CC BY
43
о сС
о
I—
NÎ
го
-О
s
.ср
Профилактика деменции
у пациентов с артериальной гипертензией
В.Н.Шишкова
Центр патологии речи и нейрореабилитации,
Москва
В статье обсуждается распространенность сосудистой деменции, связь данного заболевания с артериальной гипертензией и возможности профилактики снижения когнитивных функций с помощью современных антигипертензивных средств.
Ключевые слова: деменция, артериальная гипер-тензия, олмесартан
Prevention of Dementia in Patients with Arterial Hypertension
V.N.Shishkova Center for Speech Pathology and Neurorehabilitation, Moscow
The paper discusses prevalence of vascular dementia, its' close connection with arterial hypertension and possible ways for prevention of cognitive decline using modern antihypertensive drugs.
Keywords: dementia, arterial hypertension, olmesar-tan.
Деменция - синдром, характеризующийся приобретенным, часто прогрессирующим снижением интеллекта, которое возникает в результате органических поражений головного мозга и приводит к нарушению социальной адаптации пациента, т.е. делает его неспособным к продолжению профессиональной деятельности и/или, ограничивая возможности самообслуживания, нарушает его бытовую независимость.
Развитие деменции лишает человека дееспособности и часто служит причиной его помещения в психиатрические лечебные учреждения или дома престарелых. Деменция ложится тяжким бременем на людей, ухаживающих за пациентами, родственников и общество в целом. В связи с увеличением доли пожилых людей в обществе проблема деменции в текущем столетии приобретает все более актуальное социальное звучание.
Распространенность деменции
По общим оценкам, на сегодняшний день в мире насчитывается около 24,3 млн больных с деменцией [1]. В России проблема не менее актуальна. Несмот-
ря на то что в последнее десятилетие в нашей стране, к сожалению, отмечается значительное снижение средней продолжительности жизни, это снижение происходит в основном за счет повышения смертности лиц молодого и среднего возраста. Средняя продолжительность жизни пожилых людей в России практически не отличается от западноевропейских стран, поэтому доля населения пожилого возраста в нашей стране неуклонно растет. Соответственно, соотношение числа больных демен-цией и работающего населения в России может в ближайшем будущем стать еще более неблагоприятным, чем в других странах, однако острота этой проблемы в неполной мере осознается и медицинской общественностью, и обществом в целом. К сожалению, следствием такого невнимания является то, что диагноз деменции в нашей стране значительному числу пациентов не ставится или ставится недопустимо поздно. Так, по данным эпидемиологического популяционного исследования, проведенного сотрудниками отдела по изучению болезни Аль-цгеймера Научного центра психического здоровья РАМН, 4,5% населения Москвы в возрасте 60 лет и старше страдают деменцией - болезнью Альцгейме-ра, причем в половине случаев впервые диагностировано заболевание уже в тяжелой стадии [2].
Наиболее распространенной причиной развития деменции, безусловно, является болезнь Альцгейме-ра (БА), которая лежит в основе примерно 50% случаев тяжелых когнитивных нарушений, вторая по распространенности - смешанная деменция, где в патогенезе объединяются механизмы БА и сосудистой деменции (СД), и третья, собственно СД является исходом прогрессии цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) (табл 1).
БА - нейродегенеративное заболевание, клинически проявляющееся прогрессирующим слабоумием. Впервые БА описал Алоис Альцгеймер, который в 1907 г. представил описание 56-летней женщины с выраженными нарушениями памяти и впоследствии развившимися речевыми и зрительно-пространственными расстройствами, а также описал патоморфологические характеристики болезни. Исследования патогенеза и патоморфологии БА на сегодняшний момент с большой достоверностью свидетельствуют, что БА гетерогенна [3]. Основная и наиболее широко обсуждаемая гипотеза базируется на интрацеребральном отложении бета-амилоида. Скопления нерастворимого бета-амилоидного белка в виде амилоидных (сенильных) бляшек вызывают процессы асептического воспаления в окружающей их нейроглии, сопровождающиеся оксида-тивным стрессом и эксайтоксичностью. Вследствие этого нейроны, вокруг амилоидных бляшек подвергаются нейродегенерации и гибнут. Однако в настоящее время также подтвержден факт выраженного влияния на прогрессию БА распространенных сосудистых факторов риска ЦВЗ - артериальной ги-пертензии (АГ), ожирения, гиподинамии, атеросклероза, сахарного диабета [4].
Под деменцией сосудистого генеза (СД) понимают снижение когнитивных функций в результате ише-мического или геморрагического повреждения мозга вследствие первичной патологии церебральных сосудов или болезней сердечно-сосудистой системы [5]. Показатель распространенности СД, по данным
Сведения об авторе:
Шишкова В.Н. - к.м.н., старший научный сотрудник, ГУ Центр патологии речи и нейрореабилитации
различных исследований, составляет от 1,2 до 1,4% среди лиц старше 65 лет и увеличивается с возрастом. В последние годы во всем мире отмечается рост количества больных с СД, что обусловлено как постарением населения, так и значительным распространением в популяции таких факторов риска СД, как артериальная гипертензия, сахарный диабет, атеросклероз и фибрилляция предсердий.
Клинико-морфологические сопоставления, проведенные в последние годы прошлого и в начале этого века, показали, что когнитивные нарушения сравнительно редко имеют исключительно сосудистую или дегенеративную этиологию. По данным банка мозга штата Флорида, у 77% пациентов с прижизненным диагнозом «вероятная сосудистая де-менция» при аутопсии, наряду с сосудистым поражением головного мозга, выявляются также морфологические признаки БА - сенильные бляшки и нейрофибриллярные сплетения. С другой стороны, у 48% пациентов с прижизненным диагнозом «вероятная БА» при аутопсии выявляются признаки сосудистой мозговой недостаточности в виде лаку-нарных инфарктов и/или выраженного лейкоарео-за. У пожилых лиц без деменции указанные признаки цереброваскулярного заболевания встречались достоверно реже. Таким образом, приведенные данные свидетельствуют, что в большинстве случаев деменции имеют в своей основе смешанную, сосудисто-дегенеративную морфологию. Столь частое сочетание сосудистой мозговой недостаточности и самого распространенного дегенеративного заболевания головного мозга не является случайным. Согласно эпидемиологическим данным, БА и СД имеют общие факторы риска. К числу последних относятся: пожилой возраст, атеросклероз магистральных артерий головы, артериальная гипер-тензия, другая сердечно-сосудистая патология, ги-перилипидемия, гипергомоцистеинемия, носитель-ство патологического гена АПОЕ4 и др. Общие факторы риска обусловливают одновременное возникновение БА и сосудистой мозговой недостаточности у одного и того же пациента. В дальнейшем, развившаяся хроническая ишемия мозга ускоряет прогрессирование нейродегенеративного процесса, что доказано в ряде экспериментальных исследований. С другой стороны, при БА нередко развивается амилоидная ангиопатия, которая, в свою очередь, увеличивает выраженность сосудистой мозговой недостаточности [6].
Таким образом, и БА, и СД могут иметь общий патогенез, объединяющий первично дегенеративный процесс и сосудистую патологию головного мозга, что важно понимать для уточнения прогноза у пациента. В России насчитывается не менее 1,5 млн человек, страдающих хроническими формами ЦВЗ с исходом в деменцию [7]. Следует отметить, что, учитывая крайне высокую распространенность ЦВЗ среди лиц пожилого возраста, частота недиагности-рованных сосудистых когнитивных нарушений разной степени выраженности в более молодом и среднем возрасте значительно выше, и, что самое печальное, чаще они остаются без врачебного внимания, что приводит к развитию быстро прогрессирующей деменции.
Артериальная гипертензия как этиологический и патогенетический фактор деменции
Артериальная гипертензия (АГ) - основной фактор риска развития и прогрессирования СД и независимый фактор риска когнитивной дисфункции во всех возрастных группах [8]. Это связано как с вы-
сокой распространенностью АГ среди лиц среднего и пожилого возраста, так и с характером специфического поражения сосудов головного мозга при АГ, поэтому АГ и СД получили название «мозгового континуума», который может осуществляться напрямую, без развития инсульта или посредством инсульта. Даже в подростковом возрасте, как показано в исследованиях последних лет, высокий уровень АД сопровождается нарушением ряда когнитивных функций, в частности математических и творческих способностей.
Безусловно, возраст остается одной из наиболее значимых детерминант возникновения когнитивных расстройств, при этом АГ выступает как катализатор развития инсульта и других изменений в сосудах мозга, способствуя снижению возрастного порога деменции. До 1996 г. специалисты предполагали, что гипотония предрасполагает к БА, однако в последующем было доказано, что максимальная частота БА наблюдается у больных, у которых за 9-15 лет до начала заболевания имелась АГ [8].
Мнение о том, что повышение АД является предрасполагающим фактором развития деменции и расстройства когнитивных функций было впервые высказано L.Skoog и соавт. [8] по итогам 15-летнего наблюдения пациентов старше 70 лет. В этом исследовании установлено, что у больных с исходно высоким уровнем АД (178/101 мм рт. ст.) после 79 лет де-менция возникала чаще, чем у лиц с более низким АД (164/92 мм рт. ст.). Классическое представление о патогенезе сосудистой деменции, развивающейся вследствие атеросклеротического поражения сосудов головного мозга (атеросклеротическое слабоумие) и множественных мозговых инфарктов (муль-тиинфарктная деменция) было дополнено данными о роли ишемического диффузного повреждения белого подкоркового вещества (субкортикальная лей-коэнцефалопатия). Основным фактором, вызывающим поражение сосудов микроциркуляторного русла головного мозга, теперь рассматривается повышенное АД [9].
Роль АГ в формировании деменции была показана в таких крупных эпидемиологических исследованиях, как Framingham, EVA Gothenburg, Honolulu-Asia Aging Study [10-13].
У пациентов с АГ отмечаются более низкие результаты показателей всех нейропсихологических тестов (время реакции, пространственная и зрительная память, непосредственное и отсроченное воспроизведение запоминаемых слов, скорость реакции выбора, анализ информации, решение задач, выявление сходств и различий, обобщение, активность, мотивация, программирование действий, умозаключение, произвольное внимание. Когнитивные нарушения (КН) выявляются у 73% пациентов как среднего, так и пожилого возраста, с длительностью АГ более 5 лет, причем в виде умеренных когнитивных расстройств - в 26,5% случаев и легких КН - в 46,5% [13]. По мере утяжеления течения АГ отмечается рост числа и выраженности КН. Существует прямая связь между уровнем АД в 50 лет и состоянием мышления в 70 лет - чем ниже АД, тем лучше когнитивная функция. В продолжавшемся около 30 лет исследовании Honolulu-Asia Aging Study, в котором приняли участие 3735 человек в возрасте от 45 до 50 лет, было показано, что высокое систолическое АД в середине жизни прямо коррелировало с риском деменции в пожилом возрасте [13]. Таким образом, АГ сегодня рассматривается как фактор риска деменции любой этиологии.
о
Nf
го
-О
.CP
Таблица 1. Доля основных нозологических форм в общей структуре деменции
Заболевание Доля от общего числа больных с деменцией, %
Болезнь Альцгеймера 25-50
Болезнь Альцгеймера плюс цереброваскулярное заболевание 10-25
Сосудистая деменция 10-15
Деменция с тельцами Леви 5-15
Алкогольная деменция 4-10
Лобно-височные генерации 2-5
Нормотензивная гидроцефалия 1-3
Опухоли головного мозга 1-2
Дисметаболические энцефалопатии <1
Посттравматическая энцефалопатия <1
Ранние клинические проявления когнитивных нарушений и их диагностика
Важно понимать, что у пациентов с АГ, на самых ранних этапах развития нарушения кровообращения в головном мозге в молодом и среднем возрасте, почти всегда отмечаются когнитивные расстройства различной степени выраженности.
КН представляют собой одно из наиболее распространенных проявлений органического поражения головного мозга, лучше других проявлений коррелируют с объемом пораженной ткани мозга и зачастую определяют общую тяжесть состояния [4].
Учитывая, что пациентов с впервые выявленной АГ в молодом или среднем возрасте могут наблюдать только терапевты или кардиологи, нужно дать характеристику стадиям данного процесса, понятную врачу не-неврологу.
Итак, в своем развитии сосудистые КН нарушения проходят следующие этапы:
1) сердечно-сосудистые заболевания без поражения головного мозга;
2) клинически бессимптомные сосудистые поражения головного мозга;
3) легкие сосудистые когнитивные нарушения;
4) умеренные сосудистые когнитивные нарушения;
5) сосудистая деменция [9].
В современном мире часто действия врачей первичного звена являются определяющими в прогнозе развития деменции, так как выявление ранних неде-ментных форм КН и своевременное адекватное лечение сердечно-сосудистой патологии, в первую очередь АГ, часто вполне достаточно, чтобы выраженность КН у пациента значимо уменьшилась, а деменция никогда не наступила.
Учитывая высокую распространенность КН у больных в практике врача-терапевта или кардиолога, необходимо иметь определенную настороженность в этом отношении. Исследование когнитивной сферы у всех пациентов неоправданно. Однако такое исследование весьма целесообразно у впервые обратившихся пациентов, особенно среднего возраста, при:
• активных (самостоятельно излагаемых) пациентом жалобах на снижение памяти или трудности концентрации внимания;
• свидетельствах родственников о когнитивном снижении за последнее время;
• невозможности для пациента самостоятельно и полно изложить свой анамнез или правильно выполнять рекомендации врача;
• симптоме «поворачивающейся головы»: в ответ на вопрос врача пациент поворачивает голову к сопровождающему его родственнику и переадресовывает вопрос ему.
Для исследования когнитивных функций врач может использовать любые известные ему нейро-психологические методы и тесты. Врачам различных специальностей, в том числе терапевтам и кардиологам, рекомендуется методика «Мини-Ког» (табл. 2). Не отнимая много времени, данная методика является весьма чувствительной. Невозможность вспомнить после подсказки хотя бы 1 слово или ошибки при рисовании часов свидетельствуют о наличии клинически значимых КН (рисунок). Определить выраженность таких нарушений можно в беседе с родственниками, задавая им вопросы о степени профессиональной, социальной и бытовой адаптации пациентов.
о сС
о
I—
Nt'
го
-О
.О.
Информация о препарате
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакодинамика. Олмесартана медоксомил - сильнодействующий, селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (тип АТ1), который тормозит эффекты ангиотензина II, опосредованные рецепторами АТ1, независимо от источника и пути синтеза ангиотензина II. Селективный антагонизм рецепторов АТ1 ангиотензина II приводит к повышению концентрации ренина, ангиотензина I и II в плазме крови, а также к некоторому снижению концентрации альдостерона. При АГ олмесартана медоксомил вызывает дозозависимое, продолжительное снижение АД. Нет данных относительно развития артериальной гипотен-зии после приема первой дозы препарата, тахикардии при продолжительном лечении и синдрома отмены. Дозирование олмесартана медоксомила 1 раз в сутки обеспечивает эффективное и мягкое снижения АД на протяжении 24 ч. Максимальный антигипертензивный эффект достигается через 8 нед от начала терапии, хотя значительный эффект снижения АД отмечают через 2 нед лечения.
Фармакокинетика. Олмесартана медоксомил является пролекарством. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит ол-месартан под действием эстераз в слизистой оболочке кишечника и в крови портальной вены во время абсорбции в пищеварительном тракте. В плазме крови олмесартана медоксомил в неизменном виде не
КАРДОСАЛ® (Берлин-Хеми/А.Менарини, Германия) Олмесартана медоксомил Таблетки п.о., 10 мг, 20 мг, 40 мг
определяли. Среднее значение абсолютной биодоступности олмесартана при применении в таблетированной лекарственной форме составляет 25,6%. Стах олмесартана в плазме крови в среднем достигается приблизительно через 2 ч после приема препарата внутрь и возрастает почти линейно с повышением принимаемой однократно пероральной дозы до 80 мг. Одновременный прием пищи практически не влияет на биодоступность олмесартана. Связывание олмесартана с белками плазмы крови составляет 99,7%, однако потенциал для клинически значимого сдвига величины связывания с белками при взаимодействии олмесартана с другими лекарственными средствами, имеющими высокую степень связывания с белками, низкий (это подтверждается отсутствием клинически значимого взаимодействия между олмесартаном и вар-фарином). Олмесартан выводится с мочой (приблизительно 40%) и желчью (приблизительно 60%), его Тй составляет 10-15 ч. Кумуляции олмесартана не отмечали.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Эссенциальная АГ.
Разделы: Противопоказания, Способ применения и дозы, Побочное действие, Особые указания, Взаимодействие с другими лекарственными средствами - см. в инструкции по применению препарата.
Таблица 2. Краткая шкала оценки когнитивных нарушений. Методика Мини-Ког
Ф.И.О. пациента-----------------------------------
Дата-------------------------------------------------
1. Инструкция: «Повторите 3 слова: лимон, ключ, шар». Слова должны произноситься максимально четко и разборчиво, со скоростью 1 слово в секунду. После того как пациент повторил все 3 слова, просим: «А теперь запомните эти слова. Повторите их еще 1 раз». Добиваемся того, чтобы пациент самостоятельно вспомнил все 3 слова. При необходимости повторяем слова до 5 раз.
2. Инструкция: «Нарисуйте, пожалуйста, круглые часы с цифрами на циферблате и со стрелками». Все цифры должны стоять на своих местах, а стрелки должны указывать на 10 ч 15 мин. Больной должен самостоятельно нарисовать круг, расставить цифры и изобразить стрелки. Подсказки не допускаются. Больной не должен смотреть на реальные часы на руке или стене. Вместо 10 ч 15 мин можно просить поставить стрелки на любое другое время.
3. Инструкция: «Теперь давайте вспомним 3 слова, которые мы учили вначале». Если больной не может самостоятельно припомнить слова, то можно предложить подсказку, например: «Вы запоминали еще какой-то фрукт, инструмент, геометрическую фигуру».
Невозможность вспомнить после подсказки хотя бы 1 слово или ошибки при рисовании часов свидетельствуют о наличии клинически значимых КН.
Исследование когнитивных функций
Жалобы на нарушение когнитивных функций (снижение памяти, концентрации, умственной работоспособности, трудности подбора слов и др.)
Тест «Мини-Ког»
Норма
Ошибки
Нарушений нет или есть ЛКН
Оценка повседневной активности
Зависим от окружающих Независим и самостоятелен
Деменцин
УКН
Возможности современной антигипертензивной терапии в профилактике КН
В долговременных эпидемиологических исследованиях была показана не только связь АГ с развитием КН и деменции, но и терапевтические возможности антигипертензивной терапии в снижении риска развития деменции.
Первым исследованием, в котором оценивалось влияние терапии на КФ у пожилых лиц с АГ было Medical Research Council, включившее 2584 пациента. Через 54 мес лечения существенной разницы в развитии КН у лиц, получавших р-адреноблокатор или диуретик (гидрохлоротиазид + амилорид) или плацебо не наблюдалось [14]. В исследовании SHEP диуретик хлорталидон также не смог продемонстрировать существенной разницы по влиянию на развитие деменции между группой активного лечения и плацебо. В субисследование SYST-EUR в 1998 г. было включено 418 пациентов с изолированной систолической гипертензией (САД в положении сидя -160-219 мм рт. ст. и ДАД - <95 мм рт. ст.), одна половина из них получала плацебо, другая - базовую терапию антагонистом кальция нитрендипином. Через 2 года терапии в группе плацебо деменция развилась в 1,8% случаев, а в группе нитрендипина - в 0,9% случаев (р=0,05). По данным 5-летнего наблюдения антигипертензивная терапия антагонистами кальция предотвращала развитие деменции в 19 случаях на 1000 леченых пациентов с АГ [15].
Таблица 3. Сравнительное влияние различных факторов и препаратов на когнитивную функцию у больных АГ (О.Напоп и соавт., 2003; 988 пожилых пациентов)
Факторы, ассоциированные с мышлением и памятью Коэффициент регресса Р
Возраст -0,07 <0,001
Уровень образования +0,63 <0,001
САД -0,08 <0,01
Блокаторы кальциевых каналов +0,65 <0,01
Диуретики +0,12 Н. д.
Ингибиторы АПФ -0,27 Н. д.
БРА +0,64 0,06
Бета-адреноблокаторы +0,32 Н. д.
Примечание. Н. д. - нет данных.
Первым многоцентровым исследованием, доказавшим преимущества блокаторов рецепторов ан-гиотензина II (БРА) для предотвращения сердечнососудистых осложнений по сравнению с р-адрено-блокаторами было исследование LIFE (Исследование влияния лозартана на конечные точки у больных с артериальной гипертензией), в котором участвовало 9138 пациентов [16]. По данным этого исследования, при одинаковом снижении АД, ло-зартан снижает риск развития инсульта на 25%, а всех сердечно-сосудистых заболеваний - на 13% эффективнее, чем атенолол. Дальнейшие исследования эффективности новой группы антигипертен-зивных препаратов - БРА выявили положительное влияние на КФ и риск развития БА и тем самым предопределили выигрышную позицию всей группы в метаанализе O.Hanon (табл. 3) [17].
В последние годы множество данных указывает на то, что определенную защитную роль может играть стимуляция ангиотензиновых (АТ) рецепторов 2 типа при повышении уровня ангиотензина II в крови.
В 1986 г. на основе данных первых исследований по предотвращению инсультов M.Brown и J.Brown высказали предположение, что повышение уровня ангиотензина II в крови при терапии диуретиками может способствовать церебропротекции [18]. Связано это с тем, что ангиотензин II, стимулируя АТ рецепторы 1 типа, вызывает вазоконстрикцию проксимальных, относительно крупных сосудов мозга, тем самым защищая дистальные сосуды от образования аневризм Шарко-Бушара и их разрыва. A.Fo-urnier и соавт. предположили, что стимуляция АТ
о
•SÍ
ГО
-О
•н
.Ci
о сС
о
I—
NÍ
го
-О
s
.CP
рецепторов 2 типа способствует образованию колла-тералей и повышает устойчивость нейронов к анок-сии при ишемии мозга [19]. Эта гипотеза была подтверждена в ряде экспериментов на животных. Авторы предположили, что препараты, повышающие уровень ангиотензина II в крови при снижении АД способствуют более выраженной церебропротек-ции, чем лекарственные средства, уменьшающие его содержание. К препаратам, повышающим концентрацию ангиотензина II в крови, относятся бло-каторы рецепторов ангиотензина II, диуретики, ди-гидропиридиновые антагонисты кальция и короткодействующие недигидропиридиновые антагонисты кальция.
В августе 2007 г. была опубликована работа, в которой данные различных исследований оценивались исходя из вышеупомянутой гипотезы. В мета-анализ были включены результаты 26 проспективных рандомизированных исследований, охвативших данные более 206 тысяч пациентов; общее количество инсультов составило 7505. Полученные данные продемонстрировали, что уровень АД, достигнутый в различных исследованиях, не оказывал существенного влияния на риск инсульта. Более того, в группе пациентов, принимавших препараты, снижающие уровень ангиотензина II в крови, относительный риск инсульта достоверно увеличился на 17% (р=0,03) по сравнению с больными, получавшими лекарственные средства, повышающие уровень ангиотензина, хотя разница в САД между группами составила лишь 1,3 мм рт. ст. Был сделан вывод, что антигипертензивные препараты, увеличивающие образование ангиотензина II в крови (тиазидные диуретики, дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия, блокаторы рецепторов ангиотензина II), независимо от степени снижения АД более существенно предотвращают риск инсульта, чем лекарственные средства, уменьшающие содержание ангиотензина II (b-адреноблокаторы, ИАПФ и недигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия) [20].
J.J.Braszko с сооавт. предложили гипотезу, согласно которой улучшение когнитивной функции на фоне терапии БРА также связывают со стимуляцией АТ рецепторов 4 типа в головном мозге ангиотен-зинном IV [21]. Блокада АТ рецепторов 1 типа антагонистами рецепторов ангиотензина II приводит к увеличению уровня эндогенного ангиотензина II и его конвергенции в ангиотензин III, а затем в ангио-тензин IV. Данная гипотеза подтверждается в экспериментальных работах, проводимых на животных с использованием стимуляторов рецепторов АТ 4 типа, антигипертензивных препаратов, в частности БРА, а также препаратов используемых непосредственно для лечения деменции, типа средств на основе гинкго билоба [22].
Роль ренин-ангиотензиновой системы в патогенезе БА
В основе БА лежит нейродегенеративный процесс, приводящий к гибели нейронов коры головного мозга, связанный с образованием в мозге нейрофиб-риллярных клубков и отложением сенильных или амилоидных бляшек, главным компонентом которых является бета-амилоид (АЬ). Факторами риска развития БА являются возраст, артериальная гипер-тензия, атеросклероз, диабет и гиперхолестерине-мия, в патогенез которых вовлечен ангиотензин превращающий фермент (АПФ), ключевой фермент ренин-ангиотензиновой (РАС) и калликреин-кини-новой (ККС) систем. Недавно было обнаружено, что
АПФ, наряду с другими металлопротеиназами, принимает участие в метаболизме АЬ, расщепляя связи на N-концевом и С-концевом участках молекулы АЬ. Интерес к роли АПФ в процессах деградации АЬ связан с тем, что назначение ингибиторов АПФ (иАПФ) является терапевтическим подходом, применяемым при лечении различных форм гипертонии и других сердечно-сосудистых заболеваний. Однако до сих пор не решен вопрос о том, могут ли применяться антигипертензивные препараты, тормозящие РАС, для лечения или предупреждения БА. В настоящее время проводятся многочисленные исследования, посвященные поиску взаимосвязи между РАС и БА.
В норме секреция АЬ не приводит к патологическим процессам, поскольку в здоровой ткани мозга существует баланс между продукцией пептидов и их деградацией различными системами организма, нарушение которого считается основной причиной развития БА. Одной из систем, поддерживающей низкий уровень АЬ в тканях, являются цинковые ме-таллопротеиназы [23]. Эти ферменты гидролизуют различные связи АЬ, к их числу относится АПФ -ключевой фермент РАС, который помимо регуляции артериального давления вовлечен в обмен ней-ропептидов, репродуктивные процессы, защитные и иммунные реакции организма. Назначение ингибиторов АПФ (иАПФ) является одним из терапевтических подходов, применяемых при лечении различных форм АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний. Данные, полученные в экспериментах in vitro, показали, что торможение активности АПФ при применении ИАПФ может усиливать патологические процессы, в которых принимает участие АЬ, а именно - отложения амилоида в виде бляшек и образования фибрилл [24].
Ряд экспериментальных исследований, проведенных на культуре нейронов мозга мыши с моделью БА, также показали значение АПФ в метаболизме АЬ. Изучение влияния антигипертензивных препаратов, относящихся к различным классам (в том числе ИАПФ и БРА) на количество внеклеточных олигомеров АЬ показало, что только при применении олмесартана (БРА, который не тормозит активность АПФ, а препятствует связыванию AII с рецепторами) наблюдается значительное снижение олиго-меризаци и накопления АЬ в головном мозге [25]. Эти данные согласуются с результатами других исследований in vivo, в одном из которых было показано, что применение олмесартана оказывает положительное влияние на когнитивную функцию мышей с моделью БА, способствуя улучшению пространственного обучения, в другом - наблюдалось существенное уменьшение цереброваскулярной дисфункции на фоне применения олмесартана в дозах значительно ниже гипотензивных, и непосредственно связанной с уменьшением отложения АЬ [26,27].
Современные исследования направлены на выявление связей между РАС и БА. Они представляют интерес для выяснения роли различных компонентов РАС в патогенезе БА и оценке терапевтического потенциала антигипертензивных препаратов, тормозящих РАС, для лечения или предупреждения БА, одним из таких перспективных препаратов является олмесартан.
Олмесартан (Кардосал®, «Берлин-Хеми/А. Мена-рини») - высокоселективный БРА, обладающий наибольшей аффинностью к АТ1-рецепторам в сравнении с другими представителями этого класса. Содержащийся в таблетке олмесартана медоксомил является пролекарством, при приеме внутрь гидро-
лизуется в олмесартан в клетках слизистой кишечника. Период полувыведения составляет 10-15 ч, что длительнее по сравнению с другими БРА (для сравнения, у лозартана - 2 ч, валсартана - 6 ч). Длительность действия - более 24 ч. Олмесартан назначают в дозах от 10 до 40 мг. Рекомендуемая стартовая доза составляет 10 мг однократно в сутки. Снижение АД наблюдается уже через 2 нед, максимальный гипотензивный эффект - через 8 нед терапии. Частота побочных эффектов сравнима с плацебо и не зависит от дозы препарата. Так как олмесартан не метаболизируется цитохромом Р450, он не изменяет своих фармакокинетических свойств при совместном приеме с варфарином, дигоксином, антацида-ми [29].
В клинических исследованиях последних лет хорошо изучено применение олмесартана при АГ. При сопоставлении с другими средствами показано, что по выраженности гипотензивного эффекта, определяемого по данным офисного измерения АД и СМАД, он сопоставим с бета-блокаторами, антагонистами кальция (в частности, амлодипином и фе-лодипином), ингибиторами АПФ и другими БРА [29]. Однако его отличает большая результативность, выражаемая числом пациентов, достигших целевого АД. Так, при ретроспективном анализе результатов 2-недельного лечения пациентов с АГ было выявлено, что число достигнувших АД <140/90 мм рт. ст. было больше в группе олмесартана, нежели в группе амлодипина (26,7 и 19,8%, соответственно) [30]. Быстрый достаточный эффект в первые 2 нед терапии также был отмечен в работах, в которых сопоставляли действие олмесартана 20 мг с кан-десартаном в дозе 8 мг [31]. В этом же исследовании определено, что при амбулаторном мониторирова-нии олмесартан оказался более эффективным по влиянию на суточный уровень АД, чем кандесартан. Отмечены и другие преимущества олмесартана. Например, хорошее влияние на снижение АД в утренние часы: при сравнении олмесартана с кандесарта-ном число пациентов, ответивших снижением АД в утренние часы, составило 26,9 и 19,6%, соответственно. Также выявлены преимущества олмесартана по влиянию на пульсовое АД [32]. Особо оценивали влияние олмесартана на состояние сосудистой стенки и поражение органов-мишеней при АГ. В крупных международных плацебо-контролируемых исследованиях European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis (EUTOPIA), OLIVUS (impact of OLmesarten on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by IntraVascular UltraSound),) MORE study (Multicentral Olmesartan Atherosclerosis Regression Evaluation), [33-34] и других было показано его положительное влияние на маркеры сосудистого воспаления, наблюдалось уменьшение объема больших атеросклеротических бляшек и толщины интима-медиа сонных артерий, улучшалась эндотелиальная функция коронарных артерий и значительно уменьшалось сосудистое сопротивление в коронарных артериях.
Дополнительные, прежде всего ангиопротектив-ные (противовоспалительные, антиатеросклероти-ческие и др.) свойства препаратов важны, прежде всего, для увеличения продолжительности жизни и снижения риска сердечно-сосудистых и церебральных осложнений. В этой связи результаты исследования OLIVUS-Ex [36] «венчают» имеющие многочисленные данные о важности ангиопротективных свойств олмесартана. Так, кумулятивная, свободная от нежелательных событий, выживаемость в группе олмесартана оказалась значительно выше, чем в
группе плацебо. Терапия олмесартаном была признана хорошим способом профилактики «больших» (major) кардио- и цереброваскулярных осложнений у пациентов с артериальной гипертензией. [36].
Заключение
Проведенные исследования продемонстрировали роль АГ, как основного устраняемого фактора риска развития КН, и показали, что не контролируемое терапией повышение АД является значимым фактором риска формирования деменции в дальнейшем. Исходя из данных доказательной медицины, влияние антигипертензивных препаратов на развитие деменции и КН у пациентов с АГ, полученные в различных исследованиях, разноречивы в отношении не только различных групп препаратов, но и отдельных представителей внутри одного класса. Связано это, возможно, и с трудностями проведения подобных исследований: неоднородностью групп сравнения (пациенты с АГ, как правило, имеют больше факторов риска сосудистых осложнений, чем группа плацебо), невозможностью полностью исключить влияния социальной среды, возраста, употребления алкоголя, курения, физической и социальной активности и других факторов, которые могут способствовать развитию деменции. А также с возможно действительно большей эффективностью лишь некоторых представителей из разных классов антигипертензивных препаратов, что хорошо продемонстрировали результаты исследований, выявивших защитное действие олмесартана на развитие БА и СД.
Учитывая количество позитивных результатов по влиянию на КН, лидерами среди современных анти-гипертензивных препаратов можно признать БРА, которые, помимо эффективного контроля АД, благоприятно воздействуют на органы-мишени и способны значимо замедлять прогрессирование нарушений когнитивной деятельности и развитие деменции.
Таким образом, деменция является серьезной социальной и медицинской проблемой; анализ факторов, приводящих к ее развитию, своевременное выявление клинических симптомов болезни и разработка лекарственных препаратов для профилактики и лечения деменции являются одной из наиболее серьезных медицинских задач. В современном мире часто действия врачей первичного звена являются определяющими в прогнозе развития деменции у пациента, так как своевременное адекватное лечение сердечно-сосудистой патологии, в первую очередь АГ, часто вполне достаточно, чтобы выраженность КН у пациента значимо уменьшилась, а де-менция никогда не наступила.
Литература
1. Ferri CP, Prince M., Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet. 2005 Dec 17; 366 (9503): 2112-7.
2. Гаврилова С.И., Калын Я.Б. Социально-средовые факторы и состояние психического здоровья пожилого населения. Вестник Рос. АМН2002; 9: 15-20.
3. Гаврилова С.И. Практическое руководство по диагностике и лечению болезни Альцгеймера. М.: 2002; 42.
4. Левин О.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике. М.: МЕД пресс-информ 2010; 256.
5. Roman G. Vascular dementia: Distinguishing characteristics, treatment, and prevention. JAGS. 2003; 51: S296-304.
6. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике. Неврологический журнал. 2006; 11: 1: 4-12.
7. Суслина З.А., Варакин Ю.Я., Верещагин Н.В. Сосудистые заболевания головного мозга: Эпидемиология. Основы профилактики. М.: МЕДпресс-информ, 2009; 352.
О
•SÍ
ГО
-О
•н
.Ci
о сС
о
I—
н
е
ц а
-О
н
s р
8. Skoog I., Lernfelt B., Landahl S. et al. 15 year longitudinal study of blood pressure and dementia. Lancet. 1996; 347 (9009): 11301.
9. Гусев Е.И, Боголепова А.Н. Когнитивные нарушения при цереб-роваскулярных заболеваниях. М: МЕДпресс-информ. 2013; 176.
10. Elias M.F, Wolf P.A, D'Agostino et al. Untreated blood pressure level is inversely reated to cognitive functioning: the Framingham Study. Am J Epidemiol. 1993; 138 (6): 353-64.
11. Tzourio C., Dufouil C., Ducimetiere P. et al. Cognitive decline in individuals with high blood pressure: a longitudinal study in the elderly. EVA Study Group. Epidemiology of Vascular Aging. Neurology. 1999; 53 (9): 1948-52.
12. Ruitenberg A., Skoog I., Ott A. et al. Blood pressure and risk of dementia: results from the Rotterdam study and the Gothenburg H-70 Study. Dement Geriatr Cogn Disord. 2001; 12 (1): 33-9.
13. Launer L.J., Masaki K., Petrovitch H., et all. The association between midlife blood pressure level and late-life cognitive function. The Honolulu-Asia Aging Study. JAMA. 1995; 274 (23): 1846-51.
14. Prince M.J., Bird A.S., Blizard R.A. Is the cognitive function of older patients affected by antihypertensive treatment? Results from 54 months of the Medical Research Council's trial of hypertension in older adults. BMJ. 1996 Mar 30; 312 (7034): 801-5.
15. Forette F., Seux M.L., The prevention of dementia with antihypertensive treatment : new evidence from the systolic hypertension in europe (syst-eur) study. Arch Intern Med. 2002 Oct 14; 162 (18): 2046-52.
16. Danlof B., Devereux R.B., Kieldsen S.E. et al, for the LIFE study group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002; 359: 995-1003.
17. Hanon O. Effects of Antihypertensive Therapy on Cognitive Decline in Alzheimer's N Engl J Med. 2003; 348: 1333-1341.
18. Brown M.J., Brown J. Does angiotensin-II protect against strokes? Lancet. 1986 Aug 23; 2 (8504): 427-9.
19. Fournier A. Cerebroprotection Mediated by Angiotensin II. A Hypothesis Supported by Recent Randomized Clinical Trials Journal of the American College of Cardiology. 2004; 43: 8: 1343-1348.
20. Boutitie F., Oprisiu R., Achard J.M., et al. Does the change in angiotensin II formation caused by antihypertensive drugs affect the risk of stroke? A meta-analysis of trials according to treatment with potentially different effects on angiotensin II. J Hypertens. 2007; 25: 1543-1553.
21. Braszko J. The contribution of AT, and AT2 angiotensin receptors to its cognitive effects. Acta Neirobiol. Exp. 1996; 56: 49-54.
22. Wright J.W., Harding J.W. The angiotensin AT4-receptor subtype as a target for the treatment of memory dysfunction associated with Alzheimers disease. Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone Systems. 2008; 9: 226-237.
23. Miners J.S., Baig S., Palmer J., Palmer L.E., Kehoe P.G., Love S. Ab-degrading enzymes in Alzheimer's disease. Brain Pathol. 2008; 18: 240-252.
24. Oba R., Igarashi A., Kamata M., Nagata K., Takano S., Nakagawa H. The N-terminal active centre of human angiotensin-converting enzyme degrades Alzheimer amyloid p-peptide. Eur. J. Neurosci. 2005; 21: 733-740.
25. Pelisch N., Hosomi N., Ueno M., Blockade of AT^Receptors Protects the Blood-Brain Barrier and Improves Cognition in Dahl Salt-Sensitive Hypertensive Rats. Am J Hypertens. 2011 ; 24: 362-368.
26. Mogi M., Tsukuda K. Inhibition of cognitive decline in mice fed a high-salt and cholesterol diet by the angiotensin receptor blocker, olmesartan. Neuropharmacology. 2007 Dec; 53 (8): 899-905.
27. Inaba S., Iwai M., Furuno M. et al. Continuous activation of renin-angiotensin system impairs cognitive function in renin/angiotensinogen transgenic mice. Hypertension. 2009; 53: 356-362.
28. Takeda S., Sato N., Takeuchi D. Angiotensin receptor blocker prevented beta-amyloid-induced cognitive impairment associated with recovery of neurovascular coupling. Hypertension. 2009 Dec; 54 (6): 1345-52.
29. Scott L.J., McCormack P.L. Olmesartan medoxomil: a review of its use in the management of hypertension. Drugs. 2008; 68 (9): 1239-72.
30. Basile J.N., Chrysant S. The importance of early antihypertensive efficacy: the role of angiotensin II receptor blocker therapy. J Hum Hypertens. 2006; 20: 169-75.
31. Brunner H.R., Stumpe K.O., Januszewicz A. Antihypertensive efficacy of olmesartan medoxomil and candesartan cilexetil assessed by 24-hour ambulatory blood pressure monitoring in patients with essential hypertension. Clin Drug Investig. 2003; 23:419-30.
32. Giles T. D., Robinson T. D. Effects of olmesartan medoxomil on systolic blood pressure and pulse pressure in the management of hypertension. Am J Hypertens. 2004; 17 (8):690-5.
33. Fliser D., Buchholz K., Haller H.; European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis (EUTOPIA) Investigators. Antiinflammatory effects of angiotensin II subtype 1 receptor blockade in hypertensive patients with microinflammation. Circulation. 2004; 110 (9): 1103-7.
34. Hirohata A., Yamamoto K., Miyoshi T. et al. Impact of olmesartan on progression of coronary atherosclerosis a serial volumetric intravas-cular ultrasound analysis from the OLIVUS (impact of OLmesartan on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by intravascular ultrasound) trial. J Am Coll Cardiol. 2010 Mar 9; 55 (10): 976-82.
35. Ritz E. Randomized Olmesartan And Diabetes Microalbuminuria Prevention Study (ROADMAP). Pol Arch Med Wewn. 2011; 121 (5):145-7.
36. Hirohata A., Yamamoto K., Miyoshi T. et al. Four-year clinical outcomes of the OLIVUS-Ex (impact of Olmesartan on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by intravascular ultrasound) extension trial. Atherosclerosis. 2012; 220 (1): 134-8.
