CC BY
377
Медицинская иммунология Trkinrrw ^t-tsniuci
2000, Т 2, № 1, стр 17-24 1 ОЧКа ЗреНиЯ
© 2000, СПб РО РААКИ
ПРОБЛЕМЫ ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩЕЙ
___________ ___ w _ _______ w
ТЕРАПИИ С ПОЗИЦИЙ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
Ширинский В.С., Старостина Н.М., Сенникова Ю.А., Ширинский И.В., Соловьева Н.Ю., Малышева О.А., Круглеева О.Л., Непомнящих В.М.
Институт клинической иммунологии СО РАМН, Новосибирск
Резюме. В соответствии с принципами доказательной медицины во всем мире происходит ревизия терапевтических возможностей различных препаратов и медицинских технологий. Актуальность внедрения этих принципов в клиническую иммунологию определяется тем, что некоторые иммуностимулирующие препараты, применяемые для лечения вторичных иммунодефицитов, используются достаточно давно и не прошли клинических испытаний в соответствии с требованиями доказательной медицины, что ставит под сомнение их эффективность. Проведенный информационный поиск и анализ полученных данных позволил ранжировать иммуностимулирующие препараты в порядке убывания достоверности доказательств эффективности на основе дизайна проводившихся клинических испытаний: рандомизированные плацебо контролируемые исследования, нерандомизированные испытания с одновременным контролем, пилотные исследования по типу “до - после”. Результаты исследований числа, дизайна клинических испытаний эффективности ряда иммуностимулирующих препаратов при гнойно-септических процессах, при хронических неспецифических заболеваниях легких свидетельствуют об их малочисленности, различиях в количестве пациентов в группе сравнения, разнородности дизайна. Это не позволяет провести соответствующей статистический анализ данных испытаний и рекомендовать иммуностимуляторы в комплексной терапии гнойно-септических процессов и ХНЗЛ.
Ключевые слова: иммуностимулирующие препараты, иммунофармакология, рандомизированное исследование, клинические испытания, доказательная медицина
Shirinsky V.S., Starostina N.M., Sennikova U.A., Shirinsky I.V., Solovyova N.U., O.A.Malysheva, Krugleyeva O.L., Nepomnyashchikh V.M.
IMMUNOSTIMULATING DRUG ABILITIES FROM VIEWPOINT OF EVIDENCE BASED MEDICINE. Abstract. Abilities of different drugs and medical technologies are being revised worldwide in accordance with principles of evidence based medicine (EBM).
Urgency of introduction of these principles into clinical immunology depends on the fact that some drugs used for the treatment of secondary immunodeficiences were not explored according to demands of EBM. Therefore their effectiveness remains uncertain. Informational research was conducted and following analysis of the data made it possible to arrange immunostimulating drugs used in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and purulent infections according to design of reported study (randomised studies, nonrandomised studies with concurrent control, pilot before-after studies).
Performed analysis revealed lack of reports, marked differences between studied groups and heterogenity of study designs. These circumstances do not allow us to make proper statistical analysis and recommend usage of immunostimulating drugs in therapy of COPD and purulent infections. (Med. Immunol., 2000, vol. 2, № 1, pp 17-24)
Начало истории иммуностимулирующей терапии века Adem и Macr начали применять в лечении опу-
относится к 1851 году, когда Lauter лечил опухоле- холевых и инфекционных заболеваний лизаты, бел-
вые заболевания введением живых трепонем, а ки и липиды ряда бактерий.
Busch инъекциями возбудителей рожи. В начале ХХ-Эти исследования достигли пика в 20-30-е годы на-------------------------------------- шего столетия, но затем в результате стремительного
nePe™CKH; профессор Ширинский в.С, прогресса химиотерапии интерес к иммунотерапии угас.
630099, Новосибирск-99, Ядринцевская ул., 14, тт^
Институт клинической иммунологии СО РАМН, Новый всплеск интФеса к иммуноактивным пре-
Лаборатория иммунофармакологии паратам, к°т°рЫй мы наблюдаем в течении после-
дних 15-20 лет, обусловлен прежде всего расширением возможностей оценки иммунного статуса человека и более глубоким пониманием иммунопатогенеза первичных и вторичных иммунодефицитов, аутоиммунных, аллергических и опухолевых заболеваний, а также получением новых поколений им-муноактивных препаратов разного происхождения.
Число иммуностимулирующих препаратов (ИС) в последние годы стремительно увеличивается и клиническому иммунологу становится все труднее ориентироваться в выборе оптимального препарата для лечения своего пациента, поскольку для ряда препаратов клинико-иммунологические показания для назначения одни и те же, а преимущества одного над другим неизвестны.
Клиническая практика требует упорядочить знания об ИС таким образом, чтобы это вооружало практического врача на наиболее эффективные терапевтические действия.
До настоящего времени не существует единой классификации ИС. Их делят на подгруппы по происхождению, способам и времени получения, химической структуре, действию на цАМФ и ГМФ и т.д. [50]. Однако такое подразделение малопригодно для клинической практики, поскольку не дает возможности осуществлять дифференцированную иммуностимулирующую терапию на основе результатов лабораторной оценки иммунного статуса. Кажется вполне логичной разработка классификации ИС по избирательности действия их на то или иное звено иммунитета, однако попытка создания такой классификации осложняется отсутствием у нынешнего поколения ИС избирательности действия на клетки иммунной системы [40, 42]. Тем не менее эту трудность можно преодолеть, если в основу классификации ИС, соблюдая определенную меру условности, положить преимущественное влияние препаратов на содержание и функциональные свойства тех или иных иммунокомпетентных клеток. Такая классификация была нами предложена в 1991 году [41], ее практическое использование показало, что она действительно лучше помогает врачу ориентироваться в выборе препарата по результатам оценки иммунного статуса. Последняя модификация этой классификации представлена в таблице 1.
В соответствии с этой классификацией ИС препараты делятся на 5 групп: препараты, преимущественно стимулирующие естественные механизмы резистентности, содержание и функциональные свойства моноцитов/макрофагов , Т- и В-лимфоцитов, киллерных клеток. Каждая из подгрупп ИС разнообразна по способам и времени получения препарата, число препаратов в подгруппах существенно различаются.
Учитывая гетерогенность лабораторных признаков вторичных иммунодефицитов (ВИД)[43], представляется логичным назначение препарата в соответствии с результатами лабораторной оценки иммунного стату-
Таблица 1. КЛАССИФИКАЦИЯ ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ
1. Факторы естественной резистентности:
Г-КСФ (нейпоген, граноцит)
М (беталейкин)
производные пиримидина (метилурацил, пентоксил) оротат калия
оноциты/макрофаги:
М-КСФ, Г-М-КСФ (лейкомакс) вакцины (БЦЖ, К. парвум) мурамилдипептид и его аналоги (ликопид) гликаны:
а) синтетические(лентинан, крестин, леван, зимозан)
б) растительные (эсберитокс, иммунал) липополисахариды бактериальные (продигиозан, пирогенал, биостим, липид А) комбинированные бактериальные препараты (бронхо-мунал, рибомунил, паспат) ретиноиды натрия нуклеинат
низкомолекулярные иммунокорректоры (бестатин, амастатин) полиоксидоний
Природные и рекомбинантные интерфероны (альфа-ферон, роферон А, интрон А, вэллферон, бетаферон, иммунерон, лейкинферон и др) интерфероногены (ридостин, арбидол, ларифан, амиксин, полудан и др.)
лимфоциты:
препараты тимуса и синтетические аналоги тимических гормонов (Т-активин, тималин, тимоптин, тимактид, тимостимулин, тимоген, вилозен, имунофан) диуцифон
соединения имидозола (левамизол, дибазол, иммутиол) инозин-пранобекс
препараты цинка (окись, лактат, цинктерал) спленин
^-2 (ронколейкин)
М (беталейкин)
лимфоциты: миелопид (В-активин) олигопептиды (ригин, даларгин)
К, ЛАК-клетки:
природные и рекомбинантные интерфероны интерфероногены 1-2 (ронколейкин)
са: при Т-лимфоцитарных ВИД предпочтение следует, вероятно, отдавать препаратам из группы тимоми-метиков, при ВИД с преимущественным нарушением клеток системы мононуклеарных фагоцитов - препаратам из группы ИС моноцитов/макрофагов и т.д.
4
Несмотря на то, что такой подход действительно помогает врачу в выборе препарата, проблемы по прежнему остаются, поскольку неясно, какому препарату той или иной подгруппы отдать предпочтение.
Главным ориентиром при назначении ИС, на наш взгляд, должны быть данные о доказанной эффективности препарата в лечении того или иного заболевания, причем доказательства эффективности должны быть получены в соответствии с международными правилами.
Дело в том, что сегодня во всем мире идет ревизия терапевтических возможностей лекарственных препаратов с позиций доказательной медицины, создание формуляров лекарственных препаратов, эффективность которых доказана [20, 54]. Общество обеспокоено тем, что у более 50% препаратов, которые назначаются пациентам с различными заболеваниями, эффективность не доказана и последствия этого очевидны. Это обстоятельство обязывает исследователей и клиницистов, помимо разработки формуляров, проводить клинические испытания в соответствии с международными стандартами, а практических врачей, в том числе клинических иммунологов, ориентироваться в выборе препаратов только на препараты с доказанной эффективностью. Наше отношение к новым препаратам по мере прохождения всех фаз клинических испытаний меняется (рис.1).
Основная задача - укоротить и удешевить период времени скепсиса, восторга и разочарования и получить доказательства специфического лечебного действия препарата, поскольку в 40-50% случаев органических заболеваний, в 60-65% заболеваний с функциональными расстройствами мы наблюдаем неспецифическое действие препарата (рис.2): складывающееся из естественного течения заболевания, эффекта Хауторна, плацебо.
Рис. 1. Изменение отношения к лекарственному средству по мере прохождения его клинических испытаний.
(Robert H. Williams и редакция журнала JAMA)
Рис. 2. Вклад различных причин в суммарный лечебный эффект.
Необходимо отметить, что для клинициста неспецифическое действие препарата, включающее плацебо-эффект, эффект Хауторна, возможность спонтанных ремиссий при естественном хроническом течении заболевания несомненно имеет практическую значимость. Однако контроль за течением болезни может быть достигнут только в результате специфического действия препарата, доказательство которого требует немалых усилий.
Одним из постулатов медицины, основанной на доказательствах при проведении клинических испытаний, является объективизация исходов заболевания в процессе лечения, которые в англоязычной литературе складываются из 5 D (таблица 2). Как следует из таблицы, для первых двух исходов имеются достаточно объективные количественные критерии, позволяющие провести статистическую обработку результатов испытаний. Три последних характеризуют, так называемое, качество жизни пациента. Имеются также небезуспешные попытки объективизировать эти характеристики.
К сожалению, аллергологи-иммунологи при проведении клинических испытаний нередко забывают об исходах заболевания, делая акцент на анализе динамики лабораторных показателей иммунного статуса в процессе лечения, добиваясь при этом почти в 100% случаев ошеломляющего успеха. Следует только заметить, что набор лабораторных показателей иммунитета в его современной композиции не является эквивалентом исходов болезни и, стало быть, ориентироваться на изменения преимущественно показателей иммунной системы в оценке эффективности препарата неверно.
Шведский совет по технологии оценки в здравоохранении [20, 54] опубликовал данные по харак-
Таблица 2. ИСХОДЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ. (В англоязычном варианте 5 “D”)
Смерть (Death) Заболевание (Disease)
Дискомфорт (Discomfort)
Инвалидизация (Disability)
Неудовлетворенность
(Dissatisfaction)
Плохой исход, если смерть преждевременна Набор симптомов физикальных и лабораторных данных, отклоняющихся от нормы Такие симптомы как боль, тошнота, одышка, зуд, шум в ушах
Неспособность к обычной деятельности дома, на работе, во время отдыха Эмоциональная реакция на болезнь и проводимое лечение, например тоска или гнев
К этому списку можно еще добавить шестое “D” -финансовые затруднения (Destitution)
теристике дизайна клинических испытаний в порядке убывания достоверности доказательств (таблица 3).
Клинические иммунологи, так же как и врачи других специальностей, озабочены отсутствием надежной аналитической (не описательной) информации о терапевтических возможностях ИС разных поколений с позиций медицины, основанной на доказательствах [34].
В Институте клинической иммунологии СО РАМН начата работа по подготовке формуляра ИС, и фрагменты этой работы мы представляем вниманию читателей.
Цель исследования: подготовка формуляра иммуностимулирующих препаратов на основе анализа информации об испытаниях их клинической эффективности.
Источники информации: база данных MEDLINE
- работы, посвященные клинической эффективности ИС, опубликованные после 1985 года; библиографические ссылки в обзорах; журналы, материалы конференций, симпозиумов.
Отбор исследований: все исследования, соответствующие по ранжировке дизайна различной степени достоверности доказательств [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,
10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 19, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27,
28, 29, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 44, 45, 46, 47, 48,
49, 51, 52, 53, 55, 56].
В таблицах 4 и 5 представлены данные о характеристике дизайна испытаний клинической эффективности ряда иммуностимулирующих препаратов при гнойно-воспалительных процессах, сепсисе в хирургии и ХНЗЛ. Как следует из таблиц, количество публикаций, посвященных эффективности использования ИС при гнойной хирургической инфекции и ХНЗЛ, невелико. Невелико также количество больных в группах сравнения, и они
разнородны по дизаину исследовании и, следовательно, по степени достоверности доказательств. Последнее не позволяет провести какоИ-либо статистический анализ (мета-анализ, “синтез лучшего доказательства” и пр.) результатов исследований. Видимо, не случайно в Согласованном заявлении Европейского Респираторного Общества (ERS), 1995 год, можно найти такие строки: “... иммуномодуляторы для продолжительного применения при ХНЗЛ в настоящее время исследуются, поэтому пока не могут быть даны какие-либо рекомендации”. Заметим, что это относится и к зарубежному препарату “Рибомунил”, который находится на фармацевтическом рынке достаточно давно. Однако несмотря на большое число клинических испытаний, проводимых по разному дизайну, этот препарат пока не вошел в протоколы лечения ХНЗЛ.
Стремительное внедрение принципов медицины, основанной на доказательствах, в клиническую практику приобрело необратимый характер. Нам представляется, что в целях оптимизации применения ИС препаратов необходимо следующее:
- ревизия данных по испытанию клинической эффективности ИС при лечении приобретенных ИД с позиций доказательной медицины с целью создания формуляров и аналитических обзоров;
- оценка эффективности использования ИС по показаниям, характеризующим ИСХОДЫ болезни, а не состояние иммунного статуса;
- проведение кооперативных, многоцентровых испытаний по единому протоколу не только до регистрации препарата, но и в IV фазу клинических испытаний;
- проведение многоцентровых испытаний III-IV фаз по единому протоколу для расширения показаний к его применению и новым способам введения.
Подытоживая вышеизложенное, сошлемся на следующее высказывание [18]: “...проведение любого клинического испытания в соответствии с международными правилами - большой труд, требующий не только напряжения интеллекта, но и определенных затрат времени, сил и средств. Но взамен это дает настоящую науку, серьезную репутацию, возможность публиковать данные в ведущих международных журналах и спокойный сон”.
Список литературы
1. Артемова О.А., Борисова А.М., Пинегин Б.В. и др. Влияние ликопида на состояние местного иммунитета у больных хроническим бронхитом //Иммунология.- 1996.-№6.-С.62-65.
2. Баранов И.Д., Молотилов В.Ф. Оценка эффективности лечения рибомунилом часто длительно болеющих детей // Иммунология.- 1998.-№2.-С.58
Таблица 3. ДИЗАЙН КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ В ПОРЯДКЕ УБЫВАНИЯ ДОСТОВЕРНОСТИ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ. (Совет по технологии оценки в здравоохранении, Швеция)
1. Рандомизированное контролируемое испытание ( “контролируемое” в широком смысле означает проведение исследования в соответствии с протоколом и под контролем монитора, этического комитета и официальных инстанций, в узком смысле такое исследование предполагает наличие контрольной группы пациентов, получающих плацебо или лечение с известной эффективностью и переносимостью; под рандомизацией понимают процесс случайного распределения больных между группами сравнения, позволяющий добиться эквивалентности - по полу, возрасту, сопутствующей терапии и т.д. - групп между собой и максимально уменьшить необъективность при получении данных; двойной слепой метод - ни врач , ни больной не знают, какой препарат получает пациент)
2. Нерандомизированное испытание с одновременным контролем (контролируемое исследование без рандомизации; в этом случае группы сравнения могут оказаться не полностью сопоставимыми, что снижает ценность полученных результатов, так как на них могут сказываться различия полового или возрастного состава, наличие сопутствующих заболеваний и др.)
3. Нерандомизированное испытание с историческим контролем( в качестве исторического контроля используют анамнестические данные самих пациентов, участвующих в исследовании, или анамнестические данные других пациентов. Отношение к историческому контролю сегодня скептическое, так как в этом случае невозможно избежать субъективности при подборе больных в группу сравнения)
4. Когортное исследование (исследование, в котором определенная когорта пациентов прослеживается в течении некоторого периода времени.)
5. Исследование типа “случай-контроль” (каждому пациенту подбирают пару, т.е. больного, сопоставимого по ряду характеристик, Тем не менее, при формировании групп сравнения предпочтительным считают использование метода рандомизации)
6. Перекрестное испытание (при перекрестном дизайне исследования одни и те же больные вначале получают одно лечение, а затем другое. Можно проводить только у пациентов со стабильным течением болезни. Нельзя исключить влияние предшествующей терапии)
7. Результаты наблюдений (открытое нерандомизированное исследование без группы сравнения, которое позволяет составить впечатление об эффективности вмешательства, но не подтверждает ее)
8. Описание отдельных случаев ( при оценке эффективности представляют интерес только на начальном этапе изучения вмешательства, однако могут быть источником информации о редких нежелательных явлениях)
Табл.4 ХАРАКТЕРИСТИКА ДИЗАЙНА ИСПЫТАНИЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РЯДА ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ ХНЗЛ (ИНФОРМАЦИОННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)
ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ
ПРЕПАРАТЫ
Рибомунил Ликопид Миелопид Полиоксидоний
1 .Рандомизированное двойное слепое контролируемое 6 118/124 35/32 104/102 84/70 34/32 18/20 1 1215/1217
2. Нерандомизированное испытание с одновременным контролем 1 1 2 1
38/44 31/16 16/30 28/32 56/27
3. Нерандомизированное испытание с историческим контролем 3 1127 191 2021
4. Когортное исследование
5. Исследование типа “Случай - контроль”
6. Перекрестное испытание
7. Результаты наблюдения “до - после” 6 62 1 52 3 29 36 82
8. Описание отдельных случаев
Примечание. В таблицах 4 и 5 в графах вверху строки количество клинических испытаний, внизу - количество больных в группах сравнения; + р 0,05
Табл.5 ХАРАКТЕРИСТИКА ДИЗАЙНА ИСПЫТАНИЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РЯДА ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССАХ И СЕПСИСЕ В ХИРУРГИИ (ИНФОРМАЦИОННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)
ПРЕПАРАТЫ
ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Лейкинферон Полиоксидоний Ликопид Ронколейкин
1. Рандомизированное двойное слепое контролируемое 2 134/203 58/60
2. Нерандомизированное испытание с одновременным контролем 7 4 1 2
113/94 50/40 70/51 32/16 30/10 48/25 10/10 59/19 37/21 21/27 38/16 12/6 15/15 31/30
3. Нерандомизированное испытание с историческим контролем 1 35/250
4.Когортное исследование
5. Исследование типа “Случай-контроль”
6. Перекрестное испытание
7. Результаты наблюдения “до - после” 3 35 31 16
8. Описание отдельных случаев
3. Белоцкий С.М., Карлов В.А., Филюкова О.Б. и др. Лейкинферон для инъекций при местной и генерализованной гнойной инфекции (клиническая эффективность) // Сборник научных трудов АМН НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Га-малеи.- М.,1989.- 115 с.
4. Белоцкий С.М., Карлов В.А., Филюкова О.Б. и др. Клинико- лабораторный эффект лейкинферо-на при гнойной инфекции //Антибиотики и химиотерапия.- 1990.- №9.-С.36-38.
5. Богомолова Н.С., Аббакумов В.В., Степаненко Р.Н. и др. Иммунокорригирующее действие мие-лопида у больных после операции на сердце в условиях искусственного кровообращения //Иммунология. - 1991.- №1.-с.55-58.
6. Borisova A. M., Laktionova L.V., Setdikova N.Kh. Clinical trial of polyocsidonuy in second immunodeficiency // Ter. Arkh.-1998.-70(10) - p. 52-57.
7. Борисова А.М., Сетдикова Н.Х., Лактионова Л.В. Влияние новых иммунокорректоров ликопида и полиоксидония на клинико-иммунологические показатели больных хроническим бронхитом // Современные проблемы аллергологии, клинической
иммунологии и иммунофармакологии. Сб. Трудов 1 Национальной конференции РААКИ - 1997.-С.450.
8. Борисова А.М., Сетдикова Н.Х., Пинегин Б.В. и др. Клинико-иммунологическая эффективность лечения ликопидом больных хроническим бронхитом // Тер. Архив.-1998.-№°3.-С.38-40.
9. Винницкий Л.И., Бунятян К.А., Пинегин Б.В. и др. Отечественный иммуностимулятор нового поколения ликопид в комплексном лечении и профилактике инфекционных осложнений в хирургической клинике //Вестник Российской АМН.-1997. -№11.-С.46-48.
10. Долгина Е.Н., Неполькульчицкая А.В., Бородина Т.М. и др. Опыт применения лейкинферона у детей с сепсисом и локализованными гнойно-воспалительными заболеваниями // Педиатрия.- 1994.- №2.- С.81-84.
11. Жестков А.В., Корепченко С.В., Сухачев Е.А. Иммунокоррекция препаратом рибомунил при хронических инфекциях верхних дыхательных путей // Сборник трудов 1 Национальной конференции РААКИ, 1997.- С.468.
12. Жубантурлиева А.Б., Шортанбаев А.А., Иоффе Л.Ц. и др. Применение ликопида в лечении хи-
рургических неспецифических заболеваний легких // Тезисы докладов II съезда иммунологов России. 1999. - С.269.
13. Запруднов А.М., Григорьев К.И., Шевченко Г.А. и др. Опыт применения рибомунила у детей // Тезисы докладов 5 Российского национального конгресса “Человек и лекарство”. - 1998. - С.312.
14. Иванов В.Т., Хаитов Р.М., Андронова Т.М. и др. Ликопид-новый отечественный иммуномодулятор для лечения и профилактики заболеваний, связанных с вторичной иммунологической недостаточностью // Иммунология. - 1996.- №2.-С.4-6.
15. Караулов А.В., Сокуренко С.И., Федосеев А.Н. Ликопид в программе комбинированной иммунокоррекции обструктивных заболеваний легких // Тезисы докладов 11 съезда иммунологов России, 1999.- С.245.
16. Кузнецов В.П., Караулов А.В. Лейкинферон - механизм терапевтического действия и тактика иммунокоррекции // Inter J. Immunorehabilitation. - 1998. - №10.-С. 66-75.
17. Лебеденко А.А. Использование препарата ри-бомунил в лечении детей с бронхиальной астмой // Тезисы докладов 3 Российского национального конгресса “Человек и лекарство”, 1996. - С.151.
18. Мелихов О.Г., Прудников Д. История и основные положения правил клинических испытаний// Клиническая фармакология и терапия. - 1997. -6(1).-С.82-86.
19. Михайлова А.А., Степаненко Р.Н. Миелопи-ды и их клиническое применение // “Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии”, Сборник трудов 2 Национального конгресса РААКИ, Москва. -1998.- С.34-39.
20. Моисеев С.В. Медицина, основанная на доказательствах // Новый медицинский журнал. 1998.-№3.- С.18-21.
21. Нитарадзе Г.И., Кузнецов В.П., Гамхиташви-ли А.Ш. и др. Лейкинферон в комплексном лечении сепсиса у новорожденных и у детей грудного возраста // Педиатрия. - 1989. -№6. - С.46-49.
22. Пастухова Н.К. Опыт применения ронколей-кина в лечении гинекологического сепсиса и осложнений острых хирургических заболеваний и травм брюшной полости // Тезисы докладов % Российского национального конгресса “Человек и лекарство”. -1998.- С.127.
23. Патютко М.Ю. Клинико-иммунологическая оценка применения нового иммуномодулятора по-лиоксидоний в комплексной терапии гнойно-септических осложнений у хирургических больных. Автореферат дис. ... канд. мед. наук. М.-1996.-С.28.
24. Пинегин Б.В., Андронова Т.М. Некоторые терапевтические и практические вопросы клинического применения иммуномодулятора ликопида // Иммунология. - 1998.-№4. - С.60-63.
25. Пинегин Б.В., Юдина Т.И., Карсонова М.И. Общие вопросы иммунитета, иммунодиагностики и
иммунотерапии на модели хирургической инфекции // “Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии”. Сборник трудов 2 Национального конгресса РААКИ. Москва.-1998.-с.160-191.
26. Пинегин Б.В., Андронова Т.М. Некоторые терапевтические и практические вопросы клинического применения иммуномодулятора ликопида // Иммунология. - 1998.-№4.-С.60-63.
27. Семенова И.Б. Принципы коррекции вторичных иммунодефицитов двумя различными по своей природе иммуномодуляторами - анатоксином стафилококковым очищенным и ликопидом // Журнал микробиологии. - 1998. -№1. - С.100-104.
28. Смирнов М.Н., Егорова В.Н. Ронколейкин-эффективный иммуномодулятор для лечения иммунодефицитов различной этиологии// 4 Российский национальный конгресс “Человек и лекарство”, тезисы докладов. М., -1997. -С.294.
29. Смирнов М.А., Гринев М.В., Громов М.И. и др. Цитокиновая терапия хирургического сепсиса ронколейкином // 5 Рос. Нац. Конгресс ’’Человек и лекарство”, тезисы докладов . М., - 1998. С.197-198.
30. Степаненко Р.Н. Миелопид: иммунофарма-кологическая активность при иммунодефицитных состояниях. Автореферат дисс. ... д-ра мед. наук. Москва. 1992.- 38 с.
31. Степаненко Р.Н., Рязанов Н.К., Молдокулов О.А. и др. Миелопид: иммунофармакологическая активность при иммунодефицитных состояниях // Иммунология - 1991. -№1. - С.44-47.
32. Струсов В.В., Кузнецов В.П., Беляев Д.Л. и др. Иммунокоррекция лейкинфероном при острых воспалительных заболеваниях органов брюшной полости // Антибиотики и химиотерапия. - 1992. -№2.- С. 40-44.
33. Тотолян А.А. Иммунологическая эффективность ронколейкина in vivo и in vitro // Иммунология.- 1998.- №6. - С.45-46.
34. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. Медиа Сфера, 1998. -345 с.
35. Хаитов Р.М., Щельцына Т.Я., Бутаков А.А. и др. Иммуномодулятор полиоксидоний в профилактике и лечении гнойной хирургической инфекции // Хирургия. - 1997.- №1.- С.49-54.
36. Хаитов Р.М., Борисова А.М., Хорошилова Н.В. и др. Применение рибосомального препарата рибомунил для коррекции иммунной системы у больных хроническим бронхитом // Иммунология. -1994.-№1. - С.36-43.
37. Хайрулина Р.М. Ронколейкин в педиатрической практике - опыт применения и перспективы использования // Иммунология.- 1998. - №6.-С.46-47.
38. Цывкина Г.И., Селютина В.Н., Некрасов В.Н. Применение препарата полиоксидоний с целью им-
мунокоррекции на этапах формирования хронического бронхита // Тезисы докладов 5 Российского национального конгресса “Человек и лекарство”. 1998.
39. Чистяков С.С., Кузнецов В.П. Применение лейкинферона при лечении послеоперационного перитонита у онкологических больных // Тезисы докладов VII Всероссийского съезда хирургов., Л.,-1989.- С.131.
40. Ширинский В.С., Жук Е.А. Характеристика и клиническое применение иммуностимулирующих препаратов // Тер. Архив. - 1990.- №12. - С.125-132.
41. Ширинский В.С., Жук Е.А. Проблемы иммуностимулирующей терапии // Иммунология. - 1991.-№3.-С.7-9.
42. Ширинский В.С., Жук Е.А. Проблемы фармакодинамики иммуностимулирующих препаратов // Иммунология. - 1994. - №6. - С.27-30.
43. Ширинский В.С. Вторичные иммунодефициты - проблемы диагностики и лечения. Новосибирск.
- 1997. - 110 с.
44. Baraldi E., Santuz P.A., Zacchello F. Prophylaxis of recurrent respiratory infections in children with a new immunomodulating agent // Eur. Resp. J. - 1991; 4 Suppl.- 14:208s.
45. Benchakroun Y., Bonydd Z., Chekkouri J. et al. Prevention des recidives infectieuses des voies respiratoires par Ribomunyl comprimes. Resutats d’une etude clinique multicentrique au Maroc // Resultats d”une etude clinique multicentrique an Maroc. Object Med Maq 1994 October.
46. Bergmann KCh., Manersberger H. Treatment with Ribomunil in patients suffering from recurrent infections of the respiratory system // Congress of the European Society of Pneumology; 1988 Sept 5; Budapest.
47. Biolchini A., Clerici Scholler M., Garddu P. Clinical experience with Biomunil tablets in children
with recurrent respiratory infections // Eur Resp J. -1991. - 4 Suppl. -14:207s
48. Debas J. Relapsing tonsillitis: prevention with ribosomal vaccine // Otorhinolaryngology, head neck surgery. Amsterdam: Kugler Jhedini Publication, 1990.-p. 2883-2885
49. Girard J.P., Gumowski P.J., Chavard A. Et al. Place des differentes formes de Ribomunyl dans les infections recidivantes des voies aeriennes // Schwiez Med. Wochenschr. 1988; -vol. 118: -p. 856-861.
50. Hadden J.W.“Immunostimulants” Immunol. Today 1993.- vol. 14-p. 275-280.
51. Haguenaner J.P. Prevention des episodes recidivants de la sphere ORL par Ribomunil comprimes chez l’enfant de mois de cinq ans // Immunol. Med. 1987; 18: vol. 36-39.
52. Italian Group for the Study of Biomunil spray in Pneumology Prevention of bronchial recurrent infections in chronic bronchitis with Biomunil spray: a controlled multicenter study // Eur. Res. J.; -1991; -4 Suppl. 14: 245s.
53. Leophonte P., Guerin J.C., Nouvet G., et al. // Congres de Pneumonologie de Langue Francaise; 1989; Algiers.
54. Li Wan Po A. Фармакотерапия, основанная на доказательствах / Клиническая фармакология и терапия. - 1998. - 7(2). - c. 60-63.
55. Menardo J.L., Perruchet A.M. Epidemiologic and therapeutic survey prevention of respiratory infections among children with respiratory allergy // European Academy of Allergology and Clinical Immunology, 1990; Glasgow.
56. Sapene M., Grignet J.p., Perruchet A.M. Epidemiologic and therapeutic survey: chronic bronchitis and asthma // Congress of the European Respiratory Society; 1990; London.
поступила в редакцию 12.10.1999 принята к печати 24.11.1999
