CC BY
151
Original data
УДК 618.1-007.21-053.1/.2:575.181
ПРОБЛЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ НИЗКОРОСЛОСТИ ПРИ СИНДРОМЕ ШЕРЕШЕВСКОГО—ТЕРНЕРА
Е. Б. Башнина, Т. Е. Корытко, М. Ф. Персаева ГОУ ДПО Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава, ГУЗ «Детская поликлиника № 44 Центрального района Санкт-Петербурга», Россия
CHALLENGES OF TREATING SHORT STATURE IN PATIENTS WITH TURNER SYNDROME
E. B. Bashnina, T. E. Korytko, M. F. Persaeva St-Petersburg Medical Academy of Postgraduate Studies; City Children's Polyclinic № 44, Russia
© Е. Б. Башнина, Т. Е. Корытко, М. Ф. Персаева, 2011 г.
Клинические проявления синдрома Шерешевского—Тернера (СШТ) включают низкорослость и гипер-гонадотропный гипогонадизм. Низкорослость при СШТ связывают с экспрессией гена SHOX. Лечение препаратами соматотропного гормона увеличивает рост больных при СШТ. Однако исходы терапии весьма вариабельны. Применение препарата соматотропного гормона в суточной дозе 0,05 мг/кг массы тела увеличивает конечный рост до 150-160 см у 34,5% девочек с СШТ. В настоящее время нет единых взглядов на то, какой возраст следует считать оптимальным для начала терапии гормоном роста.
Ключевые слова: синдром Шерешевского—Тернера, лечение.
Physical features of Turner syndrome (TS) include short stature and hypergonadotropic hypogonadism. SHOX gene is related to the short stature of Turner syndrome. Growth hormone (GH) treatment increases stature in TS, an approved indication for this medication. Outcomes of GH therapy are individual. Treatment in a dosage 0,05 mg/kg/day increases final height till 150-160 cm in 34,5% girls with TS. The optimal ages to start GH therapy have not been defined.
Keywords: Turner syndrome, treatment.
Синдром Шерешевского—Тернера (СШТ) — генетически детерминированное заболевание, развивающееся вследствие качественного либо количественного нарушения одной половой Х-хромосомы, встречается с частотой 1 случай на 2000-2500 новорожденных девочек. К основным и наиболее постоянным клиническим проявлениям заболевания относят низкорослость и отсутствие полового развития вследствие гипергона-дотропного гипогонадизма. Нарушение роста наблюдается в 95-100% случаев СШТ [1, 2]. Средний конечный рост при СШТ без лечения составляет в среднем 140-143 см. Влияние кариотипа на конечный рост пациентов с СШТ не доказано, однако имеются данные о наиболее благоприятном ростовом прогнозе при наличии изохромосомы или мозаичного варианта кариотипа 45,Х/46,ХХ [3].
Существует ряд гипотез, объясняющих причины задержки роста при СШТ. В настоящее время считают, что ведущую роль в патогенезе низкорослости при СШТ имеют генетические нарушения. На дистальном конце короткого пле-
ча Х-хромосомы, называемой псевдоаутосомной областью (Xp 22,3), обнаружен так называемый ген низкорослости SHOX (short stature homeo-box ge^). Каким образом этот ген вызывает указанные изменения скелета, в настоящее время не вполне понятно. Ген SHOX экспрессируется в скелетных мышцах, плаценте, поджелудочной железе, сердце и костных фибробластах. Исследования секреции гормона роста (ГР) при СШТ показали, что она не нарушена. Однако у девочек с СШТ в крови обнаруживают сниженный уровень инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) — посредника биологических эффектов ГР [4].
В настоящее время наиболее эффективными средствами лечения низкорослости у больных с СШТ являются препараты гормона роста человека (рГР), полученные с использованием технологии рекомбинантной ДНК. Однако данные о возрасте, в котором следует начинать лечение задержки роста препаратами гормона роста, весьма противоречивы.
Оригинальное научное исследование
Цель исследования: изучить показатели скорости роста и конечного роста у больных с СШТ при лечении препаратами гормона роста человека в зависимости от сроков начала терапии.
Материалы и методы. Показатели физического развития изучали при обследовании 48 девочек с подтвержденным при определении карио-типа диагнозом СШТ, получающих препараты гормона роста. 1-ю группу наблюдения составили 20 детей с началом лечения в возрасте 5—6 лет, 2-ю группу — 28 пациентов с началом лечения в возрасте 8-9 лет. Скорость роста до начала терапии в среднем составила 4 см/год. Всем пациенткам с целью стимуляции роста был назначен рГР «Хуматроп» в виде лиофилизата для приготовления раствора. Препарат вводили подкожно в дозе 0,05 мг/кг массы тела ежедневно вечером перед сном (20:00-22:00). В качестве критериев оценки эффективности терапии использовали динамику роста, годовую скорость роста. Для оценки параметров физического развития использовали коэффициент стандартного отклонения — SDS (standard deviation score). SDS роста рассчитывали по следующей формуле:
SDS роста = (х - X)/SD,
где х — рост ребенка; Х — средний рост для данного пола и хронологического возраста; SD —
величина стандартного отклонения роста для данного пола и хронологического возраста [3].
Статистическую обработку результатов проводили с помощью стандартных методов статистического анализа с использованием программного обеспечения Statistica 6.0.
Результаты и их обсуждение. Скорость роста является наиболее значимым показателем, характеризующим эффективность терапии, стимулирующей рост. В течение первого года терапии средняя скорость роста в популяции больных с СШТ, получающих лечение рГР, увеличилась с 4 до 7,5 см в год (в 1,9 раза). На втором году лечения показатель уменьшился и составил в среднем 6,1 см в год, что в 1,5 раза выше скорости роста до лечения. В течение третьего года терапии средняя скорость роста снизилась до 5,5 см/год, что также выше этого показателя до лечения.
Впоследствии скорость роста незначительно превышала таковую до применения рГР в обеих группах наблюдения. Следует отметить, что показатели скорости роста и их динамика не зависели от возраста, в котором была начата терапия препаратами рГР (табл.). Так, не обнаружено достоверных различий в показателях скорости роста между группой с началом лечения в 5—6 лет (1-я группа) и группой с началом лечения в 8— 9 лет (2-я группа).
Таблица
Скорость роста у девочек с синдромом Шерешевского—Тернера при лечении препаратами гормона роста
Скорость роста, см/год До лечения 1 год лечения 2 года лечения 3 года лечения 4 года лечения
1-я группа (n = 20) 3,94 ± 1,41 7,50 ± 1,55 6,01 ± 1,02 5,43 ± 0,98 4,58 ± 1,01
2-я группа (n = 28) 4,03 ± 1,32 8,31 ± 1. 61 6,21 ± 1,21 5,58 ± 1,12 4,61 ± 1,11
По мере снижения скорости роста на фоне лечения рГР более медленно изменялся и показатель дефицита роста — SDS роста. Так, если до лечения средний SDS роста составлял 3,3, то через год лечения он составил 2,7, через 2 года — 2,3, через 3 года — 2,1 и через 4 года — 2,1. Средний конечный рост у 48 девочек после завершения курса лечения составил 146,7 см (139-160 см). У 34,5% рост был в пределах от 150 до 160 см, у 65,5% — от 139 до 149,5 см. Необходимо отметить значительные индивидуальные колебания достигнутого конечного роста, однако различий в показателях при начале терапии в возрасте 56 лет и 8-9 лет не выявлено. В группе больных, достигших социально приемлемого роста, конечный рост девочек с началом лечения в возрасте 5-6 лет составил в среднем 150,21 ± 6,12 см, при
начале терапии в возрасте 8-9 лет — 152,01 ± ± 6,03 см. В группе девочек, не достигших социально приемлемых показателей (150 см), 47,4% имели рост от 139 до 144,5 см и 52,6% — от 145 до 149,5 см. Скорость роста на первом году лечения в этой группе составила в среднем 6,1 см/год (минимум — 2,9; максимум — 7,0).
Многочисленными исследованиями показано, что вариабельность ростового ответа у девочек с СШТ на лечение рГР зависит от множества факторов: генетически детерминированный рост, степень задержки роста, своевременность начала лечения, длительность лечения [5]. Показанием к назначению препаратов рГР является снижение роста пациентки ниже 5-й перцентили кривой для здоровых девочек. Наиболее эффективным режимом терапии больных СШТ на осно-
Original data
вании рекомендаций, принятых в 2000 г. в Милане, считается ежедневное подкожное введение препарата в вечерние часы (20:00-22:00) в дозе 0,05 мг/кг массы тела в сутки. Указанная доза в 1,5 раза выше, чем применяемая при лечении гипофизарного нанизма [6].
Результаты исследований показали, что при использовании больших доз препарата ростости-мулирующий эффект выражен сильнее [7]. Так, в одном из них при введении 0,13 мг/кг/сут максимальная прибавка конечного роста по отношению к прогнозируемому составила 9,6-12,5 см. Однако в настоящее время не рекомендуется использовать дозы препаратов рГР выше 0,05 мг/кг в сутки в связи с отсутствием длительных наблюдений по безопасности лечения высокими дозами. Оптимальная прибавка к конечному росту по сравнению с прогнозируемым без лечения может составлять 8-9 см, что показано в исследованиях, в которых терапия проводилась в течение 67 лет. Препараты рГР отменяют, когда костный возраст пациентки равен 14 годам, а скорость роста падает до 2 см/год [7].
Известны лишь единичные работы, показывающие эффективность применения препаратов рГР у девочек с первого года жизни, поэтому вопрос о сроках начала ростстимулирующей терапии в раннем возрасте остается открытым. Не рекомендуют начинать лечение гормоном роста при поздней диагностике СШТ (после 12 лет), несмотря на то что зоны роста могут быть еще открыты.
При позднем начале лечения невозможно достижение социально приемлемого роста. Ростовой эффект, наблюдаемый в первый год лечения рГР, постепенно снижается, но показатели скорости роста при этом весьма вариабельны вне зависимости от возраста пациентов. Причины вариабельности ростового эффекта пока не установлены.
Несмотря на потенциальный риск развития побочных эффектов вследствие использования высоких доз рГР, наблюдаемая их частота не отличается от таковой при лечении теми же препаратами пациентов с гипофизарным нанизмом. Saenger P., Wikland K. A., Conway G. S. et al. показали, что нарушение толерантности к глюкозе и тенденция к артериальной гипертензии при терапии препаратами рГР носят временный характер [7]. Следует отметить, что пока отсутствуют результаты долгосрочного наблюдения при длительном лечении препаратами гормона роста в высоких дозах. Это определяет необходимость взвешенного подхода к определению длительности лечения задержки роста при СШТ.
Выводы
1. Лечение низкорослости при синдроме Ше-решевского—Тернера препаратами гормона роста в дозе 0,05 мг/кг массы тела в сутки позволяет достичь роста выше 150 см у 34,5% девочек.
2. Наиболее выраженное ускорение роста отмечается в первые три года лечения вне зависимости от возраста, в котором начато лечение препаратами гормона роста.
Литература
1. Дедов И. И., Семичева Т. В., Петеркова В. А. Половое развитие детей: норма и патология. — М., 2002. — С. 160-164.
2. Дедов И. И., Петеркова В. А., Семичева Т. В., Волеводз Н. Н. Синдром Шерешевского—Тернера. — М., 2002. — 47 с.
3. Панкратова М. С. Ростовые и метаболические эффекты терапии рекомбинантным гормоном роста и половыми стероидами у девочек с синдромом Шерешевского—Тернера: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2009. — 32 с.
4. Guarneri M. P., Abusrewil S. A., Bernasconi S. et al. Turner's syndrome // Pediatr Endocrinol Metab. — 2001. — № 14, Suppl. 2. — P. 959-965.
5. Ranke M. B, Saenger P. Turner's syndrome // Lancet. — 2001. — Vol. 358. — P. 309-314.
6. Chernausek S. D., Attie K. M., Cara J. F. et al. Growth hormone therapy of Turner syndrome: the impact of age of estrogen replacement on final height. Genentech, Inc., Collaborative Study Group // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2000. — Vol. 85. — № 7. — P. 2439-2445.
7. Saenger P., Wikland K. A., Conway G. S. et al. Recommendations for the diagnosis and management of Turner syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — Vol. 86. — № 7. — P. 3061-3069.
Авторы:
Башнина Елена Борисовна — д. м. н., профессор кафедры эндокринологии имени акад. В. Г. Баранова ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»;
Корытко Татьяна Евгеньевна — врач-эндокринолог ГУЗ «Детская поликлиника № 44 Центрального района Санкт-Петербурга»;
Персаева Марианна Феликсовна — аспирант кафедры эндокринологии имени акад. В. Г. Баранова ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Адрес для контакта: [email protected]
