценки риска сосудистых событий и того, что нормализация уровня СРБ должна стать еще одним фактором, отслеживаемым во время лечения наряду с липидным спектром, в частности — с ЛПНП.
Литература
1. Коркушко О.В., Лишневская В.Ю. Эндотелиальная дисфункция //Клинические аспекты проблемы.-2003.-№3.-С.4-14.
2. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия — причина или следствие метаболического синдрома? //РМЖ.-2001.-№9(2).-С.88.
3. Шуклин А.В., Швалев В.Н. Распределение NO-синтетазы во внутриклеточных нервных ганглиях человека // Кардиология.-2006.-№8.-С.26-28.
4. Blake G.J., Ridker P.M. C-reactive protein and other inflammatory risk markers in acute coronary syndromes //J.Am. Coll. Cardiol.-2003.-№ 41 (4, suppl. S).-P.37S-42S.
5. Blake G.J. Inflammatory biomarkers of the patient with myocardial insufficiency //Cur. Opin. Crit. Care.-2003.-№9.-P.369-374.
6. Braiser A. R., Recinos A., Eledrisi M. S. Vascular inflammation and the rennin-angiotensin system //Arterioscler., Thromb. And Vasa Biol.-2002.-№22.-P.1257-1266.
7. Cottone S., Vadala L., Guarnery M. et al. Relation of C-reactive protein to oxidative stress and to endothelial dysfunction in essential hypertension //J. Hypertens.-2005.-№ 23 (2).-P.S58.
8. Danesh J., Wheeler J.G., Hirschfleld G.M. et al. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the production of coronary heart disease //N. Engl. J. Med.- 2004.-№350.-Р.1387-1397.
9. Devaraj S., Xu D. Y, Jialal I. C-reactive protein increases plasminogen activator inhibitor-1 expression and activity in human aortic endothelial cells: implications for the metabolic syndrome and atherothrombosis //Circulation.-2003.-№107.-P.398-404.
10. Fernandez-Real C., Vayreda M., Richart C. et al. Circulating inter-leukin-6 levels, blood pressure and insulin sensitivity in apparently healthy men and women //J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2001.-№86.-Р.1154-1159.
11. Fliser D., Buchloz K., Hatter H. Antiinflammatory effects of angiotensin II subtype I receptor blockade in hypertensive patients with microinflammation //Circulation.-2004.- №110.-Р.1103-1107.
12. Jialal I., Devaraj S., Venugopal S.K. C-reactive protein: risk marker or mediator in atherothrombosis? //Hypertension.- 2004.-№44.-Р.6-11.
13. Koffler S., Nickel Т., Weis M. Role of cytokines in cardiovascular diseases: a focus on endothelial responses to inflammation //Clin. Sci. (Lond.).-2005.-№108 (3).-Р.205-213.
14. Komats S., Panes J., Russel J. M. et al. Effect of chronic arterial hypertension on constitutive and induced intercellular adhesion molecule1 expression in vivo //Hypertension.-1997.-№ 29.-Р.683-689.
15. Kinlay S., Selwyn A. P. Effects of statins on inflammation in patients with acute and chronic coronary syndromes //Am.J. Cardiol.-2003.-№91 (suppl. 4A).-P.9B-13B.
16. Larousse M., Bragulat E., Segarra M. et al. Increased levels atherosclerosis markers in salt sensitive hypertension //Am. J. Hypertens.-2006.-№19 (1).-P.87-93.
17. Lind L. Circulating markers of inflammation and atherosclerosis // Atherosclerosis.- 2003.-№169.-P.203-214.
18. Niskanen L., Laaksonen D.E., Nyyssonen K. et al. Inflammation, abdominal obesity, and smoking as predictors of hypertension // Hypertension.- 2004.-№44(6).-P.859-865.
19. Papanicolaou D. A., Wilder R. L., Manolagas S. C. et al. The pathophysiologic role of interleukin-6 in human disease //Ann. Intern. Med.-1998.-№128.-P.127-137.
20. Pasceri V., Willerson J.T., Yen E.T. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells //Circulation.- 2000.-№102.-P.2165-2168.
21. Plutzky J. Inflammatory pathways in atherosclerosis and acute coronary syndromes //Am. J. Cardiol.- 2001.-№ 88 (suppl.8A).-P.10K-15K.
22. Ridker P.M., Buring J.E., Cook N.R., Rifai N. C-reactive protein, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular events: an 8-year follow-up of 14719 initially healthy American women // Circulation.-2003.-№107.-P.391-397.
23. Ridker P.M., Rifai N., Rose L. et al. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events //N. Engl. J.Med.- 2002.-№347.-P.1557-1565.
24. Siren A.L., Heldman E., Doron D. Et al. Release of proinflammatory and prothrombotic mediators in the brain and peripheral circulation in spontaneously hypertensive and normotensive Wistar-Kyoto rats.// Stroke.-1992.-№23.-P.1643-1656.
25. Verma S., Buchanan M. R., Anderson T. J. Endothelial function testing asa biomarker of vascular disease //Circulation.-2003.-№108.-P.2054-2059.
26. Verma S., Li S.H., Badiwala M. V. et al. Endothelin antagonism and interleukin-6 inhibition attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein //Circulation.-2002.-№105.-P.1890-1896.
27. Wang C H., Li C H., Weisel R. D. et al. C-reactive protein upregulates angiotensin type 1 receptors in vascular smooth muscle //Circulation.-2003.-№107.-P.783-1790.
28. Wewers M.D. Cytokines and macrophages, In: Remick D.G., Friedland J.S., eds. Cytokines in health and disease //New York: Marcel Dekker.-199/-№104.-P.-339-356.
29. Zwaka T.P., Homback V., Torzewski J. C-reactive protein-mediated low density lipoprotein update by macrophages: implications for atherosclerosis //Circulation.- 2001.- №103.-P.1194-1197.
Abstract
This review focuses on endothelium interaction with inflammatory mediators. C-reactive protein (CRP) plays a role in inflammation activation, endothelin-1 production increase, and lipid peroxidation enhancement, which results in endothelial dysfunction. The other consequences include vasoconstriction, blood pressure increase, thrombosis, and, finally, cardiovascular events.
Key words: C-reactive protein, non-specific inflammation, arterial hypertension, atherosclerosis, endothelial dysfunction.
Поступила 20/02 — 2010
© Коллектив авторов, 2011 Тел.: (8332) 60-40-38
[Милютина О.В. — ассистент, Чичерина Е.Н. (*контактное лицо) — д.м.н., проф., зав. кафедрой внутренних болезней].
