CC BY
17
Профилактика тромбоэмболических осложнений в хирургии толстой кишки
М.И. Секачева, Н.М. Мудров, П.В. Царьков
Отделение колопроктологии Российского научного центра хирургии им. акад. Б.В. Петровского РАМН
Формирование тромбов - естественный физиологичный процесс. В норме существует баланс между факторами, запускающими и подавляющими тромбообразование. Нарушение этого равновесия сопровождается патологическим тромбозом или кровотечением. Более 100 лет назад Вирхов выделил триаду факторов, нарушающих динамичное равновесие в системе свёртывания: венозный стаз, повреждение эндотелия и гиперкоагуляция. Венозный стаз возникает в любых условиях нарушения оттока венозной крови, что повышает её вязкость и приводит к формированию микротромбов. Они не смывается током жидкости, их размер увеличивается. Эндотелий кровеносного сосуда повреждается вследствие внешней травмы или на фоне различных патологических состояний. Состояние гиперкоагуляции наблюдается при нарушении биохимического баланса между факторами свёртывания.
Все обширные оперативные вмешательства повышают риск развития тромбоза глубоких вен. Особенно подвержены риску пациенты, которым выполнена операция по поводу рака толстой кишки. Тромбоз может осложняться эмболией лёгочной артерии и смертью. Хирурги нередко недооценивают вероятность развития венозной тромбоэмболии, так как частота эмболии лёгочной артерии в общей популяции составляет всего лишь 2 % [6]. Тем не менее, эмболия лёгочной артерии остаётся самой частой причиной предотвратимой смертности у госпитализированных больных [12], и во многих случаях эмболия развивается у пациентов, не имеющих симптомов тромбоза глубоких вен.
Соблюдение определённых профилактических мер позволяет снизить частоту тромбоза глубоких вен почти на 40 %, что было показано в исследованиях с радиоактивным фибриногеном [27].
Таким образом, хирурги-колопроктологи должны обязательно придерживаться протокола профилактики тромбоза глубоких вен в своей работе и обращать внимание на любые симптомы венозного тромбоза. Помимо снижения риска тромбоза подобный подход уменьшает риск развития хронической венозной недостаточности, лёгочной эмболии и смерти.
При написании данной статьи учитывались многие литературные источники, включая исследования и мета-анализы, проведённые в согласии с принципами медицины, основанной на доказательствах. К сожалению, исследований, касающихся только больных, подвергшихся оперативному вмешательству по поводу заболевания толстой кишки, мало. Как правило, в исследованиях участвовали больные и ортопедического, и гинекологического, и кардиологического профиля. Таким образом, многие выводы этих исследований
можно лишь экстраполировать на популяцию ко-лопроктологических пациентов.
Риск развития тромбоэмболического осложнения
Развитие тромбоэмболического осложнения нельзя исключить у любого больного, но степень риска зависит от индивидуальных особенностей пациента и характера выполненного оперативного вмешательства. В группу минимального риска входит большинство пациентов после стандартных хирургических манипуляций, выполняемых со стороны промежности. Операция часто проводится под местной анестезией, сопровождается минимальной травмой тканей, и больные быстро восстанавливаются. Несмотря на распространённость подобных вмешательств, работ, посвященных оценке частоты тромбоэмболических событий после вмешательств на аноректальной области, нет. Данные осложнения в работах, где анализируются послеоперационный период после таких операций, носят казуистический характер. В то же время исследование с участием более 2000 пациентов, оперированных по поводу паховой грыжи и включавшее достаточное число больных в возрасте старше 40 лет и страдающих ожирением, продемонстрировало практически нулевую частоту тромбоэмболических событий [23].
Большинство пациентов после резекции толстой кишки относятся в группу умеренного или высокого риска и нуждаются в профилактике тромбоза глубоких вен. Оперативное вмешательство часто довольно продолжительно и осуществляется с вовлечением структур таза. Многие пациенты входят в старшую возрастную группу, страдают онкологическими заболеваниями, воспалительными заболеваниями кишечника. Проспективные и ретроспективные исследования, вошедшие в обзор МсЬео^ показали достоверно высокий уровень риска как тромбоза глубоких вен, так и лёгочной эмболии. Риск тромбоза в отсутствии профилактики составляет 20-40 % по оценке с использованием рентгенологического контроля. Эмболия лёгочной артерии развивается приблизительно у 5 %, смертность от неё достигает 30 % [17].
Факторы риска развития венозной тромбоэмболии после оперативного вмешательства
Факторы риска, связанные с операцией. В качестве фактора риска обычно указывают объём хирургического вмешательства, прежде всего длительность операции и степень травматизации тканей. Фактически любое крупное оперативное вмешательство на ободочной или прямой кишке, а также промежности следует рассматривать как преходящее состояние гиперкоагуляции. Кроме того, к хирургическим факторам риска относятся инфекционные осложнения, иммобилизация и дегидратация. Данные, касающиеся лапароскопической хирургии, противоречивы. Мета-анализ результатов 153 832 лапароскопических холецистэктомий показал риск тромбоза глубоких вен с 5 до 0,03 % (по сравнению с открытым доступом) [16]. Пациенты с ожирением, подвергающиеся бариатрическим операциям, традиционно входили в категорию высокого риска венозного тромбоза. Однако проспективные исследования продемонстрировали умеренный риск развития симптоматической тромбоэмболии, варьирующий от 0,8 до 1,7 % [22]. Также свой вклад вносит и продолжительность анестезии. Общая анестезия более рискованна в отношении тромбоза глубоких вен по сравнению со спиналь-ной и эпидуральной анестезией [10]. Согласно исследованию в ортопедической хирургии продолжительность анестезии более 3,5 часов чётко корре-
о о оо
о
I—
го
£
<
< О
о о оо
о
I—
чг'
го
£
лировала с повышением частоты тромбоза вне зависимости от варианта анестезии [13].
Факторы риска со стороны пациента. Факторы риска обладают различной прогностической силой. Самым серьёзным из них является тромбоэмболия в анамнезе. Спонтанное развитие тромбоза в отсутствие предрасполагающих факторов (длительная иммобилизация, операция) заставляет думать о наличии врожденного гематологического нарушения. Описано несколько наследственных вариантов нарушений в системе свёртывания крови, предрасполагающих к венозной тромбоэмболии:
• мутация фактора V Лейдена;
• дефицит антитромбина III
• недостаточность протеина С;
• недостаточность протеина Я;
• дисфибриногенемия;
• антифосфолипидный синдром;
• патологии плазминогена;
• миелопролиферативные заболевания;
• гипергомоцистеинемия.
Этот список постоянно расширяется. При подозрении на «врожденную тромбофилию» целесообразно проведение углубленного гематологического обследования. В таких ситуациях риск тромбоэмболии после обширных хирургических вмешательств чрезвычайно высок.
Риск венозной тромбоэмболии увеличивается с возрастом, удваиваясь с каждым десятилетием после 40 лет [3].
Злокачественная опухоль увеличивает вероятность венозного тромбоза, особенно при её расположении в полости таза. Однако чёткую связь между онкологическим поражением и венозной тромбоэмболией трудно проследить, так как, как правило, имеются и другие факторы, влияющие на риск её развития: пожилой возраст, характер операции, лечение в до- и послеоперационном периоде. Злокачественные опухоли способны продуцировать «про-коагулянтные» вещества, хотя возможно, это происходит в минимальном проценте случаев. Метастатическая диссеминация и химиотерапия увеличивают вероятность образования этих веществ. Вне зависимости от лежащего в основе механизма наличие злокачественного заболевания автоматически относит пациента в группу высокого или очень высокого риска венозного тромбоза [15].
Воспалительные заболевания кишечника также значительно увеличивают риск тромбоза и тромбоэмболии. Частота тромбоэмболий достоверно повышается на фоне активного воспалительного процесса и при развитии осложнений, таких как стриктуры, свищи и абсцессы. Возможно, это связано с выделением эндотоксинов, их взаимодействием с медиаторами воспаления и активацией каскада свёртывания с формированием микротромбов [18].
У женщин, принимающих пероральные контрацептивы, также несколько повышена вероятность развития венозной тромбоэмболии. Рекомендации по прерыванию приёма этих препаратов вызывают определенные сомнения, так как беременность сама по себе также относится к факторам риска. Приём гормонов в постменопаузе не влияет на частоту развития тромбозов. Приблизительно у 5 % женщин имеется мутация V фактора Лейдена, что вызывает резистентность к активированному С-белку что обуславливает особенно высокую вероятность тромбоэмболических осложнений [8].
Тамоксифен, селективный ингибитор рецепторов эстрогена, назначается в качестве адъювантной терапии при раке молочной железы. Кроме того, сегодня он находит свое место в терапии предраковых изменений и при установленном наследственном характере рака. Тромбоэмболия относится к
характерным побочным эффектам тамоксифена, курс которого следует прекратить за 3 недели до обширного хирургического вмешательства [20].
Остальные факторы риска тромбоэмболии [9]:
• обширное хирургическое вмешательство на
органах брюшной полости или таза;
• возраст старше 40 лет;
• тромбоэмболии в анамнезе;
• наследственное нарушение коагуляции;
• злокачественное новообразование;
• воспалительные заболевания кишечника;
• длительная иммобилизация;
• варикоз;
• дегидратация;
• недостаточность кровотечения;
• гепарин-индуцированная тромбоцитопения;
• застойная сердечная недостаточность;
• острый инфаркт миокарда;
• приём пероральных контрацептивов;
• послеродовый период (1 месяц);
• паралич нижних конечностей;
• приём тамоксифена.
Оценка риска
Пациенты делятся на 4 группы в зависимости от степени риска: низкая, умеренная, высокая и очень высокая. Подобная градация необходима, так как более агрессивная медикаментозная профилактика связана с побочными эффектами и более высокими затратами (табл. 1).
Методы профилактики венозной тромбоэмболии
Физикальные профилактические меры
Ранняя активизация - традиционный метод профилактики тромбоза глубоких вен. Тем не менее, несмотря на все усилия медицинского персонала и пациентов, большинство больных после обширного хирургического вмешательства почти не двигаются до самого момента выписки. Кроме того, активизация воздействует только на один из компонентов триады Вирхова, а именно венозный стаз. Таким образом, хотя ранняя активизация крайне желательна, она недостаточна для адекватной профилактики в группах умеренного и высокого риска.
Эластичное бинтование - простейший способ профилактики, эффективность которого повышается в сочетании с медикаментозной профилактикой [2]. Однако адекватного бинтования не удаётся достигнуть примерно у каждого пятого больного.
Перемежающаяся пневматическая компрессия позволяет ускорить кровоток в нижних конечностях и усиливает фибринолитическую активность в венах. Доказано, что это метод снижает риск глубокого венозного тромбоза в группах хирургических больных умеренного и высокого риска и сравним по эффективности с назначением гепарина в низких дозах. Частота венозного тромбоза после применения данного метода составляет 10 %, что соответствует 60 % уменьшению риска [28].
Таблица 1. Оценка степени риска тромбоэмболии [5]
Степень риска Факторы риска
Низкая Небольшие хирургические вмешательства, отсутствие дополнительных факторов риска
Средняя Обширные хирургические вмешательства, возраст старше 40 лет, отсутствие других факторов риска
Высокая Обширные хирургические вмешательства, возраст старше 60 лет с дополнительными факторами риска
Очень высокая Обширные хирургические вмешательства, тромбоэмболия в анамнезе, злокачественное новообразование или состояние гиперкоагуляции
Логично предположить, что сокращение частоты тромбоза глубоких вен нижних конечностей сопутствует снижению частоты тромбоэмболии лёгочной артерии. Однако чётких свидетельств данного факта при использовании перемежающейся пневматической компрессии нет. Вероятно, это связано с тем, что источником многих эм-болов становятся вены бедра и таза. Тем не менее, этот метод целесообразно использовать у больных после колопроктологических операций в сочетании с другими методами или при наличии противопоказаний к применению гепарина.
Лекарственные методы профилактики
В последнее время быстро развивается фармакология препаратов, направленных на подавление свёртывания крови. Прежде всего, возрастает роль низкомолекулярных гепаринов, нового класса препаратов, разработанного для лечения тромбозов.
Общепризнанно, что лекарственные методы профилактики гораздо эффективнее механических. Однако следует признать, что за эффективность приходится платить риском развития побочных эффектов. К препаратам, применяющимся в этой сфере, относятся: варфарин, нефракционированный гепарин и низкомолекулярные гепарины.
Варфарин. При назначении в дозе, повышающей международное нормализованное отношение (МНО) до 2-3, варфарин чрезвычайно эффективен для профилактики тромбоза глубоких вен. Фактически, этот препарат является стандартом длительного лечения больных с тромбоэмболиями. К сожалению, использование таких доз перед ко-лопроктологическими операциями противопоказано из-за большой вероятности развития массивного кровотечения во время и после хирургического вмешательства.
Низкие дозы нефракционированного гепарина. Врачи стали применять нефракционированный гепарин для лечения острой тромбоэмболии с 1930 года. На сегодняшний день согласно результатам всех мета-анализов применение нефракционированного гепарина в периоперационном периоде снижает как риск тромбоза глубоких вен, так и риск эмболии лёгочной артерии, в т. ч. смертельной [7, 29].
Стандартно 5000 единиц гепарина вводят подкожно за 2 часа до операции и каждые 8-12 часов после неё. Рекомендации по продолжительности терапии широко колеблются.
Во всех исследованиях в хирургии гепаринотера-пия начиналась до операции. Однако и здесь существуют разногласия. Так как тромбы формируются уже во время операции, для достижения максимального профилактического эффекта логично назначать гепарин до операции, тем не менее, многие хирурги опасаются тяжёлого интраоперационного кровотечения. Таким образом, компромиссное решение заключается в назначении гепарина после оперативного вмешательства, когда риск кровотечения резко снижается. Оправданность того или иного подхода требует проведения рандомизированного исследования, ставящего перед собой цель сравнение эффективности и безопасности двух режимов профилактики: общепринятого (до операции) и отсроченного (после вмешательства). Кроме того, абсолютными противопоказаниями для введения гепарина служат гиперчувствительность к препарату дефекты гемостаза и наличие гепарин-индуцирован-ной иммунной тромбоцитопении в анамнезе.
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) - одно из самых опасных осложнений терапии гепарином. Данная иммунная реакция регистрируется примерно у 3 % больных и сопровождается в своей крайне тяжёлой форме жизнеугрожающим тромбозом крупных артерий и вен, развивающимся во вре-
мя или после (до 1 месяца) лечения. Иммунную тромбоцитопению следует отличать от более лёгкой и, как правило, бессимптомной неиммунной тромбоцитопении, наблюдаемой у гораздо большего числа больных. Чаще всего ГИТ возникает приблизительно на 5-е сутки терапии, поэтому с этого момента необходим контроль уровня тромбоцитов через каждые 2 дня. Стойкое снижение тромбоцитов ниже 100 тыс/л или на 40 % от исходного уровня требует отмены гепарина.
Низкомолекулярные гепарины. В последние десять лет накоплен большой опыт применения низкомолекулярных гепаринов. Обычный гепарин представляет смесь полисахаридных цепей, молекулярный вес которых колеблется от 3000 до 30000 дальтон. Низкомолекулярные гепарины являются фрагментами исходной молекулы с молекулярной массой от 3500 до 6000 дальтон, что обеспечивает их особые свойства.
По сравнению с нефракционированным гепарином низкомолекулярные гепарины обладают лучшей биодоступностью и большим периодом полувыведения, что определяет их более предсказуемый антикоагулянтный эффект. Теоретически это должно было бы создать более значимый профилактический эффект. Для большинства препаратов рекомендуется введение один раз в сутки. Кроме того, в отличие от нефракционированного гепарина, они действуют преимущественно на фактор Ха с минимальным влиянием на тромбин, что также должно предположительно снижать вероятность кровотечений. Низкомолекулярные гепарины реже вызывают тромбоцитопению, хотя они также противопоказаны пациентам с перенесённой ГИТ из-за наличия перекрестной реактивности.
Несмотря на явные фармакологические преимущества, на практике низкомолекулярные гепарины продемонстрировали минимальное превосходство по эффективности. В мета-анализе, выполненном в 2004 году Кокрановским сообществом и посвя-щённом гепаринам и механическим методам тром-бопрофилактики при колопроктологических операциях, нефракционированный и низкомолекулярный гепарин были одинаково эффективны в отношении предотвращения тромбоза глубоких вен и эмболии лёгочной артерии (odds ratio 1,01) [29].
Одним из преимуществ низкомолекулярных гепаринов является введение один раз в день, что более удобно для пациента и медицинского персонала. На первый взгляд они значительно дороже обычного гепарина. В недавно опубликованном анализе стоимость-эффективность низкомолекулярных гепаринов для профилактики тромбоэмболических осложнений в условиях хирургического стационара в России было показано, что проведение профилактики фраксипарином снижает стоимость лечения каждого пациента в этом сегменте почти в 2 раза [1]. Таким образом, своевременно проведённая антико-агулятная профилактика низкомолекулярными ге-паринами у больных с умеренной и высокой степенью риска развития тромбоэмболических осложнений позволяет не только уменьшить их число, но и является экономически целесообразной.
Важно отметить, что нельзя просто экстраполировать данные, полученные при оценке эффективности и безопасности конкретного препарата из группы низкомолекулярных гепаринов, на всю группу в целом. Так, при сравнении надропарина (Фраксипарина) с эноксапарином в исследовании G. Simonneau [24], посвящённом профилактике венозной тромбоэмболии у больных после операции по поводу колоректального рака, оказалось, что назначение 4000 ME эноксапарина достоверно увеличивает риск массивных кровотечений (р = 0,012) при одинаковой эффективности двух препаратов.
о о
OJ
о
I—
vt
J
го
Таблица 2. Мета-анализ: эффективность НМГ в сравнении с НФГ
Бессимптомный Клинически N > 1000
ТГВ* выраженные ТГВ + ТЭЛА*
Фраксипарин 39 % (р = 0,02) 16 % (р = 0,05) +
Дальтепарин 32 %(NS) 0 % (NS) +
Эноксапарин 4 % (NS) 35 %(NS) +
Примечание. "Снижение риска по сравнению с НФГ; NS - недосто-
верная разница, N - Количество пациентов.
Проведённый P. Mismetti и соавт. мета-анализ [19] для оценки клинической эффективности НМГ по сравнению с нефракционированным гепарином продемонстрировал, что только фракси-парин был более эффективен, чем НФГ, в профилактике как бессимптомных ТГВ, так и клинически выраженных ТГВ и ТЭЛА (табл. 2).
Кроме того, возникает вопрос о продолжительности гепаринотерапии у больных в различных группах риска, в том числе при наличии злокачественной опухоли. Логично предположить, что риск развития тромбоза и тромбоэмболических осложнений не снижается до нулевой отметки после выписки пациента из стационара. В связи с этим было проведено исследование ENOXACAN II для оценки эффективности и безопасности профилактического применения низкомолекулярных ге-паринов у онкологических больных после выписки из стационара [4]. В данном мультицентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании принял участие 501 пациент после радикальной операции по поводу опухоли желудочно-кишечного тракта или органов таза. Всем пациентам в течение 6-10 дней стандартно вводился низкомолекулярный гепарин, затем пациенты были рандомизированы на 2 группы: основная (продолжение терапии до 25-31 суток после операции) и контрольная (плацебо). В группе низкомолекулярного гепарина тромбоз был зарегистрирован у 4,8 % пациентов, что достоверно ниже, чем в груп-
пе плацебо (12 %, р = 0,02). Таким образом, чтобы предотвратить длительной терапией низкомолекулярным гепарином один случай тромбоза необходимо пролечить 14 пациентов, при этом серьёзное кровотечение возникает у 1 из 250 больных.
Низкомолекулярные гепарины как метод
лечения рака
Говоря о низкомолекулярных гепаринах, сегодня нельзя не упомянуть ещё один важный предполагаемый аспект их действия. Большая часть пациентов хирургов-колопроктологов - онкологические больные. В экспериментальных работах на моделях опухолей было показано, что антикоагулянты способны подавлять рост первичной опухоли и ме-тастазирование. Так, в исследовании B. Szende и соавт. [25] фраксипарин в дозе 57 МЕ/кг обладал достоверным антиметастатическим эффектом на модели мышей, длительное введение фраксипари-на в дозе 173 МЕ/кг приводило к подавлению процесса метастазирования в лёгкие. Гепарин в этом исследовании не влиял на частоту метастазов.
Гепарин связывается с факторами роста, инги-бируя размножение раковых клеток, и индуцирует апоптоз. В сочетании со стероидами гепарин замедляет ангиогенез в опухоли. В клинических исследованиях добавление антикоагулянтов к основному лечению увеличивало частоту ответа на химиотерапию, продолжительность периода до рецидива, среднюю и общую выживаемость.
Ещё в 1990 году, G. Pezzuoli и соавт. в исследовании STEP показали, что НМГ надропарин (Фраксипарин), назначаемый в дозе 0,3 мл (2850 МЕ анти-Xa) снижает уровень летальности в общей хирургии, причём без увеличения частоты фатальных кровотечений. Особого внимания заслуживает тот факт, что 1/3 пациентов в этом исследовании страдали злокачественными заболеваниями, поэтому исследование G. Pezzuoli можно считать первой крупной работой, показавшей эффективность и
о о
OJ
о
I—
vt
J
го
S
Информация о препарате
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА
Антикоагулянт прямой.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Профилактика тромбоэмболических осложнений при общехирургических и ортопедических вмешательствах; у больных с высоким риском тромбообразования (при острой дыхательной и/или сердечной недостаточности в условиях отделения интенсивной терапии; нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда без зубца Q). Лечение тромбо-эмболий. Профилактика свёртывания крови во время гемодиализа.
ПРОТИПОКАЗАНИЯ
Повышенная чувствительность к надропарину или любому другому компоненту препарата. Тромбоцитопения при применении надропа-рина в анамнезе. Признаки кровотечения или повышенный риск кровотечения, связанный с нарушением гемостаза, за исключением ДВС-синдрома, не вызванного гепарином. Органические поражения органов со склонностью к кровоточивости (например, острая язва желудка или двенадцатиперстной кишки). Травмы или оперативные вмешательства на головном или спинном мозге или на глазах. Внутричерепное кровоизлияние. Острый септический эндокардит. Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) у пациентов, получающих Фраксипарин с целью лечения тромбоэмболий, нестабильной стенокардии и инфаркты миокарда без зубца Q. Детский возраста (< 18 лет).
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
Образование маленькой подкожной гематомы в месте инъекции. Большие дозы могут провоцировать кровотечения различных лока-
ФРАКСИПАРИН® (GlaxoSmithKline) Надропарин кальция Раствор для п/к введения
лизаций и лёгкую тромбоцитопению (тип I), которая обычно исчезает в процессе дальнейшей терапии. Возможно временное умеренное повышение уровня печёночных ферментов (АЛТ, АСТ).
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
Особое внимание следует уделять конкретным инструкциям для каждого лекарственного препарата, относящегося к классу низкомолекулярных гепаринов, т. к. в них могут быть использованы различные единицы дозирования (ЕД или мг), вследствие чего недопустимо чередование Фраксипарина с другими НМГ при длительном лечении. Также необходимо обращать внимание на то, какой именно препарат используется - Фрасипарин или Фраксипарин Форте, т. к. это влияет на режим дозирования.
ФОРМА ВЫПУСКА
По 0,3 мл, 0,4 мл, 0,6 мл, 0,8 мл или 1,0 мл препарата в однодозовом стеклянном шприце с защитным корпусом, наконечником с иглой из нержавеющей стали, закрытой колпачком. По 2 или 10 шприцев в картонной пачке.
УСЛОВИЯ ОТПУСКА
Отпускается по рецепту врача. Регистрационное удостоверение П № 015872/01 от 28.07. 2006 г.
За дополнительной информации обращайтесь в ЗАО «ГлаксоСмит-Кляйн Трейдинг»: Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская, 17, корп. 3, эт. 5. бизнес-парк «Крылатские холмы». Тел. (495) 777-89-00, факс (495) 777-89-01.
h
Для получения дополнительной информации обращайтесь в ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг»: Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская, 17, корп. 3, эт. 5, бизнес-парк «Крылатские Холмы». Тел. (495) 777 8900, факс (495) 777 8901
Дата выпуска материала - март 2008 г.
Надежная защита от тромботических
осложнении
Фраксипарин
надропарин
Высокая эффективность и низкий риск кровотечений
Краткая инструкция по медицинскому применению препарата Фраксипарин(надропарин кальция)
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА. Раствор для подкожного введения. ФАРМАКОТЕРАПЕВТИ ЧЕСКАЯ ГРУППА. Антикоагулянт прямой. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ. Профилактика тромбоэмболических осложнений:
при общехирургических и ортопедических вмешательствах; у больных с высоким риском тромбообразования (при острой дыхательной и/или сердечной недостаточности в условиях отделения интенсивной терапии, нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда без зубца Q). Лечение тромбоэмболий. Профилактика свертывания крови во время гемодиализа. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. Повышенная чувствительность к надропарину или любому другому компоненту препарата. Тромбоцитопения при применении надропарина в анамнезе. Признаки кровотечения или повышенный риск кровотечения, связанный с нарушением гемостаза, за исключением ДВС-синдрома, не вызванного гепарином. Органические поражения органов со склонностью к кровоточивости (например, острая язва желудка или двенадцатиперстной кишки). Травмы или оперативные вмешательства на головном
и спинном мозге или на глазах. Внутричерепное кровоизлияние. Острый септический эндокардит. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин.) у пациентов, получающих Фраксипарин с целью лечения тромбоэмболий, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q). Детский возраст (< 18 лет). ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ. Образование маленькой подкожной гематомы в месте инъекции. Большие дозы могут провоцировать кровотечения различных локализаций и легкую тромбоцитопению (тип I), которая обычно исчезает в процессе дальнейшей терапии. Возможно временное умеренное повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, ACT). ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Особое внимание следует уделять конкретным инструкциям по применению для каждого лекарственного препарата, относящегося к классу низко-молекулярных гепаринов, т.к. в них могут быть использованы различные единицы дозирования (ЕД или мг), вследствие чего недопустимо чередование Фраксипарина с другими НМГ при длительном лечении. Также необходимо обращать внимание на то, какой именно препарат используется - Фраксипарин или Фраксипарин Форте, т.к. это влияет на режим дозирования. ФОРМА ВЫПУСКА. По 0,3 мл, 0,4 мл, 0,6 мл, 0,8 мл или 1,0 мл препарата в однодозовом стеклянном шприце с защитным корпусом, наконечником с иглой из нержавеющей стали, закрытой колпачком. По 2 или 10 шприцев в картонной пачке. УСЛОВИЯ ОТПУСКА. Отпускается по рецепту врача. Регистрационное удостоверение П №015872/01 от 28.07.2006 г.
а!
DC <
DC <
о
о о
OJ
о
I—
vt
J
го
безопасность НМГ в онкологической хирургии и положившей начало будущим рекомендациям по тромбопрофилактике у этих больных [21].
В исследовании MALT (The Malignancy and Low-Molecular-Therapy Study) у 302 пациентов с солидными опухолями (РМЖ, колоректальный рак, рак лёгких, рак ЖКТ) проводилась оценка вероятности выживаемости пациентов, получающих надропа-рин (Фраксипарин) в течение 6 недель, в сравнении с плацебо. Хороший прогноз на момент рандомизации трактовался как прогнозируемая выживаемость более 6 месяцев от включения в исследование. Наблюдение за пациентами проводилось до года. Вероятность выживаемости среди всех пациентов оказалась значительно выше в группе надро-парина (8,0 мес.) в сравнении с группой плацебо (6,6 мес.) P = 0,021. Вероятность выживаемости при хорошем прогнозе у пациентов была значительно выше в группе надропарина (15,4 мес.) по сравнению с группой плацебо (9,4 мес.) (p = 0,01) [14].
Результаты исследований говорят о том, что на фоне стандартной терапии и терапии НМГ удаётся достигнуть лучшей выживаемости по сравнению со стандартной терапией без НМГ у пациентов со злокачественными новообразованиями. Кроме того, об улучшении выживаемости на фоне применения низкомолекулярных гепаринов у онкологических больных свидетельствуют результаты двух мета-анализов [11, 26].
Конечно, нельзя говорить с уверенностью, что низкомолекулярные гепарины вошли в стандарт онкологической помощи, и для выработки конкретных рекомендаций необходимы дальнейшие исследования с чёткими критериями включения и исключения, подбором пациентов в зависимости от типа, локализации и стадии рака.
Заключение
В идеале антикоагулянт должен быть удобен для введения (предпочтительны пероральные формы), эффективен и безопасен с минимумом возможных побочных эффектов, быстро действовать и требовать минимального мониторинга. Результат должен быть предсказуем вне зависимости от сопутствующей лекарственной терапии. Кроме того, желательно, чтобы он был относительно недорогим. Идеал пока не достигнут, и проблема профилактики тромбоэмболических осложнений в колопроктоло-гии по-прежнему требует от врачей систематизированного и вдумчивого подхода. Знание факторов риска у пациента и их оценка при подготовке к хирургическому вмешательству, использование современных методов диагностики и применение современных и эффективных методов профилактики позволяют снизить частоту развития тромбоэмболических осложнений. Нерешённые вопросы тактики профилактики требуют проведения рандомизированных исследований. Возможно, в ближайшем времени низкомолекулярные гепарины найдут свое применение в лечении онкологических больных как противоопухолевые препараты.
Литература
1. ВарданянА.В., Мумладзе Р.Б., БелоусовД.Ю., РойтманЕ.В. Клинико-эко-номический анализ профилактики послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений // Качественная клиническая практика. 2006; 1: 51-63.
2. Amaragiri S.U., Lees T.A. Elastic compression stockings for prevention of deep vein thrombosis // Cochrane Database Syst Rev. 2000; 3: CD001484.
3. Anderson F.A., Wheeler H.B., Goldberg R.J. A population-based perspective of the hospital incidence and case fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: the Worchester DVT study // Arch Intern Med. 1991; 151: 933-8.
4. Bergqvist D., Agnelli G., Cohen A.T., Eldor A., Nilsson P.E., Moigne-
Amrani A., Dietrich-Neto F. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer // The New England Journal of Medicine. 2002; 346: 975-980.
5. Clagett G.P., Anderson F.A. Jr., Geerts W. et al. Prevention of Venous Thromboembolism // Chest. 1998; 114: 531-560.
6. Clagett G.P., Anderson F.A. Jr., Heit J., Levine M.N., Wheeler H.B. Prevention of venous thromboembolism // Chest. 1995; 108: 312-34.
7. Collins R., Scrimgeour A., Yusif S., Peto R. Reduction in fatal pulmonary embolism and venous thrombosis by perioperative administration of subcutaneous heparin // N Engl J Med. 1988; 318: 1162-73.
8. Devur M., Barrett-ConnorE. Estrogen replacement therapy and the risk of venous thrombosis // Am J Med. 1992; 92: 275-82.
9. Geerts WH et al. Prevention of venous thromboembolism. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy // CHEST 2004; 126: 338-400.
10. Hendolin H., Mattila M.A., Poikolainen E. The effect of lumbar epidural analgesia on the development of deep vein thrombosis of the legs after open prostatectomy // Acta Chir Scand. 1981; 147: 425-429.
11. Hettiarachchi R.J., Smorenburg S.M., Ginsberg J. et al. Do heparins do more than just treat thrombosis? The influence of heparins on cancer spread // Thromb Haemost. 1999; 82: 947-52.
12. Hull R.D., Raskob G.E., Hirsh J. Prophylaxis of venous thromboembolism: an overview // Chest. 1986; 89: 374-83.
13. Jaffer A.K., Barsoum W.K., Krebs V., Hurbanek J.G., Morra N., Brotman D.J. Duration of anesthesia and venous thromboembolism after hip and knee arthroplasty // Mayo Clin Proc. 2005; 80: 732-738.
14. Klerk C., Smorenburg S. et al. The Effect of Low Molecular Weight Heparin on Survival in Patients With Advanced Malignancy // Journal of clinical oncology. 2005; 23: 2130-2135.
15. Levine M. Treatment of thrombotic disorders in cancer patients // Hae-mostasis. 1997; 27: Suppl 10: 38-43.
16. Lindberg F., Bergqvist D., Rasmussen I. Incidence of thromboembolic complications after laparoscopic cholecystectomy: review of the literature // Surg Laparosc Endosc. 1997; 7: 324-331.
17. McLeod R.S. The risk of thromboembolism in patients undergoing colorectal surgery // Drugs. 1996; 52: Suppl 7: 38-41.
18. Miehsler W., Reinisch W., Valic E., Osterode W., Tillinger W., Feichtenschlager T. et al. Is inflammatory bowel disease an independent and disease specific risk factor for thromboembolism? // Gut. 2004; Apr; 53: 4: 542-8.
19. Mismetti P., Laporte S., Darmon J.-Y. Meta-analysis of low molecular weight heparin in the prevention of venous thromboembolismin general surgery // British Journal of Surgery. 2001; 88: 913-930.
20. Osborne C.K. Tamoxifen in the treatment of breast cancer // N Engl J Med. 1998; 339: 1609-18.
21. Pezzuoli G, Neri Serneri GG, Settembrini, et al. Effectiveness and safety of the low-molecular-weight heparin CY 216 in the prevention of fatal pulmonary embolism and thromboembolic death in general surgery. A multicentre, doubleblind, randomized, controlled clinical trial versus placebo (STEP). STEP Study Group // Haemostasis 1990; 20: Suppl 1: 193-204.
22. Prystowsky J.B., Morasch M.D., Eskandari M.K., Hungness E.S., Nagle A.P. Prospective analysis of the incidence of deep venous thrombosis in bariatric surgery patients. Surgery. 2005; 138: 759-763.
23. Riber C., Alstrup N., Nymann T., Bogstad J.W., Wille-Jorgensen P., Ton-nesen H. Postoperative thromboembolism after day-case herniorrhaphy // Br J Surg. 1996; 83: 420-1.
24. Simonneau G., Laporte S., Mismetti P., Derlon A., Samii K., Samama C.M., Bergman J.F. FX140 Study Investigators. A randomized study comparing the efficacy and safety of nadroparin 2850 IU (0.3 mL) vs. enoxaparin 4000 IU (40 mg) in the prevention of venous thromboembolism after colorectal surgery for cancer // J Thromb. Heamost. 2006; Aug; 4: 8: 1693-700.
25. SzendeB, PakuS, R3czG, KopperL. Effect of Fraxiparine and heparin on experimental tumor metastasis in mice // Anticancer Res. 2005; Jul-Aug; 25: 4: 2869-72.
26. The Columbus investigators. Low-molecular-weight heparin in the treatment of patients with venous thromboembolism. The Columbus Investigators // N Engl J Med. 1997; 337: 657-62.
27. Torngren S., Rieger A. Prophylaxis of deep venous thrombosis in colorectal surgery // Dis Colon Rectum. 1982; 25: 563-6.
28. Wells P.S., Lensing A.W., Hirsh J. Graduated compression stockings in the prevention of postoperative venous thromboembolism. A meta-analysis // Arch Intern Med. 1994; 154: 67-72.
29. Wille-J0rgensen P., Rasmussen M.S., Andersen B.R., Borly L. Heparins and mechanical methods for thromboprophylaxis in colorectal surgery // Cochrane Database Syst Rev. 2003; 4: CD001217.
