CC BY
30
УДК 547.854.4
Н. А. Лихачева (к.х.н., доц.), Э. К. Аминова (к.х.н., ст. преп.)
ПРОДУКТЫ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО РАСЩЕПЛЕНИЯ 6-МЕТИЛУРАЦИЛА ПЕРСУЛЬФАТОМ АММОНИЯ
Уфимский государственный нефтяной технический университет, филиал в г. Салавате 453250, г. Салават, ул. Губкина, д. 22Б; e-mail:[email protected]
N. А. Likhacheva, E. К. Aminova
PRODUCTS OF OXIDATIVE CLEAVAGE OF 6-METHYLURACIL BY AMMONIUM PERSULFATE
Ufa State Petroleum Technological University, Branch in the Salavat, 22 B, Gubkina Str, 453250, Salavat, Russia, e-mail: [email protected]
Рассмотрен способ синтеза биологически активного соединения 5-гидрокси-6-метилурацила, основанный на окислении 6-метилурацила персульфатом аммония в щелочной среде, последующем выделении путем кристаллизации промежуточного продукта - 6-метилурацил-5-аммоний сульфата и гидролизе выделенного промежуточного соединения серной кислотой. Впервые из водного раствора выделены продукты окислительного расщепления 6-метилурацила — щавелевокислый аммоний, 5-амино-6-метилурацил и уб-уреидаммониймасляная кислота.
Ключевые слова: 5-амино-6-метилурацил; ацетилмочевина; 5-гидрокси-6-метилурацил; персульфатное окисление; продукты окислительного расщепления; уб-уреидаммониймасля-ная кислота; щавелевокислый аммоний.
The method of synthesis of biologically active compounds, 5-hydroxy-6-methyluracil based on the oxidation of 6-methyluracil by ammonium persulfate in an alkaline medium, the subsequent allocation by crystallization of the intermediate product 6-methyluracil-5-ammonium sulfate, and the selected hydrolysis of the intermediate sulfuric acid. For the first time from an aqueous solution of the selected products of oxidative cleavage of 6-methyluracil — ammonium oxalate, 5-amino-6-methyluracil and ¿6-ureidoammonium-butane acid.
Key words: acetyl urea; ammonium oxalate; oxidative cleavage products; 5-hydroxy-6-methyluracil; persulfate oxidation; ¿6-ureidoam-moniumbutiric acid.
5-Гидрокси-6-метилурацил 1 используется для получения высокоэффективного лекарственного препарата «Иммурег», обладающего иммуномоделирующей и кардиостимулирую-щей активностью .
Описаны различные варианты окисления 6-метилурацила 2 до целевого 5-гидрокси-6-метилурацила 1 2' 3. Так, при использовании в качестве окислителя персульфата аммония 3 в щелочной среде образуется промежуточный продукт — 6-метилурацил-5-аммонийсульфат 4, который количественно гидролизуется серной кислотой до гидроксипроизводного 1 с выходом
85-95 % 4'5. Нами было установлено, что помимо целевого продукта 1 в ходе реакции образуется ряд побочных продуктов окисления ранее никем не описанных. В связи с этим представляло интерес выделить и иденти-
Дата поступления 22.03.17
фицировать продукты побочных реакций окисления гетероцикла 2 окислителем 3.
h 1
При окислении 6-метилурацила 2 персульфатом аммония 3 в щелочной водной среде из реакционной массы был выделен 6-мети-лурацил-5-аммонийсульфат 4, а также щавелевокислый аммоний 5, предположительно образующийся в результате окислительного
расщепления соединения 4, под влиянием кислорода воздуха и КИ3, выделяющегося при окислении персульфатом аммония. Также из маточного раствора был в небольшом количестве выделен 5-амино-6-метилурацил 6 (2%).
o
oso3nh,
м
h
ch,
coonh4 I 4 coonh4
o
4n' h
nh2
ch,
Разложение 6-метилурацил-5-аммоний-сульфата 4 сопровождается отщеплением ам-монийсульфатной группы. Далее происходит расщепление кольца 6-метилурацила 2 с образованием ^-уреидомасляной кислоты 7, которая под действием аммиака дает ^-уреидоам-мониймасляную кислоту 8, впоследствии, предположительно, превращающуюся в в-ала-нин 9, а также ацетилмочевину (уреид) 10.
cooh I
ch2
I 2
o J
-ch,
+ nh
ch2-ch3 i
nh2
nh2
c 10
Строение выделенных соединений доказано методами ИК-, ЯМР 1Н и 13С спектроскопии, чистота — методом ТСХ и элементным анализом.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1Н и 13С записаны на приборе «Bruker AM 300» с рабочей частотой 300.13 и 75.45 МГц. Внутренний стандарт — ТМС. ИК спектры сняты на спектрофотометре UR=20 (Carl Zeiss Jena) с призмами NaCl и LiF, образцы готовили в виде жидкой пленки или в виде суспензий в вазелиновом масле. Элементный анализ выполнен на приборе C-H-N Analyzer M-185B. Колоночную хроматографию осуществляли на силикагеле 40/70 мкм фирмы Lancaster, элюент — ацетон, для качественного анализа ТСХ использовали силуфо-ловые пластинки фирмы Люминофор (Россия) в системе хлороформ-метанол (4:1) с обнару-
жением веществ иодом. Температуры плавления определяли на приборе «ВоеИ^».
Соединение 1 было получено по известной методике 5.
5-Гидрокси-6-метилурацил (1). В колбу помещали 504 г (4.2 моль) метилурацила 2, приливали 2000 мл воды и перемешивали в течение 1 ч при 60 оС. К образовавшейся суспензии приливали раствор 677 г (16.9 моль) КаОИ в 1800 мл воды. К полученной смеси прибавляли порциями 1360 г (6 моль) персульфата аммония 3, поддерживая температуру реакционной массы на уровне 60 оС. После прибавления реагента 3 реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 4 ч, охлаждали до комнатной температуры, подкисляли концентрированной серной кислотой до рН=6-7, после чего оставляли на 12 ч. Выпавшие кристаллы отфильтровывали, промывали, сушили на воздухе и получали серовато-желтую соль 4 с Тпл = 321—325 оС, которую далее очищали кипячением в воде с активированным углем. Затем водный раствор очищенной соли 4 нагревали до 85—90 оС, после чего при перемешивании добавляли по каплям концентрированную серную кислоту (2 моль Н2БО4 на 1 моль соли 4). После полного прибавления Н2БО4 реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выпавшие кристаллы отфильтровывали, промывали сначала холодной водой до нейтрального показателя фильтрата, затем ацетоном, сушили и получали 506 г (85%) конечного продукта 1 в виде белого порошка с Тпл = 315-320 °С.
Щавелевокислый аммоний 5. При упаривании фильтрата в вакууме водоструйного насоса на стенках холодильника образовывались кристаллы с Тпл = 67—69 оС, хорошо растворимые в воде и нерастворимые в органических растворителях (ацетоне, эфире). Соединение 5 было идентифицировано в виде оксалата кальция (СОО)2Са. Найдено, %: С 14.72; 17.00; Н 7.79; N 30.56. С2Нц^О4. Вычислено, %: С 17.02; Н 7.86; N 29.77.
Упаренный фильтрат хроматографирова-ли на колонке с силикагелем (элюент — ацетон). В результате хроматографирования были выделены соединения 6, 8—10.
5-Амино-6-метилурацил 6. Выход 11 г (2%). Найдено, %: С 36.52; Н 5.56; N 31.62. С5Н7^О2-Н20. Вычислено, %: С 37.73; Н 4.43; N 36.40. Тпл =245 оС, Щ 0.76. ИК-спектр, V, см-1: 790 (ю NH), 980 (С=С); 1370, 1390 (V СЮ; 1440, 1590, 1660 (V С=О); 1730 (С=О); 2870, 2950 (СН2,СН3); 3040 (V NH);
o
+
o
5
4
6
o
o
3330-3350 (^Н2); (КСН^Н2). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д., В20; 2.41 с (3Н, СН3-С6); 7.0 с (2Н, КН2); 10.0 с (1Н, ^Н); 11.20 с (1Н, ^Н). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д., Э20; 14.50 (С6—СН3); 119.94 (С5); 125.84 (С6); 152.22 (С2); 161.38 (С4).
^-Уреидаммониймасляная кислота 8. Выход 9 г (1.31%). Найдено, %; С 35.30; Н 7.80; N 26.75. С5Н13^03. Вычислено, %; С 36.80; Н 8.03; N 25.75. Спектр ЯМР !Н, 5, м.д., Э20, (О, Гц) ; 1.59 т (3Н, СН3-С4, О 6.8); 3.27 м (2Н, СН2); 4.28 м (1Н, NH); 9.65 с (2Н,
NH2), 9.25-9.38 м (5Н, NH3, NH, OH). ЯМР 13С, , м.д., CDCl3: 23.00 (C4-CH3); 37.90 (С5, CH2); 54.53 (С4); 156.80 (С2 =0); 171.00 (С6=0).
)8-Аланин 9. Выход 1.31 г (0.3%). Найдено, %: С 45.93; Н 9.05; N 14.20. C4H8NO2. Вычислено, %: С 47.08; Н 7.90; N 13.72.
Ацетилмочевина 10. Выход 1.69 г (0.4%).
Найдено, %: С 35.03, 34.59; Н 5.31, 4.94; N 26.91, 22.85. C3H6N2O2. Вычислено, %: С 35.29; Н 5.97; N 27.44.
Литература
1. Лазарева Д.Н. Стимуляторы иммунитета.— М.: Медицина, 1985.- 256 с.
2. Behrund R., Grunewald R. Oxidation des metyluracils // Justus Liebigs Annalen der Chemie.- 1962.- Pp.186-204.
3. Hurst D.T. Application of the Elbs Persulfate Oxidation to the preparation of 5-hydroxypyrimines // Aust. J. Chem.- 1983.-№36.- Pp. 1285-1289.
4. Кривоногов В.П., Толстиков Г.А., Ахунов И.Р., Казаков В.П., Муринов Ю.И., Комиссаров В.Д. Кинетические закономерности окисления метилурацила в реакции Эльбса. // Хим.-фармац. ж.- 1997.- Т.31, №12.- С.36-39 .
5. Патент №2000298 РФ. 6-Метилурацил-5-аммо-нийсульфат в качестве исходного соединения для синтеза оксипроизводных 6-метилурацила / Кривоногов В.П., Толстиков Г.А., Муринов Ю.И., Куковинец А.Г., Шакирова А.М., Сорокина Г.А., Селезнев Л.Г., Витвицкая А.С., Бриль А.С., Казаков В.П., Караваев А.Д., За-рудий Ф.С., Лазарева Д.Н., Комиссаров В. Д., Ахунов И.Р. // Б.И.- 1993.- №33-36.
References
1. Lazareva D.N. Stimulyatory immuniteta [Immune stimulant]. Moscow, Meditsina Publ., 1985, 256 p.
2. Behrund R., Grunewald R. [Oxidation des metyluracils]. Justus Liebigs Annalen der chemie, 1962, pp.186-204.
3. Hurst D.T. [Application of the Elbs Persulfate Oxidation to the preparation of 5-hydroxypyrimines]. Aust. J. Chem., 1983, no.36, pp.1285-1289.
4. Krivonogov V. P., Tolstikov G. A., Akhunov A. R., Kazakov V. P., Murinov Y. I., Komissarov V. D. Kineticheskie zakonomernosti okisleniya metiluratsila v reaktsii Elbsa [Kinetic regularities of oxidation of methyluracil in the reaction of Elbs]. Khimiko-farmatsevticheskiy zgurnal [Chemical-pharmaceutical journal], 1997, vol.31, no.12, pp.36-39.
5. Krivonogov V.P., Tolstikov G.A., Murinov Yu.I., Kukovinets A.G., Shakirova A.M., Sorokina G.A., Seleznev L.G., Vitvitskaya A.S., Bril A.S., Kazakov V.P., Karavaev A.D., Zarudiy F.S., Lazareva D.N., Komissarov V.D., Akhunov I.R. 6-Methyluratsil-5-ammoniysulfat v ka-chestve iskhodnogo soedineniya dlya sinteza oksiproizvodniykh 6-methyluratsila [6-Methyl-uracil-5-ammoniumsulfate as a starting compound for the synthesis of hydroxy derivative of 6-me-thyluracil]. Patent RF, no.2000298, 1993.
