Профилактика сердечно-сосудистых осложнений после стентирования коронарных артерий у пациентов с нестабильной стенокардией, резистентных к стандартной антиагрегантной терапии

Медведева Елена Александровна; Гелис Людмила Григорьевна; Русских Ирина Ивановна; Русак Татьяна Васильевна

Медведева Е.А., Гелис Л.Г., Русских И.И., Русак Т.В.

ПРОФИЛАКТИКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПОСЛЕ СТЕНТИРОВАНИЯ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ У ПАЦИЕНТОВ С НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ, РЕЗИСТЕНТНЫХ К СТАНДАРТНОЙ АНТИАГРЕГАНТНОЙ ТЕРАПИИ

Республиканский научно-практический центр «Кардиология»,

г. Минск, Беларусь

РЕЗЮМЕ

Цель: оценить клиническое значение высокой остаточной реактивности тромбоцитов у пациентов с нестабильной стенокардией (НС) с выполненным стентированием коронарных артерий на стационарном и амбулаторном этапах наблюдения и разработать оптимальные пути коррекции данного состояния.

Материал и методы: в исследование включен 131 пациент с нестабильной стенокардией после стентирования коронарных артерий. Основную группу представили 78 пациентов (ОГ), которым выполнялось динамическое наблюдение за агрегацией тромбоцитов (на агрегометре МиШрШе) на стационарном и амбулаторном этапах наблюдения (7 сутки, 1 мес., 6 мес., 12 мес., 18 мес.) для выявления первичной и вторичной резистентности к антиагрегантам с последующей коррекцией антиагрегантной терапии. Контрольную группу составили 53 пациента со стандартным лечением антиагрегантами без контроля агрегации тромбоцитов. Всем пациентам выполнялись: общий анализ крови, биохимический анализ крови с определением уровня Тп1, С-реактивного белка, миелопероксидазы, фактора Виллебранда, фибриногена; тест генерации тромбина, также ЭКГ, ЭхоКГ, ХМ-ЭКГ, коронароангиография.

Результаты: по результатам нашего исследования выявлено снижение чувствительности к клопидогрелу у 24,4% пациентов с НС и стентированием коронарных артерий, из них к оригинальному клопидогрелу - у 7,7% пациентов, к дженери-ческому клопидогрелу - у 16,7% лиц. Снижение чувствительности к ацетилсалициловой кислоте выявлено у 17,9% лиц с НС. Наличие лабораторной резистентности к АСК и/или клопидогрелу увеличивает относительный риск развития повторных сердечно-сосудистых событий более, чем в 4 раза [ДИ 2,9; 5,6] за 18 месяцев наблюдения, в сравнении с группой лиц без признаков резистентности к антиагрегантам.

Заключение: выполнение агрегатограммы пациентам с нестабильной стенокардией и стентированием коронарных артерий позволяет своевременно выявлять пациентов с высокой остаточной реактивностью тромбоцитов, выполнять коррекцию антиагрегантной терапии и уменьшить количество повторных кардиоваскулярных событий у пациентов с признаками лабораторной резистентности к антиагрегантам.

Ключевые слова: нестабильная стенокардия, резистентность к антиагрегантам, агрегатограмма, стентирование коронарных артерий.

Сведения об авторах:

Гелис Людмила Григорьевна д.м.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории хирургии сердца Республиканского научно-практического центра «Кардиология»; 220036, Беларусь, г. Минск, ул. Розы Люксембург, 110, +375296437208, [email protected]

Русских Ирина Ивановна врач клинико-диагностической лаборатории, Республиканский научно-практический центр «Кардиология»; 220036, Беларусь, г. Минск, ул. Розы Люксембург, 110, +375297571128

Русак Татьяна Васильевна младший научный сотрудник лаборатории хирургии сердца, Республиканский научно-практический центр «Кардиология»; 220036, Беларусь, г. Минск, ул. Розы Люксембург, 110, +375297830881, [email protected]

Автор, ответственный за контакты с редакцией: Медведева Елена Александровна к.м.н., врач-кардиолог кардиологического отделения № 2, Республиканский научно-практический центр «Кардиология»; 220036, Беларусь, г. Минск, ул. Розы Люксембург, 110, +375296375976, [email protected]

И [email protected]

Для цитирования: Медведева Е.А., Гелис Л.Г., Русских И.И., Русак Т.В. Профилактика сердечно-сосудистых осложнений после стентирования коронарных артерий у пациентов с нестабильной стенокардией, резистентных к стандартной антиагрегантной терапии. Евразийский кардиологический журнал. 2017, Ноябрь 25; 4:16-21.

ВВЕДЕНИЕ

В последние годы наблюдается увеличение частоты чре-скожных коронарных вмешательств (ЧКВ) со стентированием у пациентов с острым коронарным синдромом, поэтому все больше внимания уделяется решению проблем, связанных с тромбозом и рестенозом внутри стентов. Тромбоз внутри стента наблюдается примерно в 0,87-2,2% случаев и развивается, как правило, в течение первого года после постановки стента [1,2].

В целях профилактики тромбоза пациентам назначают двойную дезагрегантную терапию и антикоагулянты. Клинические данные свидетельствуют о том, что ни ацетилсалициловая кислота, ни клопидогрел в стандартных дозах при отсутствии контроля за антитромбоцитарной активностью не могут в полной мере гарантировать эффективность дезагре-гантной терапии, направленной на снижение риска развития повторных острых сосудистых событий [2,3]. Кроме того, не исключено развитие атеротромботических осложнений и в других артериях, даже в тех, которые не были вовлечены в операцию. Новое поколение блокаторов P2Y12-рецепторов - прасугрел и тикагрелор - позволяет улучшить прогноз после острого коронарного синдрома (ОКС). Тем не менее, клопидогрел остается наиболее часто применяемым бло-катором P2Y12-рецепторов тромбоцитов в связи с высокой стоимостью новых препаратов и наличием на рынке менее дорогостоящих воспроизведенных антитромбоцитарных лекарственных средств (дженериков) [2,3,4,5]. Избежать последствий нечувствительности к ацетилсалициловой кислоте (АСК) и к клопидогрелу возможно путем регулярного контроля уровня агрегационной активности тромбоцитов [6,7]. При оценке функциональной активности тромбоцитов методом мультиканальной агрегометрии (МиШрШе) пациента можно считать резистентным к клопидогрелу при АиС ADP-теста более 4би, к АСК - при АиС ASPI-теста более 40и [2,6,7]. Вышеуказанные пороговые значения были получены на пациентах с ИБС, как стабильными, так и нестабильными формами и при разных методах лечения. Необходимо отметить, что смысл выявления высокой остаточной реактивности тромбоцитов (ВОРТ) заключается не столько для определения отдаленных рисков у пациентов, сколько для возможности коррекции терапии [8,9,10]. Проблема индивидуального подбора анти-агрегантной терапии в настоящее время находится на стадии клинических исследований. Наиболее распространенными вариантами коррекции антиагрегантной терапии у пациентов с сохраняющимися высокими показателями агрегации тромбоцитов являются: увеличение дозы препарата (например, клопидогрела), замена клопидогрела на новые ингибиторы P2Y12-рецепторов (прасугрел, тикагрелор) [8,9,10,11].

До сих пор нет четкого алгоритма обследования пациентов с целью выявления факторов риска высокой реактивности тромбоцитов, рекомендаций по тактике антиагрегантной терапии, основывающихся на контролируемых лабораторных исследованиях. В связи с этим, чрезвычайно важным становится проведение дальнейших исследований по изучению клинических последствий лабораторной резистентности к антитромбоцитарным препаратам и совершенствованию методов первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий.

Цель: оценить клиническое значение высокой остаточной реактивности тромбоцитов у пациентов с нестабильной сте-

нокардией с выполненным стентированием коронарных артерий на стационарном и амбулаторном этапах наблюдения и разработать оптимальные пути коррекции данного состояния.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В настоящее исследование включен 131 пациент с нестабильной стенокардией после стентирования коронарных артерий. Рандомизация пациентов на основную и контрольную группы проводилась методом случайной выборки. Основную группу представили 78 пациентов (ОГ), которым выполнялось динамическое наблюдение за агрегацией тромбоцитов на стационарном и амбулаторном этапах наблюдения (7 сутки, 1 мес., 6 мес., 12 мес., 18 мес.) для выявления первичной и вторичной резистентности к антиагрегантам с последующей коррекцией антиагрегантной терапии. Контрольную группу составили 53 пациента со стандартным лечением антиагре-гантами на стационарном и амбулаторном этапах наблюдения без контроля агрегации тромбоцитов.

Сроки наблюдения составили 2±1,4 года. Критерии включения в исследование: впервые возникшая или прогрессирующая стенокардия, ассоциированная с ЭКГ признаками, свидетельствующими об острой ишемии миокарда (элевация сегмента ST, депрессия сегмента ST, инверсия зубца Т), длительностью не более 4 недель от начала обострения с инва-зивной эндоваскулярной стратегией лечения.

Критерии исключения: 1) лица с ИБС и наличием сердечной недостаточности II Б и выше (по Стражеско-Василенко); 2) поражением клапанов сердца, требующих хирургической коррекции; 3) острым инфарктом миокарда; 4) острым нарушением мозгового кровообращения; 5) тромбоэмболией легочной артерии; 6) тромбофлебитом нижних конечностей; 7) другими острыми воспалительными заболеваниями различных органов и систем; 8) заболеваниями крови.

Стентирование выполнялось на 3,2±1,6 сутки от поступления в стационар. Использовались стенты с лекарственным покрытием: стент Xience V (производитель компания Abbott, США), покрыт эверолимусом и стент Biomatrix (производитель компания Biosensors, Швейцария), покрыт лекарством Biolimus A9. Всем пациентам с НС при поступлении назначались антикоагулянты: синтетический селективный ингибитор активированного фактора X (Xa): фондапаринукс (арикстра) 2,5 мг/сут п/к или эноксапарин (Клексан) из расчета 1 мг/кг массы тела каждые 12 часов подкожно. Средняя продолжительность антикоагу-лянтной терапии составляла 6,8±1,1 дней. Помимо лечения антикоагулянтами пациентам с нестабильной стенокардией назначалась двойная дезагрегантная терапия, включающая в себя клопидогрел в дозе 75 мг 1 раз в сутки и ацетилсалициловую кислоту (АСК) 75 мг 1 раз в сутки, нагрузочные дозы составили для клопидогрела 600 мг перед стентированием коронарных артерий, для АСК - 300 мг. Продолжительность двойной антиагрегантной терапии составила 12 месяцев.

По клинико-анамнестическим данным и основным инструментальным характеристикам пациенты ОГ и КГ были сопоставимы, что представлено в таблице 1.

В исследовании изучался риск возникновения следующих конечных точек: летальные исходы, острый инфаркт миокарда, повторная нестабильная стенокардия, жизнеугрожающие нарушения ритма и проводимости сердца ишемического генеза.

Всем пациентам выполнялись: общий анализ крови цито-проточным методом на автоматическом гемоанализаторе

-1 17 I

Таблица 1. Клинико-анамнестическая и инструментальная характеристика обследуемых пациентов с нестабильной стенокардией

Показатель ОГ КГ

Кол-во пациентов, п 78 53

Средний возраст (кол-во лет) 61,2±7,3 58±3,6

ИМТ>30 кг/м2, п (%) 24 (30,7%) 17 (32%)

Мужчины, п (%) 52 (66,7%) 39 (73,6%)

Сахарный диабет, п (%) 27 (34,6%) 16 (30,2%)

Артериальная гипертензия, п (%) 59 (75,6%) 42 (79,2%)

ИМ в анамнезе, п (%) 19 (24,4%) 11 (20,7%)

Стентирование КА в анамнезе, п (%) 11 (14,1%) 7 (13,2%)

Фракция выброса ЛЖ (В-режим), % 54,1±6,1 52,7±4,2

Критическое поражение 1 коронарной артерии, п (%) 49 (62,8%) 37 (69,8%)

Критическое поражение 2-х коронарных артерий, п (%) 29 (37,2%) 16 (30,2%)

Гиперхолестеринемия, п (%) 58 (74,4%) 41 (77,4%)

Micros 60 (Франция), биохимический анализ крови с определением липидного спектра, уровня тропонина I, высокочувствительного С-реактивного белка, уровня миелопероксида-зы (МПО). Проводилась оценка коагуляционно-плазменного гемостаза с выполнением теста генерации тромбина, определением уровня фибриногена, фактора Виллебранда. Пациентам ОГ агрегатограмма выполнялась на анализаторе Мульти-плейт с определением ASPI-теста (индуктор - арахидоновая кислота) и ADP-теста (индуктор - АДФ). Пациенты считались резистентными к клопидогрелу при величине площади под кривой AUC ADP-теста >46U, характеризующей высокую остаточную реактивность тромбоцитов (ВОРТ), а резистентными к АСК при AUC ASPI-теста >40U [6,7]. Всем пациентам также выполнялась ЭКГ, эхокардиография, коронароангиография.

Статистический анализ. В зависимости от соответствия/ несоответствия вида распределения анализируемых признаков закону нормального распределения в расчетах использованы параметрические или непараметрические методы. Для выявления силы и направления связей между исследуемыми переменными использовался корреляционный анализ с расчетом параметрического коэффициента корреляции Пирсона и непараметрического коэффициента корреляции Спирмена. Анализ результатов исследования проводили на основе биостатистических методов программы MSEXCELXP, MedCalcStatisticalSoftware.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Из 78 пациентов ОГ, включенных в исследование, на 7-е сутки назначения антиагрегантов выявлено снижение чувствительности к ацетилсалициловой кислоте (АСК) в стандартной дозе у 14 (17,9%) лиц, к клопидогрелу - 19 (24,4%) пациентов (из них к оригинальному клопидогрелу у 6 (7,7%) пациентов, к дженерическому клопидогрелу у 13 (16,7%) лиц). Таким об-

разом, высокая остаточная реактивность тромбоцитов выявлена у 33 пациентов (42,3%).

По результатам агрегатограммы, у пациентов, резистентных к клопидогрелу, площадь под кривой AUC ADP-теста составила 70,6±7,7 U через 7 дней лечения клопидогрелом (табл. 2).

Учитывая ранее выявленную нами прогностическую взаимосвязь повторных коронарных событий с гиперагрегацией тромбоцитов и нарушением сосудисто-плазменного звена гемостаза [12], пациентам с ВОРТ на фоне приема клопидо-грела проводилась терапия низкомолекулярными гепарина-ми или фондапаринуксом вплоть до выписки из стационара (10-12 дней) с контролем агрегатограммы при выписке. Необходимость длительного введения антикоагулянтов подтверждалась тем, что у всех пациентов этой группы отмечался повышенный уровень тромбина, что свидетельствует об активации плазменного звена гемостаза и высоком риске атеротромбоза. Пиковая концентрация тромбина у пациентов с ВОРТ и AUC ADP-теста более 46 U составила 322,5±17,4 нМ (норма 220-280 нМ), уровень высокочувствительного СРБ 5,9±0,5 г/л (норма до 3,35 мг/л), миелопероксидазы 337±21 пмоль/л (норма до 200 пмоль/л).

Учитывая возможность межлекарственного взаимодействия, для лиц с выявленной резистентностью к клопидогрелу и показателем ADP-теста (AUC) >46 U назначение ингибиторов протонной помпы (ИПП) проводилось только при риске желудочно-кишечных кровотечений. Известно, что ИПП (омепразол, пантопразол, лансазол и др.) ингибируют фермент CYP2C19, ответственный за превращение клопидогрела в активный метаболит. При этом снижение активности клопидогрела происходило как при его одновременном приеме с омепразолом, так и с интервалом в 12 часов. Поэтому, в случае необходимости, пациентам назначался пантопразол, который является слабым ингибитором CYP2C19.

При контроле функции тромбоцитов через 1 месяц после выписки на амбулаторном этапе наблюдения нормоагрегация зарегистрирована у 9 из 13 резистентных пациентов (69,2%), принимающих исходно дженерический клопидогрел, что удалось добиться путем назначения оригинального клопидогрела, отменой ингибиторов протонной помпы. Показатель AUC ADP-теста через 1 месяц у этих пациентов составил 45 U (от 38 U до 47 U). У оставшихся четырех пациентов AUC ADP-теста через 1 месяц составил 67,9±4,7 U, что значительно превышает нормальные показатели, и в течение года у этих лиц развились повторные коронарные события.

Из 6 пациентов с ВОРТ на фоне приема оригинального клопидогрела нормоагрегации удалось достичь у двух лиц в результате назначения тикагрелора в дозе 90 мг 2 раза в день. При лабораторном контроле через 3 и 6 месяцев после начала заболевания на фоне назначения тикагрелора показатель AUC ADP-теста составлял менее 40 U, и отмечалось достоверное уменьшение уровня тромбина, и тенденция к снижению уровня МПО и СРБ. Оставшиеся четыре пациента продолжали принимать оригинальный клопидогрел (не имея возможности приобрести тикагрелор), и через месяц отмечалось уменьшение величины площади под кривой AUC ADP-теста до 56 U (51 U - 60 U), но оптимального значения AUC ADP-теста получено

Таблица 2.Динамика показателей AUC ADP - теста у лиц НС, чувствительных и резистентных к клопидогрелу (ОГ)

Показатель AUC ADP-теста на 7-е сутки AUC ADP-теста 1 мес. AUC ADP-теста 6 мес. AUC ADP-теста 12 мес.

Чувствительные к клопидогрелу пациенты, n=59 (75,6%) 38±7,4 38±5,3 46,2±13,9 45,1±7,9

Резистентные к клопидогрелу пациенты, n=19 (24,4%) 70,6±7,7 49,7±5,1 47,3±6,4 46,3±4,2

не было, что привело в дальнейшем к развитию повторных коронарных событий у этих пациентов.

Таким образом, после коррекции терапии, ВОРТ на фоне приема клопидогрела зарегистрирована у 8 из 78 пациентов (10,3%) через 1 месяц наблюдения. Необходимо отметить, что для этих пациентов была характерна активация не только тромбоцитарного звена гемостаза, но и плазменного и сосудистого звеньев гемостаза, что подтверждалось высоким уровнем тромбина, миелопероксидазы, вч.СРБ и указывало на высокий риск повторных кардиоваскулярных событий.

Для пациентов, чувствительных к клопидогрелу, показатель АиС ADP-теста на 7 сутки составил 40±9,4 и, через 6 и 12 месяцев контроля - 38±5,3 и и 40,1±8,9 и, соответственно. При контроле агрегатограммы на амбулаторном этапе наблюдения лиц, исходно чувствительных к клопидогрелу, у 8 (13,6%) из 59 отмечалось появление сниженной чувствительности к препарату, что связано с заменой оригинального клопидогрела на дженерический препарат в сроки 6-8 месяцев после стенти-рования. Случаев самостоятельной отмены препарата за весь период наблюдения не было. В связи с выявленными нарушениями этим лицам проводилась коррекция дезагрегантной терапии, которая заключалась в назначении оригинального клопидогрела и позволила, в конечном счете, уменьшить остаточную реактивность тромбоцитов и улучшить показатели со-судисто-тромбоцитарного и плазменного гемостаза.

По данным импедансной агрегатограммы при выполнении ASPI-теста с арахидоновой кислотой через 5-7 дней приема АСК после стентирования выявлено снижение чувствительности к АСК у 14 лиц (17,9%), при этом величина АиС ASPI-теста составила 61,6±6,8 и (табл. 3).

В случае ВОРТ на фоне приема ацетилсалициловой кислоты рекомендовался прием «непокрытой» АСК в дозе 75 мг в сутки. При контроле импедансной агрегатометрии через 1 месяц и количественных значениях АиС ASPI-теста >40 и доза ацетилсалициловой кислоты увеличивалась до 100 мг в сутки с повторным контролем ASPI-теста через 1 месяц после увеличения дозы. При сохраняющейся гиперагрегации доза АСК увеличивалась до 150 мг в сутки с последующим контролем ASPI-теста еще через месяц после увеличения дозы.

Путем приема «непокрытой» ацетилсалициловой кислоты в дозе 75 мг в сутки коррекции сопутствующей терапии удалось снизить остаточную реактивность тромбоцитов уже через 1 месяц наблюдения у 7 из 14 лиц (50%) с признаками лабораторной резистентности к АСК, выявленной на стационарном этапе лечения. АСК в дозе 100 мг получали 6 пациентов (42,9%), а в дозе 150 мг - 1 (7,1%) человек из 14. К 3 месяцам контроля показатели АиС ASPI-теста у вышеуказанных лиц составили 52,3±8,1 и, через 6 и 12 месяцев - 40,3±7,4 и и 42,8±9,1 и, соответственно, что несколько превышает нормальные значения. При контроле агрегатограммы через 18 месяцев (на фоне отмены клопидогрела), 7 пациентов с назначенными дозами АСК 100-150 мг отличались вновь увеличением показателя величины площади под кривой ASPI-теста. В среднем, АиС ASPI-теста у них составил 72,9±6,3 и, что значительно превышает нормальные показатели и свидетельствует о высоком риске развития повторных коронарных событий.

64 пациента из 78 (82%) оказались чувствительными к АСК и получали стандартную двойную антиагрегантную терапию. В подгруппе чувствительных к АСК пациентов уровень агрегации тромбоцитов через 7 дней лечения составил 29,4±9,4 и (р<0,01), через 6 месяцев наблюдения - 26,1±5,3 и и увеличился до 38,6±13,9 и через 12 месяцев и до 46,7±8,7 и к 18 месяцам контроля.

Постепенное увеличение показателя АиС ASPI-теста связано с тем, что из 64 пациентов, исходно чувствительных к АСК, у 10 (15,6%) лиц через 6 месяцев контроля агрегатограммы вновь отмечалось снижение чувствительности к АСК (вторичная резистентность), что потребовало изменения дозировки с последующим контролем агрегации тромбоцитов. Немаловажную роль при этом играли показатели липидного обмена. Обнаружена связь между чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте и показателями липидного обмена: с уровнями общего холестерина (г=-0,56), триглицеридов (г=-0,49), липо-протеидов низкой плотности (г=-0,51) и с уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности (г=0,46).

Наблюдение пациентов с перенесенной нестабильной стенокардией и лабораторными признаками резистентности к ацетилсалициловой кислоте ^Р1-теста) показало, что в результате коррекции антиагрегантной терапии (изменение дозы АСК), сопутствующей терапии (увеличение дозы ста-тинов, отмены ингибиторов протонной помпы) удалось добиться снижения реактивности тромбоцитов и уменьшения величины АиС ASPI-теста ниже 40 и в 100% случаев в течение 6 мес. наблюдения, но к 12-18 мес. этот результат стал значительно меньше, что связано как с отменой клопидогрела и отсутствием его потенциирующего влияния на эффект АСК, так и назначением «покрытых» форм АСК у пациентов, изначально не чувствительных к данной форме лекарства.

В ОГ за первый год наблюдения повторные сердечно-сосудистые осложнения развились у 11 пациентов (14,1%), из них у 8 пациентов с признаками ВОРТ, преимущественно с резистентностью к клопидогрелу и невозможностью замены на оригинальный клопидогрел или тикагрелор. Тромбоз стен-та с развитием инфаркта миокарда развился у 3 пациентов (3,8%) в отдаленном периоде (в сроки 5-7 месяцев после имплантации стентов с антипролиферативным покрытием), был подтвержден методом коронароангиографии и наблюдался у пациентов с высокой остаточной реактивностью тромбоцитов на амбулаторном этапе наблюдения и невозможностью замены дженерического на оригинальный клопидогрел или назначения тикагрелора. Ранних тромбозов стента (до 1 месяца) в ОГ зарегистрировано не было, что возможно, связано с выполнением своевременной коррекции антиагрегантной и антикоагулянтной терапии при выявлении ВОРТ. Возвратная стенокардия с регоспитализацией зарегистрирована у 6 лиц (7,7%), при этом в 4-х случаях имел место рестеноз зоны стентирования в сроки от 1 до 3 месяцев после процедуры и у двух пациентов зоны стентирования были без патологических изменений, но при коронароангиографии были зафиксированы поражения в других коронарных артериях (атеросклеро-тические бляшки 50-60%). У одного (1,3%) пациента зарегистрированы пароксизмы желудочковой тахикардии на фоне

Таблица 3. Динамика показателей АиС ASPI - теста у лиц НС из ОГ, чувствительных и резистентных к АСК

Показатель АиС АБР1-теста на 7 сут. АиС АБР1 теста 1 мес. АиС АБР1-теста 6 мес. АиС АБР1-теста 12 мес.

Чувствительные к АСК пациенты, п=64 (82%) 29,4±9,4 26,1±5,3 38,6±13,9 42,7±8,7

Резистентные к АСК пациенты, п=14 (17,9%) 61,6±6,8 52,3±8,1 44,3±7,4 46,8±9,1

Таблица 4. Клинические исходы у лиц ОГ, перенесших НС и стентирование коронарных артерий за 2 года наблюдения

Осложнение 1 год 2 год

чувствит., п=45 резистент., п=33 чувствит., п=45 резистент., п=33

Возвратная НС, кол-во случаев 2 (4,4%) 4 (12,1%) - 2 (6%)

ИМ, кол-во случаев 1 (2,2%) 2 (6%) - -

Жизнеугрожающие нарушения ритма сердца, кол-во случаев - 1 (3%) - 1(3%)

ОНМК, ТИА, кол-во случаев - - - 4 (12,1%)

Летальность, кол-во случаев - 1 (3%) - -

ВОРТ, а по данным коронароангиографии отмечался небольшой диаметр стентированной коронарной артерии (около 2,5 мм) и протяженный стеноз, что увеличивало риск тромбоза стента. Один пациент умер внезапно во сне от острой коронарной недостаточности (1,3%) и относился к группе лиц с ВОРТ, а по данным коронароангиографии (помимо стентированной ПМЖВ) характеризовался наличием субкритических атеросклеротических бляшек (30-60%) в коронарных артериях (ПКА, ОВ, ДВ) (табл. 4).

В ОГ за второй год наблюдения (на фоне отмены клопидогрела) осложнения развились у 7 (10,3%) пациентов, из них у 5 лиц с признаками лабораторной резистентности к АСК. На данном этапе преобладали острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) и транзиторные ишемические атаки (ТИА) у 4 пациентов (12,1%), возвратная стенокардия у 2 пациентов (6%) с ангиографическими признаками рестеноза.

В целом, за первый год наблюдения сердечно-сосудистые осложнения развились у 8 лиц (24,2%) с исходными лабораторными признаками ВОРТ и у 3 пациентов с нормальной чувствительностью к антиагрегантам (6,7%). За второй год наблюдения повторные коронарные события развились только у пациентов с высокой остаточной реактивностью тромбоцитов на фоне приема АСК - у 7 (21,2%) пациентов. Не исключено, что одной из причин неблагоприятных исходов после стентирования коронарных артерий у пациентов на фоне нестабильной стенокардии явилась неэффективная дезагре-гантная терапия. По нашим данным, наличие лабораторной резистентности к АСК и/или клопидогрелу увеличивает относительный риск (ОР) развития ишемических осложнений в будущем (смерть, ИМ, жизнеугрожающие нарушения ритма, возвратная стенокардия) более чем в 4 раза [ДИ 2,9; 5,6] за 18 месяцев наблюдения, в сравнении с группой лиц без признаков резистентности к антиагрегантам.

В КГ за первый год наблюдения повторные сердечно-сосудистые осложнения развились у 14 пациентов (26,4%). Инфаркт миокарда вследствие тромбоза стента развился у 3 пациентов (5,7%), причем в сроки до 1 месяца после стенти-рования у 2 пациентов и у 1 - в средне отдаленном периоде (через 3 месяца), был подтвержден методом коронароанги-ографии и наблюдался у пациентов на фоне приема джене-рического клопидогрела. Один пациент умер от острой коронарной недостаточности через 2 недели после стентирования, при аутопсии признаки неокклюзирующего тромбоза стента (на фоне приема дженерического клопидогрела). Возвратная стенокардия с регоспитализацией зарегистрирована у 8 лиц (13,2%), из которых в 4-х случаях имел место рестеноз зоны стентирования и у четырех пациентов зоны стентирования были без патологических изменений, но при коронароан-гиографии были зафиксированы поражения в других коронарных артериях (атеросклеротические бляшки 50-60%). У 2

(3,8%) пациентов зарегистрированы пароксизмы желудочковой тахикардии.

В КГ за второй год наблюдения осложнения развились у 6 (11,3%) пациентов. На данном этапе возвратная стенокардия зарегистрирована у 4 пациентов (7,5%) с ангиографическими признаками рестеноза, ОНМК и ТИА - у 2 пациентов (3,8%).

Таким образом, необходимо отметить, что преобладающее число повторных сердечно-сосудистых событий у пациентов с нестабильной стенокардией и стентированием коронарных артерий регистрируется в течение первого года наблюдения, несмотря на проводимую двойную антиагрегантную терапию. Относительный риск развития осложнений у пациентов с НС и стентированием коронарных артерий без контроля функции тромбоцитов в 1,8 раза выше [ДИ 1,4; 2,2], чем для пациентов с выполнением агрегатограммы и выявлением ВОРТ с последующей коррекцией антиагрегантной терапии.

ОБСУЖДЕНИЕ

Известно, что антиагрегантная терапия является важным звеном в лечении нестабильной стенокардии, впрочем, как и других форм острого коронарного синдрома независимо от стратегии лечения. Клиническая эффективность двойной ан-тиагрегантной терапии аспирином и клопидогрелом доказана большим количеством международных исследований, однако у некоторых пациентов на фоне двойной антиагрегант-ной терапии повторно возникают ишемические события, что может быть обусловлено недостаточной чувствительностью пациентов к их действию [2,3,12]. По результатам нашего исследования выявлено снижение чувствительности к клопидо-грелу у 24,4% пациентов с нестабильной стенокардией после стентирования коронарных артерий (из них к оригинальному клопидогрелу 7,7% пациентов, к дженерическому клопидо-грелу у 16,7% лиц). Снижение чувствительности к ацетилсалициловой кислоте выявлено у 17,9% лиц с нестабильной стенокардией.

В нашем исследовании за первый год наблюдения сердечно-сосудистые осложнения развились у 24,2% с исходными лабораторными признаками ВОРТ и у 6,7% пациентов с нормальной чувствительностью к антиагрегантам. Наличие лабораторной резистентности к АСК и/или клопидогрелу увеличивает относительный риск развития повторных сердечнососудистых событий более чем в 4 раза [ДИ 2,9; 5,6] за 18 месяцев наблюдения, в сравнении с группой лиц без признаков резистентности к антиагрегантам.

Необходимо отметить, что смысл выявления ВОРТ заключается не столько для определения отдаленных рисков у пациентов, сколько для возможности коррекции терапии [10,11]. Проблема индивидуального подбора антиагрегантной терапии в настоящее время находится на стадии клинических исследований. Наиболее распространенными вариантами коррекции

антиагрегантной терапии у пациентов с сохраняющимися высокими показателями агрегации тромбоцитов являются: увеличение дозы препарата (например, клопидогрела), замена клопидогрела на новые ингибиторы P2Y12-рецепторов (прасугрел, тикагрелор) [2,10,11]. Коррекция терапии в нашем исследовании проводилась следующим образом: 1) при выявлении резистентности к клопидогрелу, если это был дженерический препарат, назначался оригинальный клопидогрел. Для лиц с ВОРТ и повышенным уровнем тромбина антикоагулянты (низкомолекулярные гепарины) вводились длительно (8-10 дней). Если при контроле функции тромбоцитов через месяц не было получено достаточного снижения величины AUC ADP-теста, проводилась замена препарата на тикагрелор; 2) при выявлении резистентности к АСК, рекомендовался прием «непокрытой» АСК в дозе 75 мг в сутки. При контроле импедансной агрегато-метрии через 1 месяц и количественных значениях AUC ASPI-теста >40 U доза ацетилсалициловой кислоты увеличивалась до 100 мг в сутки с повторным контролем ASPI-теста через 1 месяц после увеличения дозы. При сохраняющейся гиперагрегации доза АСК увеличивалась до 150 мг в сутки с последующим контролем ASPI-теста еще через месяц после увеличения дозы. Медикаментозные схемы с постепенным наращиванием дозировок «непокрытой» ацетилсалициловой кислоты (75-150 мг) и коррекцией сопутствующей терапии (гиперхолестерине-мии, дислипидемии, отмена НПВС) позволяют преодолеть лабораторную резистентность к АСК, обусловленную неадекватными дозами препарата или его взаимодействием с другими лекарствами.

Выполнение агрегатограммы и динамический контроль за агрегацией тромбоцитов у лиц с нестабильной стенокардией и стентированием коронарных артерий позволяет своевременно выявлять высокую остаточную реактивность тромбоцитов на фоне приема антиагрегантов и проводить коррекцию лечения, что способствует снижению относительного риска повторных сердечно-сосудистых событий в 1,8 раза за 1 год контроля.

При оценке эффективности терапии также необходим контроль регулярности приема антиагрегантных препаратов и их комбинаций с конкурентно действующими лекарственными средствами (например, аспирина с ибупрофеном или клопидогрела с омепразолом), что может существенно влиять на конечный результат агрегации тромбоцитов. Кроме того, необходимо корректировать дозировку статинов и оценивать полученный гиполипидемический эффект, особенно у лиц с дислипидемией. В нашем исследовании, применение указанных схем коррекции терапии позволило уменьшить число пациентов с признаками лабораторной резистентности к антиагрегантам и снизить количество повторных сердечно-сосудистых событий. Однако, ввиду небольшого числа наблюдений, необходимо продолжить исследование в этом направлении.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Воробьева И.И., Рыжкова Е.В., Васильева Е.Ю., Шпектор А.В. Влияние системного воспаления на эффект антиагрегантной терапии у больных с острым коронарным синдромом. Креативная кардиология 2012; 1:5-14. / Vorob'eva I.I., Rizhkova E.V., Vasil'eva E.Yu., Shpektor A.V. The impact of systemic inflammation on the effect of antiplatelet therapy in patients with acute coronary syndrome. Kreativnaya kardiologiya 2012; 1:5-14. [in Russian].

2. Андреев Д.А. Роль тестирования функциональной активности тромбоцитов в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных, получающих антитромбо-цитарную терапию. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2014; 10 (6): 679-687. /Andreev D.A. The role of the test of functional activity of platelets in prevention of cardiovascular complications in patients receiving antiplatelet therapy. Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2014; 10 (6): 679-687. [in Russian].

3. Мирзаев К.Б., Андреев Д.А., Сычев Д.А. Оценка агрегации тромбоцитов в клинической практике. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2015; 11(1):85-91. / Mirzaev K.B., Andreev D.A., Sichev D.A. The evaluation of platelet aggregation in clinical practice. Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2015; 11(1):85-91. [in Russian].

4. Straub N., Beivers A, Lenk E. et al. A model-based analysis of the clinical and economic impact of personalising P2Y12-receptor inhibition with platelet function testing in acute coronary syndrome patients. Thromb. Haemost. 2014. Vol. 111 (2). Р. 290-299.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

5. Trenk D., Stone G.W, Gawaz M. et al. A randomised trial of prasugrel versus clopidogrel in patients with high platelet reactivity on clopidogrel after elective percutaneous coronary intervention with implantation of drug-eluting stents: results of the TRIGGER-PCI (Testing Platelet Reactivity In Patients Undergoing Elective Stent Placement on Clopidogrel to Guide Alternative Therapy With Prasugrel) study. J. Am. Coll. Cardiol. 2012. Vol. 59 (24). Р. 2159-2164.

6. Sibbing D., Morath T., Braun S. et al. Clopidogrel response status assessed with Multiplate point-of care analysis and the incidence and timing of stent thrombosis over six months following coronary stenting. Thromb. Haemost. 2010. Vol. 103 (1). P. 151-159.

7. Bonello L., Tantry U. S., Marcucci R. et al. Working Group on High On-Treatment Platelet Reactivity. Consensus and future directions on the definition of high on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate. J. Am. Coll. Cardiol. 2010. Vol. 56. P. 919-933.

8. Lee P.Y., Chen W.H, Ng W. et al. Low-dose aspirin increases aspirin resistance in patients with coronary artery disease. Am. J. Med. 2005. Vol. 118 (7). P. 723-727.

9. Chen W.H, Lee P.Y., Ng W. et al. Aspirin resistance is associated with a high incidence of myonecrosis after nonurgent percutaneous coronary intervention despite clopidogrel pretreatment. J. Am. Coll. Cardiol. 2004. Vol. 43 (6). P. 11221126.

10. Ari H, Ozkan H, Karacinar A. et al. The EFFect of high dose ClopIdogrel treatmENT in patients with clopidogrel resistance (the EFFICIENT trial). Int. J. Cardiol. 2012. Vol. 157 (3). P. 374380.

11. Price M.J., Berger P.B., Teirstein P.S. et al. Standard- vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention: the GRAVITAS randomized trial. JAMA. 2011. Vol. 305 (11). P. 1097-1105.

12. Гелис Л.Г., Медведева Е.А., Маркова И.А. и соавт. Клинические последствия резистентности к антитромбо-цитарным препаратам у лиц, перенесших нестабильную стенокардию. Кардиология в Беларуси 2015; 3 (40): 7888. / Gelis L.G., Medvedeva E.A., Markova I.A. et al. Clinical consequences of resistance to antiplatelet drugs in people with unstable angina. Cardiology in Belarus 2015; 3 (40): 7888. [in Russian].

Medvedeva E.A., Gelis L.G, Russkich I.I., Rusak T.V.

THE PREVENTION OF CARDIOVASCULAR COMPLICATIONS AFTER CORONARY STENTING IN PATIENTS WITH UNSTABLE ANGINA AND RESISTANCE TO ANTIPLATELET AGENTS

SUMMARY

Objective: the aim of the study was evaluation of the clinical significance of high residual platelet reactivity in patients with unstable angina and coronary arteries stenting in the inpatient and outpatient monitoring and development of optimal ways of correction of this condition.

Material and Methods: the study included 131 patients with unstable angina after coronary stenting. The main group represented 78 patients (UA) underwent dynamic observation of platelet aggregation (Multiplate aggregometer) on the inpatient and outpatient observations (7 day, 1 month, 6 months, 12 months, 18 months) to identify primary and secondary resistance to antiplatelet agents with subsequent correction of antiplatelet therapy. The control group consisted of 53 patients with standard therapy with antiplatelet agents without control of platelet aggregation. All patients were performed: general blood analysis, biochemical blood analysis with determination of the level of Tnl, C-reactive protein, myeloperoxidase, von Willebrand factor, and fibrinogen; the test of thrombin generation, also ECG, EchoCG, 24-hour eCg monitoring, coronary angiography.

The Republican Scientific and Practical Center Cardiology,

Minsk, Belarus

Results: the results of our study showed a reduction in sensitivity to clopidogrel at 24,4% of patients with UA and stenting of the coronary arteries, of which the original clopidogrel in 7,7% of patients, generic clopidogrel 16,7% pts. Reduced sensitivity to acetylsalicylic acid was detected in 17,9% of individuals with UA. Laboratory resistance to ASA and/or clopidogrel increased the relative risk of recurrent cardiovascular events more than 4 times [CI 2,9; 5,6] during the 18 months of observation in comparison with a group of pts with no signs of resistance to antiplatelet agents.

Conclusions: execution of aggregatogram to patients with unstable angina and stenting of the coronary arteries allows to identify patients with high residual platelet reactivity, to correct of antiplatelet therapy and to reduce the number of repeat cardiovascular events in patients with signs of laboratory resistance to antiplatelet agents.

Keywords: unstable angina, resistance to antiplatelet agents, agregatogramm, stenting of coronary arteries.

Information about authors:

Gelis Lyudmila G. MD, PhD, Professor of the Republican Scientific and Practical Center Cardiology; 220036, Belarus, Minsk, R. Luxembourg str., 110, tel.: +375296437208, [email protected]

Russkih Irina I. Physician of clinical laboratory, Republican Scientific and Practical Center Cardiology; 220036, Belarus, Minsk, R. Luxembourg str., 110, tel.: +375297571128

Rusak Tatyana V. Junior Researcher, Laboratory of heart surgery Republican Scientific and Practical Center Cardiology; 220036, Belarus, Minsk, R. Luxembourg str., 110, tel.: +375297830881, [email protected]

Corresponding author: Medvedeva Elena A. PhD, cardiologist of cardiology department №2, Republican Scientific and Practical Center Cardiology; 220036, Belarus, Minsk, R. Luxembourg str., 110, tel.: +375296375976, [email protected]

El [email protected]

For citation: Medvedeva E.A., Gelis L.G., Russkich I.I., Rusak T.V. The prevention of cardiovascular complications after coronary stenting in patients with unstable angina and resistance to antiplatelet agents. Eurasian heart journal. 2017, November 25; 4:22-27 [in Russian].

INTRODUCTION

In recent years, there has been an increase in the frequency of percutaneous coronary intervention (PCI) with stenting in patients with acute coronary syndrome, therefore increasing attention is paid to the solution of problems related to thrombosis and restenosis inside stents. The in-stent thrombosis is observed in approximately 0,87-2,2% of cases and usually develops within the first year after stent placement [1,2].

In order to prevent thrombosis, patients are prescribed dual disaggregant therapy and anticoagulants. Clinical data indicate that neither acetylsalicylic acid nor clopidogrel in standard doses with no monitoring of antiplatelet activity can fully guarantee the effectiveness of disaggregant therapy, aimed to reduce the risk of repeated acute vascular events [2,3]. Besides, it is possible the development of atherothrombotic complications in other arteries, even in those that were not involved in the operation. A new generation of blockers P2Y12 receptor - prasugrel and ticagrelor - allows to improve the prognosis after acute coronary syndrome (ACS). However, clopidogrel remains the most commonly used blocker of P2Y12-receptor of platelets due to the high cost of new drugs and availability on the market less expensive reproduced antiplatelet medicines (generics) [2,3,4,5]. To avoid the consequences of insensitivity to acetylsalicylic acid (ASA) and clopidogrel is possible by regular monitoring of the level of platelet aggregation activity [6,7]. When assessing the functional activity of platelets by the method of multichannel aggregometry (Multiplate), the patient can be considered resistant to clopidogrel when AUC ADP test more than 46 U and he can be considered resistant to acetylsalicylic acid when AUC ASPI-test more than 40 U [2,6,7]. The above threshold values were obtained in patients with coronary artery disease, which had both stable and unstable forms of it and different methods of treatment. It should be noted that the terms of detection of high residual platelet reactivity (WORTH) is not so much for the purpose to define a remote risk for patients, but also for the possibility to correct the therapy [8,9,10]. The problem of individual selection of antiplatelet therapy is currently undergoing clinical studies. The most common options for correction of antiplatelet therapy in patients with persistently high platelet aggregation are: increasing the dose of the drug (e.g., clopidogrel), clopidogrel replacement for new inhibitors of P2Y12 receptors (prasugrel, ticagrelor) [8,9,10,11].

There is still no clear algorithm of examination of patients to identify risk factors for high reactivity of platelets, recommendations on tactics of antiplatelet therapy based on controlled laboratory studies. In this regard, it is extremely important to conduct further studies on the clinical consequences of laboratory resistance to antiplatelet drugs and also to improve methods of primary and secondary prevention of cardiovascular events.

Objective: to evaluate the clinical value of high residual platelet reactivity in patients with unstable angina and performed coronary arteries stenting during the inpatient and outpatient observation and to develop the best ways of correction of this condition.

MATERIAL AND METHODS

In the present study, there are 131 patients included with unstable angina after coronary stenting. Randomization of patients to main study and control groups was conducted by random sampling. The main group represented 78 patients (HC) undergoing dynamic observation of platelet aggregation in the inpatient and outpatient

stages of follow-up (7 day, 1 month., 6 months, 12 months, 18 months), that helped to identify primary and secondary resistance to antiplatelet agents with subsequent correction of antiplatelet therapy. The control group consisted of 53 patients with standard therapy with antiplatelet agents in the inpatient and outpatient stages of observation without control of platelet aggregation.

The observation period was 2±1,4 years. The criteria for inclusion into the study: new-onset or progressive angina associated with ECG signs indicating acute myocardial ischemia (ST segment elevation, depression of ST segment, inversion of T wave), with a duration of no more than 4 weeks from the acute condition, with a use of invasive endovascular treatment strategy.

Exclusion criteria: 1) persons with coronary artery disease and have heart failure II B and above (by Strazhesko-Vasilenko); 2) lesions of the valves of the heart, requiring surgical correction; 3) acute myocardial infarction; 4) acute violation of brain blood circulation; 5) pulmonary embolism; 6) thrombophlebitis of the lower limbs; 7) other acute inflammatory diseases of various organs and systems; 8) diseases of the blood.

Stenting was performed on 3,2±1,6 days of admission. There were used stents with drug coating: Xience V stent (manufacturer, Abbott, USA) coated with everolimus and the Biomatrix stent (Biosensors manufacturer company, Switzerland), coated with Biolimus A9 drug. All patients with unstable angina at admission were prescribed anticoagulants: a synthetic selective inhibitor of activated factor X (Xa): fondaparinux (Arixtra) 2,5 mg/d n/a or enoxaparin (Clexan) at the rate of 1 mg/kg of body weight every 12 hours subcutaneously. The average duration of anticoagulant therapy was 6,8±1,1 days. In addition to treatment with anticoagulants patients with unstable angina were prescribed double desegregate therapy, including clopidogrel at the dose of 75 mg 1 time per day and acetylsalicylic acid (ASA) 75 mg 1 time per day; loading doses of clopidogrel (600 mg) before stenting of the coronary arteries, 300 mg of acetylsalicylic acid. The duration of dual antiplatelet therapy was 12 months.

On clinical and anamnestic data and the main instrumental characteristics, the patients of main group and the control group were comparable, which is presented in table 1.

The study examined the risk of occurrence of the following endpoints: death, acute myocardial infarction, recurrent unstable angina, life-threatening heart rhythm and conduction disorders of ischemic origin. All patients got: common blood test using siteprotect method on automatic geoanalyzer Micros 60 (France), biochemical blood analysis with determination of the lipid spectrum, level of troponin I, high sensitive C-reactive protein; levels of myeloperoxidase (MPO). Evaluation of coagulation-plasma hemostasis was done with the performance of the thrombin generation test, determination of fibrinogen, von Willebrand factor. Aggregatogram for patients of the main group was performed on the analyzer Multiplat with the definition of ASPI-test (inducer - arachidonic acid) and ADP test (inductor ADF). Patients were considered resistant to clopidogrel when the value of area under the curve were AUC ADP test >46 U, characterizing high residual platelet reactivity (WORTH), and resistant to ASA - at AUC ASPI-test >40 U. All patients had ECG, echocardiography, coronary angiography performed.

Statistical analysis. Depending on the compliance or noncompliance of the type of distribution of the analyzed characteristics of the normal distribution, the calculations used parametric or nonparametric methods. To identify the strength and direction of relationships between the studied variables was used correlation analysis with the calculation of the parametric Pearson

Table 1. Clinical-anamnestic and instrumental characteristics of the patients with unstable angina

Index Main group Control group

The number of patients, n 78 53

The average age (number of years) 61,2±7,3 58±3,6

Body mass index >30 kg/m2, n (%) 24 (30,7%) 17 (32%)

Men, n (%) 52 (66,7%) 39 (73,6%)

Diabetes mellitus, n (%) 27 (34,6%) 16 (30,2%)

Arterial hypertension, n (%) 59 (75,6%) 42 (79,2%)

Myocardial infarction in anamnesis, n (%) 19 (24,4%) 11 (20,7%)

Stenting of coronary arteries in anamnesis, n (%) 11 (14,1%) 7 (13,2%)

LV ejection fraction (b-mode), % 54,1±6,1 52,7±4,2

Critical failure of 1 coronary artery, n (%) 49 (62,8%) 37 (69,8%)

Critical failure of 2 coronary arteries, n (%) 29 (37,2%) 16 (30,2%)

Hypercholesterolemia, n (%) 58 (74,4%) 41 (77,4%)

correlation coefficient and the nonparametric Spearman correlation coefficient. Analysis of the results of research was carried out on the basis of the biostatistical methods of MSEXCELXP program, MedCalcStatisticalSoftware.

RESULTS

Of the 78 patients in the main group included in the study, on the 7th day of the appointment of antiplatelet agents we saw a reduction in sensitivity to acetylsalicylic acid (ASA) in the standard dose in 14 (17,9 percent) individuals; to clopidogrel - in 19 (24,4%) individuals (including the original clopidogrel in 6 (7,7%) patients; to generic clopidogrel in 13 (16,7%) of individuals). Thus, a high residual platelet reactivity were detected in 33 patients (42,3 percent).

The aggregatogram results showed that the area under curve of AUC ADP test became 70,6±7,7 U after 7 days of treatment with clopidogrel (table 2).

Taking into account the previously identified prognostic relationship of repeated coronary events with hyper aggregating of platelets and disruption of the cardiovascular plasma hemostasis [12], patients with WORTH, who were receiving clopidogrel, also got therapy by low molecular weight heparins and fondaparinux until discharge from hospital (10-12 days) with the control of aggregatogram at discharge. The need for long-term administration of anticoagulants was confirmed by the fact that all patients of this group had an increased level of thrombin, which indicates the activation of plasma hemostasis and high risk of atherothrombosis. The peak concentration of thrombin in patients with WORTH and AUC ADP test more than 46 U was 322,5±17,4 nm (norm 220-280 nm), the level of high-sensitivity CRP of 5,9±0,5 g/l (norm up to 3,35 mg/l), myeloperoxidase 337±21 pmol/l (normal 200 pmol/l).

Given the possibility of drug-drug interaction, for individuals with identified resistance to clopidogrel and increased ADP test (AUC)

>46 U the assignment of proton pump inhibitors (PPIS) were carried out only at the risk of gastrointestinal bleeding. It is known that the proton pump inhibitors (omeprazole, pantoprazole, lansazol, etc.) inhibit the CYP2C19 enzyme, responsible for the conversion of clopidogrel to the active metabolite. Thus, the reduced activity of clopidogrel was happening not only when it was administered simultaneously with omeprazole, but also at intervals of 12 hours. Therefore, if necessary, patients were administered pantoprazole, which is a weak inhibitor of CYP2C19.

When monitoring platelet function in 1 month after discharge, during outpatient observation, normoaggregation was registered in 9 of the 13 resistant patients (69,2%), who were receiving generic clopidogrel, which has been achieved by assigning the original clopidogrel and cancellation of proton pump inhibitors. In 1 month, the AUC ADP test in these patients was 45 U (38 U to 47 U). In the remaining four patients, AUC ADP test after 1 month was 67,9±4,7 U, which is much higher than normal levels, and so within a year these individuals developed repeated coronary events.

Of the 6 patients with WORTH, while taking clopidogrel original, the two individuals managed to reach normoaggregetaion by prescribing a ticagrelor in dose of 90 mg 2 times a day. During laboratory control after 3 and 6 months from the beginning of the disease, because of the prescribed ticagrelor, AUC ADP test was less than 40 U, and there was a significant reduction in the levels of thrombin, and the downward trend in the level of MPO and CRP. The remaining four patients continued to take clopidogrel original (not being able to acquire ticagrelor), and in a month it was a decrease in the value of area under the curve AUC ADP test to 56 U (U 51 - 60 U), but the optimal values of AUC ADP test was not received, that eventually led to the development of repeated coronary events in these patients.

Thus, after correction of therapy, WORTH was registered in 8 out of 78 patients (10,3%) after 1 month of observation. It should be noted, that these patients had not only activation of platelet hemostasis, but also vascular and plasma links of hemostasis, which was confirmed by a high level of thrombin, myeloperoxidase, CRP and indicated a high risk of repeated cardiovascular events.

For patients sensitive to clopidogrel, AUC ADP test on day 7 was 40±9,4 U, and in 6 and 12 months it was 38±5,3 U and 40,1±8,9 U respectively. While controlling the aggregatogram during outpatient stage of people who are sensitive to clopidogrel, 8 (13,6 percent) out of the 59 noted the appearance of reduced sensitivity to the drug, which is associated with the replacement of the original clopidogrel to generic during 6 to 8 months after stenting. We didn't have any cases of independent drug cancellation for the entire period of observation. In connection with the identified violations, a correction of desagregants therapy was performed and the original clopidogrel was prescribed, which allowed, eventually, to reduce residual platelet reactivity and to improve indicators of vascular-platelet and plasma hemostasis.

According to imbedance aggregatogram, when you run ASPI-test with arachidonic acid and after 5-7 days of ingestion of acetylsalicylic acid after stenting, 14 individuals showed a reduction in sensitivity to ASA (17,9 percent), when the value of AUC ASPI-test became 61,6±6,8 U (table 3).

Table 2.Dynamics of indicators of AUC ADP test in individuals with unstable angina , sensitive and resistant to clopidogrel (the main group)

Index AUC ADP-test on 7th day AUC ADP-test - 1 month AUC ADP-test - 6 months AUC ADP-test - 12 months

Sensitive to clopidogrel patients, n=59 (75,6 %) 38±7,4 38±5,3 46,2±13,9 45,1±7,9

Clopidogrel-resistant patients, n=19 (24,4%) 70,6±7,7 49,7±5,1 47,3±6,4 46,3±4,2

In case of WORTH, while taking acetylsalicylic acid, it was recommended to receive "uncovered" acetylsalicylic acid at a dose of 75 mg per day.

Whith monitoring the impedance aggregatometry in 1 month and the quantitative values of AUC ASPI-test >40 U, the dose of acetylsalicylic acid was increased to 100 mg per day with the further repeated control of ASPI-test in 1 month after increasing the dose. With the continuing hyper aggregation, the dose of acetylsalicylic acid was increased to 150 mg daily with subsequent control of ASPI-test in 1 month after increasing the dose.

By receiving uncovered acetylsalicylic acid at a dose of 75 mg per day and correction of therapy , and was possible to reduce residual platelet reactivity after 1 month of observation in 7 individuals out of 14 (50%) with signs of laboratory resistance to acetylsalicylic acid detected at the stationary stage of treatment. Acetylsalicylic acid at a dose of 100 mg was received by 6 patients (42,9%) and at a dose of 150 mg - 1patient out of 14 (7,1%). By 3 months of monitoring, indicators of AUC ASPI-test in the above-mentioned individuals were 52,3±8,1 U, in 6 and 12 months - 40,3±7,4 U and 42,8±9,1 U, respectively, which exceeds the normal value. When monitoring the aggregatogram in 18 months (due to cancellation of clopidogrel), 7 patients that were taken 100-150 mg of acetylsalicylic acid again started to have an increase of the value of area under the curve ASPI-test. On average, the results of AUC ASPI-test of these individuals were 72,9±6,3 U, which is much higher than normal levels and indicates a high risk of repeated coronary events.

64 patients out of 78 (82%) were sensitive to acetylsalicylic acid and received standard dual antiplatelet therapy. In the subgroup of patients, sensitive to acetylsalicylic acid, the level of platelet aggregation after 7 days of treatment was 29,4±9,4 U (p<0.01), after 6 months of observation - 26,1±5,3 U and increased to 38,6±13,9 U in 12 months and 46,7±8,7 U in 18 months of control.

A gradual increase in the AUC ASPI-test is due to the fact that out of the 64 patients, sensitive to acetylsalicylic acid, 10 (15,6%) individuals who had control of aggregatogram in 6 months, started to have a reduced sensitivity to acetylsalicylic acid (secondary resistance), which required changing the dosage with the subsequent control of platelet aggregation. Also, indicators of lipid metabolism played an important role. Correlation was found between sensitivity to acetylsalicylic acid and lipid metabolism: the levels of total cholesterol (r=-0,56), triglycerides (r=-0,49), low density lipoprotein (r=-0,51) and cholesterol of high density lipoproteins (r=0,46).

Monitoring of patients with a history of unstable angina and laboratory signs of resistance to acetylsalicylic acid (ASPI-test) showed that because of the correction of antiplatelet therapy (dose change of acetylsalicylic acid) and concomitant therapy (increase doses of statins, inhibitors of the proton pump) it was possible to reduce the reactivity of platelets and reduce the magnitude of the AUC ASPI-test below 40 U in 100% of cases within 6 months of observation, but in 12-18 months this result was significantly less than that which is associated with the cancellation of clopidogrel and the lack of its influence on acetylsalicylic acid and also because of prescription of "covered" forms of acetylsalicylic acid in patients not initially sensitive to this form of medication.

In the main group, during the first year of observation, repeated cardiovascular complications developed in 11 patients (14,1%), including 8 patients with signs of WORTH, mainly with resistance to clopidogrel and the inability to replace original clopidogrel or ticagrelor. The stent thrombosis with myocardial infarction developed in 3 patients (3,8%) in the long term period (in 5-7 months after implantation of stents with antiproliferative coating) and was confirmed by coronary angiography, it was observed in patients with high residual platelet reactivity during outpatient observation and the inability to replace generic clopidogrel to original or ticagrelor prescription. Early thrombosis of the stent (up to 1 month) in the main group was not registered, which is probably connected with the timely correction of antiplatelet and anticoagulant therapy in identifying WORTH. Recurrent angina with rehospitalization was registered in 6 individuals (7,7 per cent), while in 4 cases there was restenosis of the zone of stenting in a period of 1 to 3 months after the procedure, and two patients had no pathological changes in the zone of stenting, while the coronary angiogram recorded lesions in other coronary arteries (atherosclerotic plaques 50-60%). One patient (1,3%) had paroxysms of ventricular tachycardia on the background of WORTH, and according to coronary angiography, it was noted the smaller diameter of the stented coronary artery (about 2,5 mm) and extended stenosis, that increased the risk of stent thrombosis. One patient died suddenly in his sleep from acute coronary insufficiency (1,3%) and he belonged to the group of individuals with WORTH, and according to coronary angiography (in addition to the stented right interventricular branch) was characterized by the presence of critical atherosclerotic plaques (30-60%) in the coronary arteries (right coronary artery, circumflex branch, diagonal branch) (table 4).

Table 3. Dynamics of indicators of AUC ASPI - test in individuals with unstable angina from the general group, sensitive and resistant to acetylsalicylic acid

Index AUC ASPI-test on 7th day. AUC ASPI test - 1 month AUC ASPI-test - 6 months AUC ASPI-test - 12 months

The ASA sensitive patients n=64 (82%) 29,4±9,4 26,1±5,3 38,6±13,9 42,7±8,7

The ASA sensitive patients, n=14 (17,9%) 61,6±6,8 52,3±8,1 44,3±7,4 46,8±9,1

Table 4. Clinical outcomes in individuals of the main group who have suffered unstable angina and stenting of the coronary arteries over 2 years of observation

Complications 1 year 2 year

Sensitivity, n=45 Resistense, n=33 Sensitivity, n=45 Resistence, n=3

Recurrent unstable angina, number of cases 2 (4,4%) 4 (12,1%) - 2 (6%)

Myocardial infarction, number of cases 1 (2,2%) 2 (6%) - -

Life-threatening arrhythmias, the number of cases - 1 (3%) - 1(3%)

ADCC, TIA, number of cases - - - 4 (12,1%)

Mortality, number of cases - 1 (3%) - -

In the main group during the second year of monitoring (due to cessation of clopidogrel) complications occurred in 7 (10,3%) patients, 5 of them were individuals with signs of laboratory resistance to acetylsalicylic acid. At this stage, an acute cerebrovascular accident (CVA) and transient ischemic attack (TIA) dominated in 4 patients (12,1%), recurrent angina in 2 patients (6%) with angiographic signs of restenosis.

In General, during the first year of monitoring, cardiovascular complications occurred in 8 individuals (24,2 per cent) with the original laboratory signs of WORTH, and in 3 patients with normal sensitivity to antiplatelet agents (6,7%).

During the second year of monitoring, recurrent coronary events developed only in patients with high residual platelet reactivity, while receiving acetylsalicylic acid - 7 (21,2%) patients. It is not excluded that one of the reasons for adverse outcomes after coronary stenting in patients with unstable angina was ineffective desegregate therapy. According to our data, the presence of laboratory resistance to acetylsalicylic acid and/or clopidogrel increases the relative risk (RR) of ischemic complications in the future (death, life-threatening arrhythmias, recurrent angina) is more than 4 times [CI 2,9; 5,6] during the 18 months of observation in comparison with a group of people with no signs of resistance to antiplatelet agents.

In the cardiogram during the first year of monitoring, recurrent cardiovascular complications occurred in 14 patients (26.4 per cent). Myocardial infarction due to stent thrombosis occurred in 3 patients (5.7 percent), 2 patients had it in 1 month after stenting and in 1 case in happened in the average period (3 months) and was confirmed by coronary angiography, and it was observed in patients, receiving generic clopidogrel. One patient died from acute coronary insufficiency in 2 weeks after stenting, with autopsy signs of reocclusions stent thrombosis (in patients receiving generic clopidogrel). Recurrent angina with rehospitalization was registered in 8 persons (13,2%), of which in 4 cases there was restenosis of stenting zones and four patients had no pathological changes in stenting zones, but the coronary angiogram recorded lesions in other coronary arteries (atherosclerotic plaques 5060%). The paroxysm of ventricular tachycardia was registered in 2 patients (3,8%).

In the cardiogram during the second year of monitoring, complications occurred in 6 (11,3%) patients. At this stage, recurrent angina was in 4 patients (7,5%) with angiographic signs of restenosis, stroke and TIA in 2 patients (3,8%).

Thus, it should be noted, that the overwhelming number of repeated cardiovascular events in patients with unstable angina and stenting of the coronary arteries is registered within the first year of observation, despite ongoing dual antiplatelet therapy.

The relative risk of complications in patients with unstable angina and stenting of the coronary arteries without monitoring platelet function is 1,8 times higher, than for patients with performance of aggregatogram and identifying the WORTH with the subsequent correction of antiplatelet therapy.

DISCUSSION

It is known that antiplatelet therapy is an important component in the treatment of unstable angina, but it's also important in treatment of other forms of acute coronary syndrome regardless of the treatment strategy. The clinical efficacy of dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel was proved by the large number of international studies, but some patients with double antiplatelet therapy re-occur ischemic events, which may be due to insufficient sensitivity of patients to their activity [2,3,12]. The results of our

study showed that 24.4% of patients with unstable angina after coronary stenting had a reduction in sensitivity to clopidogrel (to the original clopidogrel - 7,7% of patients, to generic clopidogrel - 16,7% of individuals). Reduced sensitivity to acetylsalicylic acid were detected in 17,9% of individuals with unstable angina.

In our study, during the first year of monitoring, cardiovascular complications occurred in 24,2% of patients who had the original laboratory signs of WORTH and 6,7% of patients with normal sensitivity to antiplatelet agents. The existence of laboratory resistance to acetylsalicylic acid and/or clopidogrel increases the relative risk of repeated cardiovascular events more than in 4 times [CI 2,9; 5,6] during the 18 months of observation in comparison with a group of people with no signs of resistance to antiplatelet agents.

It should be noted that the sense of identifying the WORTH is not so much to define a remote risk patients, but for the correction of therapy [10,11]. The problem of individual selection of antiplatelet therapy is currently undergoing clinical studies. The most common correction options of antiplatelet therapy in patients with persistently high platelet aggregation are: increasing the dose of the drug (for example, clopidogrel), clopidogrel replacement for new inhibitors of P2Y12 receptors (prasugrel, ticagrelor) [2,10,11].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Correction of therapy in our study was carried out as follows: 1) while detecting the clopidogrel resistance and if it was a generic drug it was prescribed the original clopidogrel. For individuals with WORTH and elevated levels of thrombin anticoagulants (low molecular weight heparins) were administered in long-term (8-10 days). When monitoring platelet function in a month we saw that it was not sufficient to reduce the amplitude of AUC ADP test, we changed the drug to ticagrelor; 2) if the resistance to acetylsalicylic acid was detected, it was recommended to receive "uncovered" acetylsalicylic acid at a dose of 75 mg per day. When monitoring the impedance of aggregatometry in 1 month and if the quantitative values of AUC ASPI-test >40 U, the dose of acetylsalicylic acid was increased to 100 mg per day with the further re-control of ASPI-test in 1 month after increasing the dose. With the continuing hyper aggregation, the dose of acetylsalicylic acid was increased to 150 mg daily with further subsequent control of ASPI-test in a month after increasing the dose. Medical schemes with a gradual increase of dosage of "uncovered" acetylsalicylic acid (75-150 mg) and correction of the concomitant therapy (hypercholesterolemia, dyslipidemia, cancellation NSAIDs) allow to overcome laboratory resistance to acetylsalicylic acid that happened to be because of inadequate doses of the drug or its interaction with other medications.

Aggregatogram execution and dynamic monitoring of platelet aggregation in individuals with unstable angina and stenting of the coronary arteries allows to detect high residual platelet reactivity in patients receiving antiplatelet agents and to conduct correction of the treatment, reducing the relative risk of repeated cardiovascular events in 1,8 times for 1 year of control.

When assessing the effectiveness of therapy we also need to control the regularity of receiving antiplatelet drugs and their combinations with existing competitive drugs (e.g., aspirin, ibuprofen, or clopidogrel and omeprazole) that may significantly affect the end results of platelet aggregation. In addition, it is necessary to adjust the dosage of statins, and to evaluate the lipid-lowering effect, particularly in individuals with dyslipidemia. In our study, the application of these schemes of treatment has allowed to reduce the number of patients with signs of laboratory resistance to antiplatelet agents and to reduce the number of repeated cardiovascular events. However, because of the small number of observations, it is necessary to continue research in this direction.

BIBLIOGRAPHY

1. Vorob'evaI.I.,RizhkovaE.V, Vasil'evaE.Yu.,ShpektorA.V. The impact of systemic inflammation on the effect of antiplatelet therapy in patients with acute coronary syndrome. Kreativnaya kardiologiya 2012; 1:5-14. [in Russian].

2. Andreev D.A. The role of the test of functional activity of platelets in prevention of cardiovascular complications in patients receiving antiplatelet therapy. Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2014; 10 (6): 679-687. [in Russian].

3. Mirzaev K.B., Andreev D.A., Sichev D.A. The evaluation of platelet aggregation in clinical practice. Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2015; 11(1):85-91. [in Russian].