CC BY
105ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
REVIEWS OF LITERATURE
Профилактика контраст-индуцированной нефропатии с позиций доказательной медицины
П.М. Барышев1, к. м. н., заведующий лабораторией управления качеством медицинской помощи и проблем медицины, основанной на доказательствах;
Ю.К. Наполов1, д. м. н., профессор кафедры фармакологии фармацевтического факультета; И.З. Коробкова 2, к. м. н., заведующая рентгеновским кабинетом;
Н.Л. Шимановский 3, чл.-корр. РАМН, заведующий кафедрой молекулярной фармакологии и радиобиологии им. академика П.В. Сергеева
1 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, ул. Б. Пироговская, 2, стр. 4, Москва, 119048, Российская Федерация; 2ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения Российской Федерации, ул. 3-я Черепковская, 15а, Москва, 121552, Российская Федерация; 3 ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, ул. Островитянова, 1, Москва, 117513, Российская Федерация
Prevention of contrast-induced nephropathy in the context of evidence-based medicine
P.M. Baryshev1, Cand. Med. Sci., Head of the Laboratory Quality Control of Medical Care and Medical Problems, Based on the Evidence; Yu.K. Napolov1, MD, Professor Department of Pharmacology Faculty of Pharmacy;
I.Z. Korobkova 2, Cand. Med. Sci., Head of the X-ray room; N.L. Shimanovsky 3, Member ed Collegium of the Russian Academy of Medical Sciences, Head of the Academician P.V. Sergeev Department of Molecular Pharmacology and Radiobiology
1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, Bol'shaya Pirogovskaya ul., 2, stroenie 4, Moscow, 119048, Russian Federation: 2 Russian Cardiology Research-and-Production Complex, Ministry of Health of the Russian Federation,
Tret'ya Cherepkovskaya ul., 15a, Moscow, 121552, Russian Federation; 3 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation,
Ostrovityanova ul., 1, Moscow, 117513, Russian Federation
Рассмотрены механизмы развития контраст-индуцирован-ной нефропатии при применении йодированных рентгеноконт-растных средств (РКС) и критерии их оценки. Приведены различные рекомендации по профилактике нефротоксических эффектов РКС.
The paper considers the mechanisms of development of contrast-induced nephropathy in the use of iodinated radiopaque contrast agents (RCAs), as well as the criteria of their assessment. It gives different existing recommendations for prevention of the nephrotoxic effects of RCAs.
циентов после проведения чрес-кожных коронарных интервенций (ЧКИ) или других процедур,
В связи с расширяющимся применением йодированных органических рентгеноконтраст-ных средств (РКС) с целью диагностики и проведения сосудистых интервенций у различных больных, в том числе имеющих хронические заболевания моче-выделительной системы, возросло внимание к проблеме влияния РКС на функцию почек. Так как
РКС практически полностью выделяются посредством клубоч-ковой фильтрации, их введение в больших дозах сопровождается нагрузкой на почечную функцию, и при ее изначальной недостаточности состояние почек может еще более ухудшиться с развитием так называемой контраст-ин-дуцированной нефропатии (КИН). КИН развивается у 5-25% па-
Ключевые слова: контраст-индуцированная нефропатия, профилактика, доказательная медицина Index terms:
contrast-induced nephropathy, prevention, evidence-based medicine
Для контактов: Коробкова Ирина Захаровна; e-mail: [email protected]
связанных с введением РКС [1, 2]. КИН - одна из наиболее частых причин госпитализации больных с острым поражением почек; она вносит значительный вклад в госпитальную заболеваемость и смертность: в зависимости от степени почечной недостаточности смертность варьирует от 4 до 64% [3].
В последние годы появилось много исследований и публикаций результатов исследований КИН, а также их метаанализов, в которых описаны возможный патогенез развития КИН и пути ее профилактики. Данный обзор посвящен анализу последних и более ранних данных по проблеме КИН, чтобы помочь практическим докторам, применяющим РКС в повседневной практике, уменьшить частоту возникновения КИН благодаря правильному выбору как самого РКС, так и принятию профилактических мер с учетом индивидуального риска развития КИН.
Патогенез развития КИН и выбор наиболее безопасного РКС
Правильный выбор мер профилактики КИН основывается на понимании возможных механизмов ее развития. Исходя из знания механизмов экскреции любых водорастворимых низкомолекулярных веществ, выводимых из организма практически полностью с помощью клубочко-вой фильтрации, их токсическое действие на почки будет определяться возможностью влияния на почечную гемодинамику и клетки почечных канальцев.
Функция почек сильно зависит от непрерывной доставки кислорода и питательных веществ, так как для процесса мо-чеобразования требуется большое количество метаболической энергии, образование которой невозможно без достаточного и непрерывного поступления кислорода (почки на единицу массы используют кислорода в 6-7 раз больше, чем мышцы) [4]. Именно поэтому в норме
ния уровня креатинина показало, что его концентрация может не только увеличиваться в результате ухудшения функции почек, но и зависеть от диуреза, белкового метаболизма и других факторов. Поэтому в последние годы были предложены другие маркеры острого поражения почек при введении РКС [7]: молекула повреждения почек 1 (МПП-1), ли-покалин, ассоциированный с же-латиназой нейтрофилов (ЛАЖН), и интерлейкин-18 (ИЛ-18). Эти маркеры определяли в моче у 118 больных через 6, 24 и 48 ч после проведения у них чрескожных коронарных интервенций с использованием РКС. У них же определяли уровень сывороточного креатинина через 24 и 48 ч после введения РКС. Согласно полученным результатам, наиболее точная диагностика острого поражения почек достигается при комбинированном определении ИЛ-18, МПП-1 и ЛАЖН в моче через 24 ч после введения РКС (р = 0,0001), превосходя метод измерения уровня креатинина в сыворотке. Поиск наиболее информативных и ранних маркеров почечной патологии после введения РКС, по-видимому, еще не завершен, но в любом случае первичным и самым быстрым патологическим эффектом может быть снижение напряжения кислорода в паренхиме почек, достигающее критически низких значений 10-20 мм рт. ст. в мозговом слое после введения РКС. Такой эффект увеличивается с повышением их вязкости, но не ос-моляльности [8]. Гипоксия после введения РКС длится долго, и причины ее развития могут быть разные:
- рефлекторный спазм артерий, опосредованный высвобождением аденозина и эндотелина;
- снижение насыщения крови кислородом в легких, угнетение системной гемодинамики и сдвиг кривой диссоциации гемоглобин-кислород;
- увеличение потребности в кислороде в почках при увеличении количества жидкости, ко-
почки имеют самый высокий уровень органного кровотока (4-5 мл/мин на 1 г ткани) и специальную систему саморегуляции кровообращения (в норме кровоток остается постоянным в пределах изменения артериального давления от 90 до 190 мм рт. ст.). В условиях гипоксии происходит выраженная активация различных медиаторов прогрес-сирования воспаления: факторов роста (эндотелиального, тромбо-цитарного, трансформирующего фактора роста), вазоактивных факторов (эндотелина-1, оксида азота), цитокинов (интерлейки-на-1, -6 и -8). Перечисленные медиаторы ответственны за развитие воспалительного процесса в интерстициальной ткани почек, атрофии канальцев. Эндотелии является самым мощным конст-рикторным фактором. Он вызывает спазм артериол клубочков, причем спазм эфферентной арте-риолы гораздо более выражен, чем афферентной, что сопровождается развитием внутриклубоч-ковой гипертензии [4].
Острая почечная недостаточность - это внезапное устойчивое снижение скорости клубоч-ковой фильтрации, приводящее к аккумуляции мочевины и других химических соединений в крови. Термин «острое поражение почек» применяют для характеристики широкого спектра острых нарушений функции почек - от умеренных до тяжелых. Острые поражения почек классифицируют согласно критериям RIFLE (risk, injury, failure, loss of kidney function, end-stage kidney disease - риск, поражение, недостаточность, потеря почечной функции и конечная стадия заболевания почек) на основании изменения уровня креатини-на в сыворотке или моче от исходного для определения степени почечной дисфункции [5].
Ранее в качестве критерия не-фротоксических эффектов РКС использовали уровень креатини-на в сыворотке крови [6]. Однако более внимательное отношение к возможным причинам измене-
торое должно быть реабсорбиро-вано;
- снижение деформируемости мембран эритроцитов, приводящее к уменьшению их способности проходить через узкое капиллярное русло.
Важно подчеркнуть, что при сахарном диабете может не происходить расширения сосудов после вазоконстрикции, первоначально индуцируемой РКС, что приводит к усилению гипоксии. При ингибировании образования простагландинов или N0 (их метаболизм также нарушен при гипергликемии) вазоди-латации после введения РКС не наблюдается. Неионные димеры по сравнению с мономерами гораздо сильнее вызывают сужение сосудов, индуцируя деполяризацию мембран гладкомышечных клеток [9, 10].
Более отсроченное повреждение почек, вызываемое РКС, может быть обусловлено их непосредственным взаимодействием с канальцевым эпителием. Такой механизм имеет наибольшее значение для изоосмоляльных ди-мерных РКС, которые накапливаются в почечных канальцах в больших концентрациях, так как отсутствует их осмотическое разбавление. Следствием прямого цитотоксического действия РКС являются гистологические изменения (вакуолизация), альбуминурия и энзимурия [11-13]. Самый видимый результат такого действия - вакуолизация клеток проксимальных канальцев.
Вакуолизация - это первый признак, связанный с патологическим изменением лизосом, который указывает на начало развития нефротоксического эффекта. Оказалось, что вакуолизация наиболее выражена при использовании неионных изоосмоляль-ных димеров (йодиксанол), после введения которых наблюдается задержка йода в канальце-вом эпителии. По характеру поглощение клетками эпителия почек йодиксанола сходно с накоплением путем эндоцитоза в клетках высокомолекулярных
частота и величина повышения уровня сывороточного креатинина оказались сравнимы с теми, что были получены в ряде исследований с использованием РКС. Однако большинство исследователей продолжают ориентироваться только на уровень сывороточного креатинина (его наиболее просто определить у больных в клинике), получая ошибочные представления о действии РКС [19, 20].
2. Не учитывается наличие диуретического эффекта у низ-коосмоляльных РКС и отсутствие его у изоосмоляльных РКС. Ведь именно различие в диуретическом эффекте может быть причиной неодинакового влияния этих РКС на уровень сывороточного креатинина, так как уменьшение объема циркулирующей крови вследствие повышения диуреза неизбежно приводит к повышению концентрации всех содержащихся в крови компонентов, в том числе и креатинина. В первые часы после введения РКС именно это можно наблюдать в случае неионных мономерных РКС [21]. Тогда как йодик-санол в эти часы даже уменьшает уровень креатинина в сыворотке в результате повышения объема крови в связи с введением самого РКС и обычно проводимой дополнительной гидратацией пациента. Со временем все меняется: через 7 дней после введения контрастного средства процент больных с повышенным уровнем кре-атинина в сыворотке в группе йодиксанола становится примерно в 2 раза больше, чем в группе йопромида [22].
3. При оценке влияния РКС на функцию почек не по уровню сывороточного креатинина, а по уровню клинических значимых конечных показателей, таких как необходимость госпитализации в связи с почечной недостаточностью и необходимость проведения гемодиализа, оказалось, что йодик-санол в 2 раза чаще вызывает не-фропатию, чем низкоосмоляль-ные РКС [23]. С учетом поправок на возраст, пол, наличие сахарного диабета и предшествующие
макромолекул типа декстрана. Таким образом, эти данные указывают на преимущества мономерных РКС с меньшей молекулярной массой, которые вызывают вакуолизацию клеток значительно слабее, чем димерные РКС, имеющие большую молекулярную массу. U. Ludwig et al. [14] показали, что инкубация культуры HK-2 клеток (клетки проксимальных канальцев человека) с различными концентрациями РКС (20-120 мг йода/мл) приводит к образованию фрагментов ДНК в них. Данный эффект РКС был пропорционален времени инкубации и концентрации РКС. Йодиксанол в этом отношении был токсичнее, чем йопромид в 1,4 раза (p <0,001).
Неионные димеры обладают повышенной вязкостью, обусловливающей увеличение первичной мочи и гидростатического давления в почечных канальцах, снижение скорости клубочковой фильтрации [15-17]. Значительное снижение коэффициента диффузии воды после введения йодиксанола обусловлено его высокой вязкостью. Влияние на этот коэффициент йопромида или физиологического раствора было слабым и практически одинаковым [18].
Несмотря на то что все экспериментальные данные свидетельствуют о большей безопасности менее вязких мономерных неионных РКС по сравнению с более вязкими димерными изоосмо-ляльными РКС, все еще продолжаются попытки найти способы показать преимущества димер-ных РКС. Для этого используют суррогатный параметр - уровень сывороточного креатинина, хотя с точки зрения современной патофизиологии более важным показателем функции почек является не уровень, а клиренс креа-тинина; говоря же о роли осмо-ляльности, сравнивают неионные димеры с ионными. Доказательствами ошибочности такого подхода служат следующие факты:
1. Спонтанное изменение уровня креатинина у больных, которым не вводили РКС. При этом
реакции почек на рентгеноконт-растные исследования анализ данных 57 925 пациентов показал, что в госпиталях, где начали использовать неионный димер йодиксанол вместо низкоосмо-ляльных РКС (йогексол, йоксаг-лат) при интервенционных вмешательствах, частота развития почечной патологии увеличилась в 2 раза. Вязкость йодиксанола в 2 раза больше и он в 2 раза чаще, чем низкоосмоляльные РКС с пониженной вязкостью, вызывает развитие клинически значимой нефропатии.
Таким образом, для профилактики развития КИН нужно использовать РКС, минимально влияющие на почечную гемодинамику и оказывающие минимальный хемотаксический эффект в отношении клеток сосудов и почечных канальцев. Как следует из приведённых данных, такими РКС является класс неионных мономеров, а среди них наилучший баланс низкой вязкости, низкой осмоляльности и высокой концентрации йода - у йопромида (Ультравист).
Международные рекомендации по выбору РКС, имеющих наименьший риск КИН, и дозы РКС
После тщательного анализа последних полученных данных Американское кардиологическое общество в 2009 г. опубликовало «Рекомендации по проведению чрескожных вмешательств», где утверждалось следующее: «обновленная доказательная база свидетельствует, что при проведении коронарной ангиографии выбор контрастных средств может включать как изоосмоляль-ные, так и низкоосмоляльные препараты (йопамидол, йопро-мид, йоверсол), за исключением йоксаглата или йогексола» [24]. В рекомендациях этого общества от 2013 г. [25] указывается, что сравнительные исследования различных контрастных средств (например, низкоосмоляльных с изоосмоляльными) дали различные, а в некоторых случаях -
противоположные результаты. Поэтому имеющихся данных недостаточно для обоснованных рекомендаций в отношении низко- и изоосмоляльных контрастных средств. При этом существенное значение имеют исходное состояние пациента, доза и путь введения РКС. Эти рекомендации основаны на использовании в качестве критерия КИН уровня сывороточного креатинина и, по нашему мнению, их не следует считать окончательными.
Согласно обновлённым рекомендациям ESUR, «безопасной» дозы РКС не существует. Даже очень ограниченная доза контрастного средства может вызвать нефропатию у больных с высоким риском, а о нефропатии можно судить только по величине клиренса креатинина, то есть скорости клубочковой фильтрации [26]. У всех пациентов следует использовать минимальное количество контрастного средства, которое необходимо для правильной диагностики. Примерная величина дозы контрастного средства, которую не следует превышать, составляет количество грамм йода, численно равное скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в мл/мин. Либо отношение объема контрастного средства к клиренсу креатинина должно быть ниже 3,7. Оказалось, что у пациентов с инфарктом миокарда и подъемом сегмента ST предиктором КИН и смертности в течение 1 мес является отношение дозы контрастного средства к скорости клубоч-ковой фильтрации (табл. 1) [27].
Используя регрессионную модель, N. Tan et al. [28] подтверди-
ли, что отношение дозы контрастного средства (в г йода) к СКФ может быть предиктором КИН и смертности у больных, подвергшихся ЧКИ, если оно меньше 3,7 (предсказание еще лучше, если отношение меньше 2,62).
Риск нефротоксичности РКС зависит от их пути введения: при внутриартериальном введении РКС он выше, и он есть у пациентов с СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2, а при внутривенном введении РКС этот риск ниже и есть у пациентов с СКФ<45 мл/мин/1,73 м2 [26]. К факторам риска развития КИН относятся: сопутствующая диабетическая нефропатия, дегидратация, врождённая сердечная недостаточность (NYHA Ш-ГУ ст.) и низкая фракция выброса левого желудочка, недавний инфаркт миокарда (< 24 ч), наличие внут-риаортального баллонного насоса, гипотензия, низкий уровень гема-токрита, возраст старше 70 лет, введение нефротоксических лекарственных средств, наличие острой почечной недостаточности или подозрение на нее, внут-риаортальное введение РКС, использование высокоосмоляльных РКС, большие дозы РКС и многократное введение РКС в течение нескольких дней [26].
Предыдущие рекомендации исключали многократное введение контрастных средств у больных с риском развития КИН. Данных контролируемых исследований повторных введений РКС у таких больных нет.Учиты-вая важность этого вопроса для повседневной практики, Комитет по безопасности РКС ИЗИИ считает, что идеальный интервал между введением РКС составля-
Таблица 1
Клинические события в течение месяца после инфаркта и ЧКИ с введением РКС [27]
Клиническое событие Отношение дозы РКС (г йода) к СКФ P
<3,7 (n = 784) >3,7 (n = 87)
Смерть, % 1,9 12,6 <0,001
Повторный инфаркт, % 2,4 3,5 0,6
Тромбоз стента, % 1,8 0 0,2
КИН, % 4,9 38 <0,001
ет 2 нед, то есть период ожидаемого восстановления почек после их повреждения [26]. Однако когда такой интервал выдержать невозможно, период между введениями РКС должен быть настолько долог, насколько это приемлемо с клинической точки зрения.
Пациенты с СКФ > 60 мл/ мин/1,73 м2 могут продолжать принимать метформин в обычном режиме [26].
Первым шагом для уменьшения риска развития контраст-индуцированной нефропатии должна быть идентификация пациентов с высоким риском развития КИН с помощью скри-нирующих анкетных опросов и проверки клиренса креатинина перед внутрисосудистой инъекцией РКС у всех пациентов с подозрением на существование почечной патологии.
Фармакологические вещества, применяемые
для профилактики КИН
Несмотря на то что применение тех или иных фармакологических веществ для профилактики КИН не может считаться общепризнанным, нельзя оставлять без внимания многочисленные исследования по обоснованию их использования, требующие специального рассмотрения. Теоретически существуют возможности нивелировать последствия гемодинамических и хемотоксических эффектов РКС, а также помочь почкам справиться с повышенной нагрузкой, связанной с экскрецией чужеродного вещества. Сложности здесь обусловлены многофакторностью причин КИН и вариабельностью патогенеза исходной патологии почек. У пожилых людей эта патология чаще всего связана с приемом нефро-токсических противовоспалительных средств, гипергликемией, сердечной недостаточностью. При этих заболеваниях почки страдают от гипоксии, недостаточности собственных антиокси-дантных систем (в частности,
щего эффекта АЦЦ происходит увеличение клубочковой фильтрации и, как следствие, уменьшение уровня креатинина и азота мочевины крови, а также увеличение клиренса креатинина.
При проведении рандомизированного проспективного исследования с участием 83 пациентов с почечной патологией (в среднем клиренс креатинина 2,4 мг/дл) M. Tepel et al. [30] показали, что прием АЦЦ (600 мг, перорально, дважды в день, до и после воздействия контрастного вещества) приводит к снижению частоты КИН с 21% (группа плацебо) до 2% (р = 0,01) после введения неионного РКС (75 мл). Всем пациентам выполнялась гидратация 0,45% солевым раствором (1 мл/кг/ч) за 12 ч до и после введения РКС.
Аналогичные данные были получены L.J. Diaz-Sandoval et al. [31] при проведении проспективного рандомизированного двойного слепого плацебо-контроли-руемого исследования с участием 54 пациентов с нарушенной почечной функцией (клиренс креатинина >1,4 мг/дл, в среднем 1,6 мг/дл), в котором пациенты были разделены на принимающих АЦЦ (600 мг, перорально, дважды в день, 1 доза до введения контрастного вещества и 3 дозы -после) или плацебо в сочетании с гидратацией 0,45% солевым раствором (1 мл/кг/ч в течение 2-12 ч до и 12 ч после процедуры). Частота КИН была выше в группе пациентов, принимавших плацебо, - 45%, по сравнению с группой пациентов, принимавших АЦЦ, - 8% (р = 0,005) [31].
В рандомизированном исследовании K.G. Shyu et al. с участием 121 пациента с почечной патологией (клиренс креатинина 2,0-6,0 мг/дл) также показан защитный эффект АЦЦ (400 мг пе-рорально, дважды в день, за день до и через день после коронарной ангиографии) в сочетании с гидратацией 0,45% солевым раствором (1 мл/кг/ч за 12 ч до и после процедуры). Частота КИН в контрольной группе была выше, чем
у таких больных снижен уровень восстановленных сульфгидриль-ных групп и уменьшено время жизни оксида азота и простаг-ландинов - важнейших медиаторов, которые регулируют почечный кровоток). Исходя из этого, в качестве средств профилактики следует использовать вещества, улучшающие почечную гемодинамику, обладающие антиок-сидантной, антигипоксантной и противовоспалительной активностью, а также принимать меры для уменьшения времени контакта молекул РКС с клетками почек.
Фармакологические вещества, обладающие антиоксидантной, антигипоксантной и противовоспалительной активностью N-ацетилцистеин (АЦЦ) -это тиолсодержащий антиокси-дант и нейтрализатор свободных радикалов кислорода. Он усиливает биологическое действие эндогенного сосудорасширяющего оксида азота, объединяясь с оксидом азота, с формированием 5-нитрозотиола, который является более устойчивым и мощным сосудорасширяющим средством, чем оксид азота, и увеличивает образование оксида азота при участии его синтазы. Оксид азота важен для обеспечения перфузии почек, особенно в их уязвимой области - мозговом слое [29].
После ангиографии в группе пациентов, принимающих плацебо, наблюдалось значительное снижение уровня метаболитов N0 ^Ох) ^0^03), возможно, из-за снижения продукции N0 [29]. Защитный эффект АЦЦ в отношении КИН состоит в увеличении продукции N0. АЦЦ может индуцировать экспрессию эндотелиальной N0-синтазы. Он также может потенцировать ге-модинамические эффекты N0 через связывание их, с формированием более стабильного соединения, значительно усиливающего эндотелийзависимую вазоди-латацию. За счет вазодилатирую-
в группе пациентов, принимавших АЦЦ (24,6% против 3,3%, р <0,001) [32].
Согласно данным метаанали-за 9 различных исследований развития КИН с участием 15 976 пациентов, использование АЦЦ снижает риск развития КИН (отношение рисков 0,65, доверительный интервал 0,48-0,88) [33]. Однако несогласованность результатов разных исследований уменьшает надежность рекомендаций для его использования, хотя ацетилцистеин имеет преимущества перед другими препаратами по доступности, относительно низкой стоимости, легкости применения и небольшому количеству побочных эффектов. Причиной является несостоятельность заключительных данных, указывающих на то, что АЦЦ обладает защитным эффектом в отношении развития КИН у больных с исходным повреждением почек или повреждением при введении больших доз РКС.
С нашей точки зрения, защитный эффект АЦЦ во многом зависит от характера почечной патологии у каждого больного. Если у больного уже развились органические поражения почек и у них нет оксидантного стресса, то АЦЦ может быть не эффективен. В частности, О. Вета^ег е! а1. [34], проведя большое рандомизированное плацебо-контроли-руемое исследование у больных сахарным диабетом (п = 2308), которые подверглись ЧКИ или ангиографии периферических сосудов, не обнаружили снижения риска КИН в результате приема 2 доз АЦЦ (1200 мг).
Аскорбиновая кислота так же, как и АЦЦ, относится к антиокси-дантам и у ряда больных может защищать от КИН. Подтверждением этого может служить рандомизированное плацебо-конт-ролируемое исследование, в котором показано, что прием аскорбиновой кислоты (3 г за 2 ч до исследования с контрастным усилением и 2 г после исследования) приводит к снижению КИН с 21,6 до 7,4% при использовании
лее быстрому восстановлению почечной функции.
Кроме влияния на КИН, высокие дозы статинов достоверно снижали уровень ряда биохимических маркеров в крови, таких как С-реактивный белок и Р-се-лектин.
Аналогичные данные были получены в исследовании ARMYDA-RECAPTURE [38], в котором показано, что нагрузочная доза аторвастатина перед коронарной ангиопластикой улучшает результаты вмешательства у больных с ОКС. Однократный прием аторвастатина (Lipitor) перед чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ) почти в 4 раза снижал риск КИН. Признаки контраст-индуцированной нефропатии наблюдались у 4,5% пациентов, которые получали аторвастатин (по сравнению с 18,4% больных в контрольной группе). Исследования in vitro показали, что аторвастатин предотвращал гибель нефронов под влиянием РКС, а также восстанавливал молекулярные сигналы, ассоциированные с выживанием клеток. Исследование in vitro продемонстрировало, что влияние контрастного вещества привело к снижению уровня активированных Akt и Erks, протеинов, ассоциированных с молекулярной сигнализацией выживания почечных клеток. Авторы сообщают, что прием аторваста-тина восстанавливал уровень этих протеинов почти до нормального. Исследователи также изучили влияние АЦЦ и аторвастатина, самостоятельно и в сочетании, на клеточную смерть после воздействия РКС. Они выяснили, что сочетание этих препаратов замедляло клеточную смерть намного эффективнее, чем назначение их по отдельности.
Защитная роль высоких доз аторвастатина была подтверждена в дальнейшем как в рандомизированных плацебо-контроли-руемых исследованиях [39, 40] (в одном из них аторвастатин снижал риск КИН с отношением рисков 0,084 иp = 0,004), так и по
изоосмоляльного РКС (р = 0,02) и с 20,6 до 9,1% при использовании низкоосмоляльного РКС (р = 0,19) [35].
В то же время у больных с уровнем сывороточного креа-тинина > 1,3 мг/дл аскорбиновая кислота сама по себе или в сочетании с АЦЦ при наличии адекватной гидратации может не приводить к снижению частоты КИН [36].
Применение статинов снижает риск развития КИН (отношение рисков 0,51, доверительный интервал 0,34-0,77) [33].
Высокие дозы статинов, назначаемые до коронарной ангиопластики, могут уменьшать вероятность контраст-индуцирован-ной нефропатии у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС). В одноцентровом открытом исследовании Е Х1а^-hua е! а1. [37] рандомизировали 228 пациентов с ОКС (нестабильной стенокардией, острым инфарктом миокарда с подъемом или без подъема сегмента БТ) до проведения чрескожной коронарной ангиопластики на две группы: 115 пациентов получали 20 мг симвастатина в сутки, а 113 пациентов — 80 мг симвас-татина в сутки. Прием статинов начинали с момента поступления больных в стационар, в среднем за 7 сут до вмешательства. В обеих группах было немного больных с почечной дисфункцией: 4% в группе с 20 мг симваста-тина и 5% в группе с 80 мг симва-статина.
КИН определялась как повышение уровня креатинина плазмы более чем на 25% от исходного или на 0,5 мг/дл и более. В группе с высокой дозой стати-нов отмечено 6 случаев КИН, а группе сравнения — 18 случаев (р <0,05). Группы также отличались по скорости нормализации почечной функции после вмешательства. Исходно в обеих группах средний расчетный клиренс креатинина был одинаковым. Высокие дозы статинов обладали не только защитным эффектом от КИН, но и способствовали бо-
данным метаанализа (RR = 0,51, 95% CI 0,34-0,76, p = 0,001; I(2) = = 0%) [33].
Эти данные свидетельствуют о широком спектре плейотропно-го эффекта статинов, включая их противовоспалительное действие, которое может играть большую роль в профилактике КИН.
Использование глюкокорти-коидов для профилактики КИН -это новый подход, который интересен еще и тем, что эти препараты давно рекомендуются для предотвращения анафилактоид-ных реакций на введение РКС. Поэтому их профилактическое применение по двум направлениям повышает их ценность в качестве средств премедикации. К настоящему времени нам встретилась лишь одна статья, в которой описана эффективность предни-зона для профилактики КИН [41].
Пероральное введение пред-низона (1 мг/кг) за 12 ч до, в 6 утра в день введения РКС и через 24 ч после этого приводило к снижению уровня маркеров нефро-токсичности - ЛАЖН и ППТ-1, а также значительному снижению протеинурии и альбуминурии по сравнению с больными, у которых проводили только гидратацию. Эти результаты позволили авторам заключить, что короткий курс преднизона способствует снижению уровня биомаркеров поражения канальцев почек после введения РКС.
Фармакологические
вещества, улучшающие
почечную гемодинамику
Применение теофиллина снижает риск развития КИН (отношение рисков 0,48, доверительный интервал 0,26-0,89) [33]. Данный эффект может быть связан с тем, что аденозин, расширяющий периферические сосуды, действует как вазоконстриктор в коре почек [42], а теофиллин является его антагонистом.
Гипертонические фильтраты вызывают высвобождение адено-зина в macula densa в дистальной части канальцев, а аденозин и ги-перосмотичные РКС одинаково
диуреза (минимум 0,5 мл/кг/мин), разбавление РКС и циркулирующие вазоконстрикторные медиаторы, регуляцию канальцево-клубочковой обратной связи и уменьшение активности ренин-ангиотензиновой системы [46].
H. Trivedi et al. [47] провели проспективное рандомизированное исследование, в котором оценивали использование соляного раствора для профилактики КИН. Пятьдесят три пациента были разделены случайным образом на две группы. Одним вводили нормальный солевой раствор со скоростью 1 мл/кг/ч, другие неограниченно потребляли воду внутрь начиная за 12 ч до введения РКС и продолжая в течение 12 ч после. В группе пациентов, которым вводили солевой раствор, отмечено значительное снижение заболеваемости КИН по сравнению с теми, кто принимал воду (4% против 35% соответственно, p = 0,005). Это исследование показало, что применение солевого раствора эффективно для профилактики КИН.
Согласно результатам клинических исследований, гидратацию лучше проводить 0,45% солевым раствором по 1-1,5 мл/кг/ч начиная за 12 ч до инъекции РКС и продолжая в течение 12 ч после [26].
Применение бикарбоната натрия в составе солевого раствора снижает риск развития КИН (отношение рисков 0,62, доверительный интервал 0,45-0,86) [33].
К недостаткам гидратации относится то, что она не подходит для пациентов с пороком сердца и не может использоваться в чрезвычайных ситуациях, поскольку необходимо по крайней мере 4-часовое введение жидкости до инъекции РКС.
При сравнении пероральной и внутривенной гидратации у больных, которым проводили коронарную ангиографию или ангиопластику, D.G. Kong et al. [48] не обнаружили различий в частоте КИН у 120 больных, путем рандомизации разделенных на три равные группы.
влияют на почечный кровоток [43]. Следовательно, аденозину, образующемуся в ответ на гипоксию или ишемию, может принадлежать центральная роль в развитии сужения сосудов почек после введения РКС.
Вазоконстрикция, индуцируемая аденозином, уникальна для почек (преимущественно для афферентных артериол). Этот эффект увеличивается при повышении внутриклеточного уровня кальция.
При диабете аденозин увеличивает вазоконстрикцию в 20-30 раз сильнее вследствие ингиби-рования N0-зависимой вазоди-лятации и увеличения образования аденозина в диабетических почках [44].
Согласно данным метаанали-за [45], в который вошли результаты 16 рандомизированных контролируемых клинических исследований, направленных на изучение эффективности применения антагонистов аденозино-вых рецепторов с АЦЦ и без него, с участием 1412 пациентов (частоту КИН оценивали как по уровню креатинина в сыворотке, так и по частоте необходимости использования гемодиализа и госпитальной летальности), тео-филлин обладает способностью значительно снижать частоту КИН и значительно улучшать функцию почек у пациентов в общей популяции. Однако у пациентов с исходно значительно повышенным уровнем креатинина в сыворотке (>1,5 мг/дл) данного положительного эффекта тео-филлина не наблюдалось.
Меры по уменьшению времени контакта молекул
РКС с клетками почек
Гидратация - ключевой фактор для профилактики КИН.
Известно, что у пациентов с дегидратацией снижаются почечный кровоток и скорость клубочко-вой фильтрации. Действие РКС на почечные канальцы усиливается при слабом почечном кровотоке. Гидратация оказывает свои защитные эффекты через усиление
У 40 больных, которые получали внутривенную гидратацию до и после интервенции, у 40 больных, получавших перораль-ную гидратацию до и после интервенции, и у 40 больных, получавших пероральную гидратацию только после интервенционной процедуры, не было статистически значимой разницы в уровне сывороточного креатинина или азота мочевины (р>0,05) через 12 ч и 3 дня после введения контрастного средства: частота КИН у них была 5,0% (2/40), 7,5% (3/40) и 5,0% (2/40) соответственно (р = 0,86). В течение недели у всех 7 пациентов с КИН функция почек восстановилась после регидратации.
Рассмотрим более подробно возможное значение гидратации в профилактике КИН. Примерно 2/3 массы тела составляет вода. Одна треть этой воды находится во внеклеточном пространстве. Ее количество в плазме крови составляет 3 л. При пероральной гидратации происходит быстрое
представителей семейства аква-поринов экспрессируются в различных отделах нефрона. Аква-порин-2, локализующийся преимущественно на главных клетках собирательных трубочек, является основной мишенью для вазопрессина. Экспрессия аква-порина-2 существенно увеличивается при сердечной недостаточности, сопровождающейся значительной задержкой воды и гипонатриемией. Интересно, что количество аквапорина-2 возрастает только при декомпен-сированной сердечной недостаточности и повышении конечного диастолического давления в полости левого желудочка. Препараты, используемые для лечения сердечной недостаточности, в частности эналаприл, могут уменьшать экспрессию ак-вапорина-2 клетками почечных собирательных трубочек у хомяков с экспериментальной кар-диомиопатией [49].
При снижении уровня вазо-прессина уменьшается включе-
Внутривенная гидратация
Осморецепторы
Пероральная гидратация
Увеличение объема крови
Объем
Волюмо-рецепторы
▼
Альдостерон
Рис. 1. Схема перо-ральной гидратации.
увеличение объема плазмы и вследствие этого осмоляльность плазмы моментально снижается. После увеличения количества воды в плазме она диффундирует через капилляры. Так как свободная вода входит в клетки, внутриклеточный объем расширяется. Поэтому влияние выпитой воды на объем плазмы и ее осмоляльность быстро исчезает. В ответ на снижение осмоляль-ности плазмы происходит уменьшение высвобождения гипоталамусом вазопрессина (антидиуретического гормона), который регулирует концентрацию солей в моче (рис. 1). Как известно, действие вазопрессина опосредовано включением в эпителиальные мембраны клеток почечных канальцев аквапоринов.
Аквапорины - специфические молекулярные водные каналы, состоящие из нескольких субъединиц. На концах их цепей расположены амино- и карбоксильная группы, погруженные в цитоплазму. По крайней мере 6
Внутривенная гидратация
Вазопрессин
Осморецепторы
Увеличение объема крови
I
Пероральная гидратация
Объем
Рис. 2. Схема внутривенной гидратации.
ние аквапоринов в мембрану, и моча становится менее концентрированной. Поэтому после введения РКС с низкой осмо-ляльностью моча остается разбавленной, ее вязкость заметно снижается, что предотвращает действие РКС на клетки почек. В то же время при внутривенной гидратации с помощью изоосмо-ляльного солевого раствора наблюдается увеличение только объема плазмы. При этом данное увеличение объема плазмы сохраняется более длительное время, что позволяет легко контролировать ее объем. Однако после инфузии физиологического раствора не происходит быстрого ингибирования секреции вазо-прессина - для этого нужно несколько часов. Выделение с мочой воды регулируется вазопрес-сином, а выделение солевого раствора - альдостероном [50]. Для экскреции соли необходимо, чтобы произошло ингибирова-ние образования альдостерона, которое реализуется в течение
нескольких часов, так как включает несколько этапов (рис. 2). При этом вода сама по себе без соли не экскретируется почками.
Приведенные рассуждения и результаты рандомизированного исследования [48], в котором сравнивается эффективность пе-роральной и внутривенной гидратации, позволяют сделать вывод о том, что пероральная гидратация имеет следующие преимущества:
- быстрота благоприятного влияния на водный обмен в почках (через 20 - 30 мин);
- легкость осуществления и экономическая выгода.
Вместе с тем пероральная гидратация длится недолго, и у пациентов с высоким риском развития КИН следует рекомендовать проводить внутривенную гидратацию физиологическим раствором после интервенционной процедуры для поддержания постоянного объема плазмы.
О степени гидратированности пациента можно в определенной
мере судить по интенсивности окрашивания мочи. Если она слабо окрашена, то пациент гид-ратирован удовлетворительно, а если ее окрашивание выражено сильно - гидратированность недостаточна. При этом нужно помнить, что некоторые витамины и лекарственные средства влияют на окрашивание мочи.
При необходимости экстренного использования РКС следует иметь в виду, что низкоосмоляль-ные РКС сами по себе обладают способностью увеличивать разведение мочи в отличие от изоосмо-ляльных РКС. Поэтому в таких случаях оправдан выбор низкоос-моляльного неионного средства.
У пациентов с риском развития нефропатии необходимо прекратить прием нефротоксичных лекарственных средств, маннито-ла и диуретиков за 24 ч до введения контрастных средств и начать гидратацию путем внутривенного введения 0,9% раствора №С1 в дозе 1,0-1,5 мл/кг/ч (начать не менее чем за 6 ч до введения РКС
и продолжать после его введения как минимум столько же). Для этих целей предположительно лучше вводить раствор бикарбоната натрия 154 мЭкв/л со скоростью 3 мл/кг/ч в течение 1 ч до введения РКС и со скоростью 1 мл/кг/ч в течение 6 ч после введения РКС (доза бикарбоната натрия может быть увеличена до тех пор, пока не произошло заще-лачивания мочи) [26]. В жарком климате объем вводимой жидкости следует увеличить.
Уменьшение частоты развития КИН путем применения автоматических инжекторов
Так как уменьшение дозы РКС снижает риск КИН, то совершенно очевидно, что использование автоматических инжекторов для КТ с двумя шприц-колбами (для РКС и физиологического раствора), позволяющими снизить дозу РКС на 30% без изменения качества визуализации, а иногда и улучшающими его за счет снижения количества артефактов (например, при КТ органов грудной клетки проталкивание болюса РКС, особенно высококонцентрированных, физиологическим раствором необходимо для предотвращения возникновения артефактов), будет весьма полезным для повышения безопасности и эффективности компьютерно-томографической диагностики.
Если такие инжекторы уже сравнительно давно применяются при внутривенном введении РКС, то инжекторы для артериального введения при выполнении эндоваскулярных вмешательств с двумя шприц-колбами с регулируемым введением были разработаны лишь в последние годы. Контроль над болюсом, синхронизация между инъекцией и формированием изображения, а также быстрое введение через катетер малого диаметра приводят к получению изображения высокого качества при использовании меньшего объема контрастного средства. Экономия контрастного средства до-
цево-клубочковой обратной связью. Поэтому критично важно, чтобы выделяемые при гипоксии простагландины и оксид азота смогли оказать сосудорасширяющее действие при почечной нагрузке, которая возникает при экскреции РКС. Заболевания, сопровождающиеся оксидант-ным стрессом и воспалением, сопровождаются также снижением продолжительности жизни про-стагландинов и оксида азота, и фармакологическая профилактика при таких состояниях должна предусматривать снижение окислительного стресса. Если у данного больного превалирует такой механизм КИН, то должны помогать препараты с антиокси-дантным и противовоспалительным механизмом действия (аце-тилцистеин, аскорбиновая кислота, статины, глюкокортикоиды). Если же у больного нарушена гемодинамика вследствие вазо-спазма, то тогда сильнее будут помогать фармакологические средства с вазодилятирующим действием (теофиллин).
Тем не менее важно помнить, что при наличии патологии почек использование любого РКС может ухудшить состояние больного. В настоящее же время больным с риском развития нефро-патии, которым необходимо вводить РКС, есть все основания рекомендовать в профилактических целях выполнять гидратацию солевыми растворами, на время исследования прекращать вводить лекарственные средства, включая диуретики, с потенциальной нефротоксичностью и использовать как можно меньшие дозы и концентрации РКС. Для предотвращения падения почечного кровотока в целях профилактики можно вводить препараты ацетилцистеина, тео-филлина, аскорбиновую кислоту, статины и глюкокортикоиды.
Литература/Referenсes
1. McCullough P.A., Sandberg K.R. Epidemiology of contrast induced nephropathy. Rev. Cardiovasc. Med. 2003; 4 (Suppl. 5): S3-S9.
стигается путем разделения систем катетеров для введения контрастного средства и физиологического раствора. Использование таких технологий, кроме многих других преимуществ, оказалось очень полезным в том числе и у больных с риском развития КИН. Об этом свидетельствуют результаты исследования J. Call et al. [51], согласно которым использование нового автоматического инжектора Аванта (Medrad Avanta) при проведении катетеризации коронарных сосудов и чрескожных интервенций позволяет снизить не только количество РКС, но частоту КИН. Авторы регистрировали развитие КИН у 1798 пациентов после диагностической катетеризации или ЧКИ после использования стандартных способов введения РКС и у 377 пациентов, которым РКС вводили с помощью автоматического инжектора Аванта. Результаты обрабатывали с помощью стандартной логистической регрессионной модели. Все больные были гидратированы и при необходимости им предварительно вводили N-ацетилцисте-ин и бикарбонат. Объем РКС при переходе с процедуры стандартного введения на использование автоматического инжектора снизился с 204±147 до 146±108 мл (p <0,05), а частота КИН - с 19,3 до 13,3% (p <0,05).
Заключение
Для предотвращения развития почечной патологии необходимо:
- исключить действие неф-ротоксинов;
- обеспечить достаточное количество жидкости (гидратация);
- обеспечить перфузионное давление (контролировать функцию миокарда);
- не допускать повышения потребности мозгового слоя в кислороде (исключить применение диуретиков);
- использовать автоматические инжекторы с двумя шприц-колбами.
Самосохранение почек достигается ауторегуляцией и каналь-
2. Cavusoglu E., Chhabra S., Mar-murJ.D., et al. The prevention of contrast-induced nephropathy in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Minerva Cardioangiol. 2004; 52 (5): 419-32.
3. Briguori C., Marenzi G. Contrast-induced nephropathy: Pharmacological prophylaxis. Kidney Int. Suppl. 2006; 100: S30-8.
4. Wong P.C., Li Z., Guo J., Zhang A. Pathophysiology of contrast-induced nephropathy. Int. J. Cardiol. 2012; 158 (2):186-92.
5. Englberger L., Suri R.M., Li Z., etal. Clinical accuracy of RIFLE and Acute Kidney Injury Network (AKIN) criteria for acute kidney injury in patients undergoing cardiac surgery. Crit. Care. 2011; 15 (1). Available at: http://ccforum. com/content/ 15/1/R16
6. Morcos S.K., Thomsen H.S., Webb J.A. Contrast-media-induced nephrotoxicity: a consensus report. Contrast Media Safety Committee, European Society of Urogenital Radiology (ESUR). Eur. Radiol. 1999; 9: 1602-13.
7. Luo Q., Zhou F., Dong H., et al. Implication of combined urinary biomarkers in early diagnosis of acute kidney injury following percutaneous coronary intervention. Clin. Nephrol. 2013; 79: 85-92.
8. Lancelot E., Idee J.-M., Laclede-re C. et al. Effects of tow iodinated contrast media on renal medullary blood perfusion and oxygenation in dogs. Invest Radiol. 2002; 37: 368-75.
9. Sendeski M., Patzak A., Pallo-ne T.L. Iodixanol, constriction of medullary descending vasa recta, and risk for contrast medium-induced nephropathy. Radiology. 2009; 251: 697-704.
10. Liu Z.Z., Viegas V.U., Perlewitz A., et al. Iodinated contrast media differentially affect afferent and efferent arteriolar tone and reactivity in mice: a possible explanation for reduced glomerular filtration rate. Radiology. 2012; 265: 762-71.
11. Rees J.A., Old S.L., Rowlands P.C. An ultrastructural histochemistry and light microscopy study of the early development of renal proximal tubular vacuolation after a single administration of the contrast enhancement medium "Iotrolan". Toxicol Pathol. 1997; 25: 158-64.
12. Speck U., Press W.R., Muetzel W. Albuminuria following renal arte-
riography with various ionic and nonionic contrast agents. In: Taenzer V., Zeitler E. Contrast media in urography, angiography and computed tomography Stuttgart, New York: Thieme Verlag; 1983: 25-9.
13. Kavukfu S., Tavli V., Fadiloglu M., et al. Urinary enzyme changes in children undergoing cineangio-graphic evaluation using iopromid. Int. Urol. Nephrol. 1995; 27: 131-5.
14. Ludwig U., Connemann J., Keller F Effect of low-osmolar contrast medium iopromide and iso-osmolar iodixanol on DNA fragmentation in renal tubular cell culture. Clin. Exp. Nephrol. 2013. DOI: 10.1007/s10157-013-0774-z. Available at: http://rd. springer.com/content/pdf/10.1007 %2Fs10157-013-0774-z.pdf
15. Ueda J., Furukawa T., Higashino K., et al. Urine viscosity after injections of iotrolan or iomeprol. Acta Radiol. 1997; 38: 1079-82.
16. Seeliger A., Becker K., Ladewig T., et al. Massive increase in urine viscosity by iso-osmolar contrast media in the rat. Paper presented at: Contrast Media Research-CMR 2009. Copenhagen, Denmark; 2009.
17. Seeliger E., Becker K., et al. Up to 50-fold increase in urine viscosity with iso-osmolar contrast media in the rat. Radiology. 2010; 256 (2): 406-14.
18. Haneder S., Augustin J., Jost G., Pietsch H., et al. Impact of iso- and low-osmolar iodinated contrast agents on BOLD and diffusion MRI in swine kidneys. Invest. Radiol. 2012; 47: 299-305.
19. Newhouse J.H., Kho D., Rao Q.A., et al. Frequency of serum creatinine changes in the absence of iodinated contrast material: implications for studies of contrast nephrotoxicity. Am. J. Roentgenol. 2008; 191: 376-82.
20. Baumgarten D.A., Ellis J.H. Contrast-induced nephropathy: contrast material not required? Am. J. Ro-entgenol. 2008;191: 383-6.
21. Nie B., Cheng W.J., Li Y.F., et al. A prospective, double-blind, randomized, controlled trial on the efficacy and cardiorenal safety of iodixanol vs. iopromide in patients with chronic kidney disease undergoing coronary angiography with or without percutaneous coronary intervention. Catheter Cardiovasc. Interv. 2008; 72: 958-65.
22. Juergens C.P., Winter J.P., Nguyen-Do P., et al. Nephrotoxic effects of
iodixanol and iopromide in patients with abnormal renal function receiving N-acetylcysteine and hydration before coronary angiography and intervention: a randomized trial. Intern. Med. J. 2009; 39: 25-31.
23. Liss P., Persson P.B., Hansell P., et al. Renal failure in 57,925 patients undergoing coronary procedures using iso-osmolar or low-osmolar contrast media. Kidney Int. 2006; 70: 1811-17.
24. Kushner F.G., Hand M., Smith S.C., et al. 2009 Focused Updates: ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction (updating the 2004 Guideline and 2007 Focused Update) and ACC/AHA/SCAI Guidelines on Percutaneous Coronary Intervention (updating the 2005 Guideline and 2007 Focused Update): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2009; 120 (22): 2271-306.
25. Anderson J.L., Adams C.D., Ant-man E.M., et al. 2012 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACCF/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction: A Report of the American College of Cardiology Foundation. American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2013. Available at: http://circ.aha-journals.org/content/early/2013/ 04/29/CIR.0b013e31828478ac.long
26. Stacul F., Van der Molen A. J., Reimer P., et al. Contrast Media induced nephropathy: updated ESUR Contrast Media Safety Committee guidelines. Eur. Radiol. 2011; 21: 2527-41.
27. Laskey W.K., Jenkins C., Selzer F., et al. Volume-to-creatinine clearance ratio: a pharmacokinetically based risk factor for prediction of early creatinine increase after percutaneous coronary intervention. J. Am. Coll. Cardiol. 2007; 50: 584-90.
28. Tan N., Liu Y., Chen J.Y., et al. Use of the contrast volume or grams of iodine-to-creatinine clearance ratio to predict mortality after percutaneous coronary intervention. Am. Heart J. 2013; 165 (4): 600-8.
29. Efrati S., Dishy V., Averbukh M., et al. The effect of N-acetylcysteine
Вестник рентгеноnогии u paóuonozuu № 4, 2013
on renal function, nitric oxide, and oxidative stress after angiography. Kidney International. 2003; 64: 2182-7.
30. Tepel M., Van Der Giet M., Schwarzfeld C., et al. Prevention of radiographic-contrast-agent-indu-ced reductions in renal function by acetylcystein. N. Engl. J. Med. 2000; 343: 180-4.
31. Diaz-Sandoval L.J., Kosowsky B.D., Losordo D.W. Acetylcystein to prevent angiography-related renal tissue injury (the APART trial). Am. J. Cardiol. 2002; 89: 356-8.
32. Shyu K.G., Cheng J.J., Kuan P. Acetylcystein protects against acute renal damage in patients with abnormal renal function undergoing a coronary procedure. J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 40: 1383-8.
33. Kwok C.S., Pang C.L., Yeong J.K., Loke Y.K. Measures used to treat contrast-induced nephropathy: overview of reviews. Br. J. Radiol. 2013; 86 (1021): 20120272.
34. Berwanger O., Cavalcanti A.B., Sousa A.M., et al. Acetylcysteine for the prevention of renal outcomes in patients with diabetes mellitus undergoing coronary and peripheral vascular angiography: a substudy of the acetylcysteine for contrast-induced nephropathy trial. Circ. Cardiovasc. Interv. 2013; 6 (2): 139-45.
35. Alexopoulos E., Spargias K., Kyrzopoulos S., et al. Contrast-induced acute kidney injury in patients with renal dysfunction undergoing a coronary procedure and receiving non-ionic low-osmo-lar versus iso-osmolar contrast media. Am. J. Med. Sci. 2010; 339 (1): 25-30.
36. Albabtain M.A., Almasood A., Alshurafah H.., et al. Efficacy of ascorbic acid, N-acetylcysteine, or combination of both on top of saline hydration versus saline hydration alone on prevention of
contrast-Induced nephropathy: a prospective randomized study. J. Interv. Cardiol. 2013; 26 (1): 90-6.
37. Xinwei J., Xianghua F., Jing Z., et al. Comparison of usefulness of sim-vastatin 20 mg versus 80 mg in preventing contrast-induced nephro-pathy in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention. Am. J. Cardiol. 2009; 104: 519-24.
38. Di Sciascio G., Patti G., Pasceri V., et al. Efficacy of atorvastatin reload in patients on chronic statin therapy undergoing percutaneous coronary intervention: Results of the ARMYDA-RECAPTURE (Ator-vastatin for Reduction of MYocar-dial Damage During Angioplasty) randomized trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2009; 54: 558-65.
39. Li Y., Liu Y., Fu L., et al. Efficacy of short-term high-dose statin in preventing contrast-induced nephro-pathy: a meta-analysis of seven randomized controlled trials. PLoS One. 2012; 7: e34450.
40. Li W., Fu X., Wang Y., et al. Beneficial effects of high-dose ator-vastatin pretreatment on renal function in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction undergoing emergency percutaneous coronary intervention. Cardiology. 2012; 122: 195-202.
41. Ribichini F., Gambaro A., Pighi M. Effects of prednisone on biomark-ers of tubular damage induced by radiocontrast in interventional cardiology. J. Nephrol. 2013; 29: 0. DOI: 10.5301/jn.5000266
42. Hansen P.B., Schnermann J. Vasoconstrictor and vasodilator effects of adenosine in the kidney. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2003; 285 (4): F590-9.
43. Morcos S.K., Dawson P., Pearson J.D., et al. The haemodyna-mic effects of iodinated water soluble radiographic contrast media:
a review. Eur. J. Radiol. 1998; 29 (1): 31-46.
44. Pflueger A., Larson T.S., Nath K.A. Role of adenosine in contrast media-induced acute renal failure in diabetes mellitus. Mayo Clin. Proc. 2000; 75 (12): 1275-83.
45. Dai B., Liu Y., Fu L., et al. Effect of theophylline on prevention of contrast-induced acute kidney injury: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am. J. Kidney Dis. 2012; 60 (3): 360-70.
46. Navaneethan S.D., Singh S., Appa-samy S., et al. Sodium bicarbonate therapy for prevention of contrast-induced nephropathy: a systematic review and meta-analysis. Am. J. Kidney Dis. 2009; 53 (4): 617-27.
47. Trivedi H., Nadella R., Szabo A. Hydration with sodium bicarbonate for the prevention of contrast-induced nephropathy: a meta-analysis of randomized controlled trials. Clin. Nephrol. 2010; 74 (4): 288-96.
48. Kong D.G., Hou Y.F., Ma L.L., et al. Comparison of oral and intravenous hydration strategies for the prevention of contrast-induced nephropathy in patients undergoing coronary angiography or angio-plasty: a randomized clinical trial. Acta Cardiol. 2012; 67 (5): 565-9.
49. Wong N.L., Tsui J.K. Upregulation of vasopressin V2 and aquaporin 2 in the inner medullary collecting duct of cardiomyopathic hamsters is attenuated by enalapril treatment. Metabolism. 2002; 51 (8): 970-5.
50. Stockand J.D.Vasopressin regulation of renal sodium excretion. Kidney Int. 2010; 78 (9): 849-56.
51. Call J., Sacrinty M., Applegate R., et al. Automated contrast injection in contemporary practice during cardiac catheterization and PCI: effects on contrast-induced ne-phropathy. J. Invasive Cardiol. 2006; 18 (10): 469-74.
Поступила 31.05.2013
