CC BY
132
УДК 618. 3 - 008. 6 - 07 - 08
ПРОБЛЕМЫ ГЕСТОЗА И ПОДХОДЫ К ИХ РЕШЕНИЮ
В.Е. Радзинский, Т.В. Галина
Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии (зав. - проф. В.Е. Радзинский) Российского университета дружбы народов, г. Москва
Гестоз относится к наиболее сложным и важным проблемам научного и практического акушерства. В последние годы частота гестоза в России возросла с 16 до 20,6% [7, 8]. По данным ВОЗ, гестоз диагностируют у 2-8% беременных, и он составляет основную часть всех гипертензив-ных состояний при гестации. Современная эпидемиология гестоза в РФ невозможна из-за терминологической путаницы. Мы являемся сторонниками сочетанной классификации гестоза, предложенной правлением Российского научного общества акушеров и гинекологов, где каждому пункту МКБ-10 соответствует пункт указанной классификации [1] (см. табл.). Прогнозирование и оценка эффективности мероприятий, направленных на достижение благоприятного перинатального исхода при гестозе, продолжает оставаться в центре внимания мировой и отечест-
Сочетанная классификация гестоза
Классификация Российского общества акушеров-гинекологов
0.11. Существовавшая ранее гипертензия с присоединившейся протеинурией 0.12.2. Вызванные беременностью отеки с протеинурией 0.13. Вызванная беременностью гипертензия без значительной протеинурии. Легкая преэклампсия (нефропатия легкой степени)
0.14. Вызванная беременностью гипертензия со значительной протеинурией 0.14.0. Преэклампсия (нефропатия) средней тяжести 0.14.1. Тяжелая преэкламп-сия
0.14.9. Преэклампсия (нефропатия) неуточненная 0.15. Эклампсия 0.15.0. Эклампсия во время беременности 0.15.1. Эклампсия в родах
0.15.2. Эклампсия в послеродовом периоде
Сочетанный гестоз Гестоз
Гестоз легкой степени
Гестоз Гестоз средней тяжести Гестоз тяжелой степени
Преэклампсия Эклампсия Эклампсия во время беременности Эклампсия в родах Эклампсия в послеродовом периоде
венной науки. В этой связи представляют интерес исследования, посвященные иммунологическим изменениям и генетическим аспектам развития данной патологии [3, 4, 9].
Нами было предпринято двухэтапное исследование, целью которого являлось прогнозирование развития гестоза и задержки развития плода (ЗРП) для улучшения перинатальных исходов у беременных с сочетанным и " чистым" гестозом ( СГ и ЧГ). Первоначально проспективно на ранних сроках гестации обследовано 169 беременных (до 15 нед), у которых оценивались некоторые показатели иммунного статуса и генетические маркеры гестоза и ЗРП. О состоянии иммунореактивности беременной судили по содержанию эмбрио-тропных аутоантител (эаАТ) в сыворотке крови. Определяли соотношение содержания эаАТ к основному белку миелина (ОБМ), белкам 5100, АСВР 14/18, МР65. Иммунореактивность считали нормальной (нормореактивность) при уровне эаАТ (относительно реакции контрольной сыворотки) от -15% до +40%, сниженной (гипореактивность) - при менее 15%, повышенной (гиперреактивность) - при более 40%. Все обследованные после родов были распределены по 3 группам: 1-я (67 чел.) -без признаков гестоза, 2-я (48) - с ЧГ и без признаков ЗРП и 3-я (54) - с СГ и ЗРП у 20,3%.
Выявлена закономерность развития гестоза в зависимости от сывороточного содержания эаАТ к основному белку миелина (ОБМ), белкам 5100, АСВР 14/18, МР65.
Было проведено сравнение результатов, полученных при обследовании в сроки до 15 нед беременности, с развитием гестоза и ЗРП в поздние сроки и после родов. В 1-й группе состояние норморе-активности было выявлено у 83,6% беременных, гипореактивность - у 16,4%. Во 2-й группе (ЧГ) у всех имело место состояние гипореактивности, а в 3-й (СГ) -гиперреактивности.
В настоящий момент особого внимания заслуживают генетические аспекты разви-
МКБ
тия гестоза как наиболее стабильные и малоизученные.
Одним из генов, связанных с нарушениями циркуляции и контролирующих синтез клеточных рецепторов - интегри-нов, белков, определяющих межклеточные взаимодействия и адгезию молекул, является ген ОРШа. Подсемейство интегринов Р-субъединицы участвует во взаимодействии эндометрия с трофобластом во время имплантации. Известно, что при гесто-зе в процессе инвазии трофобласта не происходит адекватных мутаций клеток тро-фобласта в сосудах миометрия. Р-субъ-единица типа III, подтипа а (гликопротеид Ша или ОРШа) кодируется геном ОР Ша, представленным двумя аллельными формами: РЬ-А1, РЪ-АП. Ген локализован в длинном плече 17-й хромосомы и представлен двумя вышеуказанными аллельными формами. Частота встречаемости аллеля РЬ-А11 для населения Европы, по данным различных авторов, составляет около 14%, для населения Москвы - такая же величина.
На первом этапе нами исследованы аллели РЬ-А1 и РЬ-А11 гена ОРШа (ДНК изучали с помощью полимеразной цепной реакции - ПЦР) у 104 беременных в различные сроки гестации, из них у 45 с ЧГ, у 38 с СГ; у 21 беременной признаков гесто-за не было, но имел место ЗРП. Число носителей аллеля РЬ-АП среди обследованных составило в среднем 22,6%, т.е. было несколько больше, чем в популяции. Максимальное число носителей данного аллеля выявлено в группе беременных с ЗРП без гестоза - 7 (33,3%), в группе женщин с СГ без ЗРП их не было. Снижение частоты аллеля РЬ-АП в группе, где беременность осложнилась СГ, связано с полным отсутствием носителей этого аллеля в группе без ЗРП. Полученные данные позволили предположить, что наличие аллеля РЬ-А11 у женщин с беременностью, возникшей на фоне предшествующей патологии и при ее осложнении гестозом, с большей вероятностью приводит к формированию ЗРП. В группе, где беременность осложнилась ЧГ, также были выявлены различия между подгруппами с ЗРП и без ЗРП. В подгруппе с ЗРП частота встречаемости аллеля РЬ-АП была в 3 раза выше, чем в подгруппе без ЗРП, - соответственно 23,3% и 8,3%. Отсюда у 3 из 4 беременных, носительниц аллеля РЬ-АП с ЧГ, возможно развитие ЗРП. Таким образом, наличие аллеля РЬ-АП гена ОРШа является почти 100% прогностическим
признаком, свидетельствующим о неизбежности ЗРП. Во время беременности, осложнившейся ЧГ, у 75% носительниц аллеля РЬ-АП гена ОРШа может сформироваться ЗРП.
Проведенное исследование показало необходимость осуществления второго этапа исследования - оценки влияния аллельного распределения гена не только матери, но и плода на развитие осложнения беременности.
С этой целью нами обследовано 49 родильниц с новорожденными на носитель-ство аллеля РЬ-А1 и РЬ-АП гена ОРШа. У 18 женщин диагностирован ЧГ, у 7 - СГ (из них у 5 с ЗРП). У 24 беременных гестоза не было, но диагностирована ЗРП. В зависимости от генотипа все женщины были распределены по 2 группам: 1-я (35) -гомозиготные с генотипом РЬ-А1, 2-я (12) -гомо- и гетерозиготные носительницы аллеля РЬ-А11. Обнаружено, что при совпадении генотипа А1А1 (у 33 из 35) беременность матерей осложнялась различными формами гестоза и ЗРП. При наличии у новорожденных аллеля РЬ-АП в группе их матерей, гомозиготных по А1А1, гес-тоз ранее не наблюдался ни в одном из случаев; ЗРП была выявлена только у 2 женщин-носительниц аллеля РЬ-А11. При наличии генотипа А1А1 у детей, рожденных женщинами-носительницами аллеля РЬ-АП, была диагностирована ЗРП без гестоза. При наличии аллеля РЬ-АП (гомозигота) у новорожденных (у 2) беременность их матерей протекала с ЗРП, но без гестоза (матери - носительницы аллеля РЬ-А11).
Наличие разных генотипов у матерей и их новорожденных во всех случаях сопровождалось ЗРП, случаев гестоза не было. При совпадении у детей и матерей аллеля РЬ-А1 и РЬ-А11 у последних во время беременности наблюдался ЧГ. Анализ полученных результатов выявил наличие одинакового генотипа у матери и новорожденного во всех клинических группах, а разные генотипы были только в одной группе - при беременности, осложненной ЗРП (без гестоза).
Таким образом, определение наличия в крови аллеля РЬ-А11 гена ОРШа может быть использовано для выделения группы риска по возникновению ЗРП, а также в качестве прогностического теста еще до развития беременности.
Комплексная терапия гестоза осуществлялась в зависимости от его тяжести, оп-
ределенной по классификации МКБ-10, адаптированной Российским обществом акушеров и гинекологов. Основным компонентом осмоонкотерапии являлся 25% раствор сернокислого магния, дозу которого определяли в зависимости от тяжести патологии: при гестозе легкой степени - 12 г сухого вещества, средней - 18, тяжелой - 25, преэклампсии - 25, эклампсии - 50. Для устранения гиповолемии и гипопротеине-мии использовали раствор гидроксиэтили-рованного крахмала и раствор альбумина. Базовую терапию дополняли гипотензивными лекарствами, мембранстабилиза-торами, антиоксидантами, антиагрегантами, седативными препаратами по общепринятым в клинике схемам. 11 беременным с тяжелым течением гестоза (основная группа), помимо базовой осмотерапии и традиционного лечения (в группе контроля -11 беременных с тяжелым течением гес-тоза), был внутривенно введен перфто-ран - ПФ (лицензия №64/996/2000) [2, 5] через инфузомат со скоростью 50 мл/ч. Доза ПФ составляла 200 мл с частотой один раз в 2 дня после стандартной биологической пробы. Кратность применения -3-4 раза. Использование ПФ в комплексной терапии беременных с тяжелым гес-тозом было обусловлено уникальными оксигенизирующими и реологическими свойствами препарата.
Использование ПФ существенно повышает тканевой газообмен в результате улучшения микроциркуляции, функциональных свойств эритроцитов и тромбоцитов, увеличения их количества, уменьшения отека эндотелия сосудов, облегчения диффузии газов, обеспечивая транспорт кислорода от эритроцитов к тканям. Отмечены увеличение числа эритроцитов (с 3,3±0,1 до 3,6±0,15х1012/л) и тромбоцитов (с 224±9 до 271±6х109/л), снижение СОЭ (с 47±11 до 35±9 мм/ч) в основной группе, обусловленное мембранстабилизи-рующим и антиагрегантным действием ПФ на клетки крови. Об улучшении газообмена в организме свидетельствовали показатели кислотно-основного состояния: повышение парциального давления кислорода и буферной емкости в основной группе в сравнении с таковыми в контрольной (соответственно 97,6±1,1 и 92,4±1,6 мм И^). Повышение парциального давления углекислого газа можно объяснить "вымыванием" углекислоты из тканей с учетом высокой растворимости углекислого газа в перфторуглеродах. Заметный рост содержания общего белка в крови (с 60,1±2,8
до 66,1±1,3 г/л) при одновременном снижении уровня мочевины и креатинина подтверждает улучшение метаболических процессов, в то время как в контрольной группе по этим показателям отмечалось усиление процессов катаболизма.
В результате лечения наблюдались более быстрое снижение протеинурии, отечного синдрома, стабилизация АД (130/ 90 мм Б^). Недоношенную беременность удалось пролонгировать в 78,8% случаев от 2 до 16 дней (средний койко-день - 9,6± ±2,1), провести профилактику синдрома дыхательных расстройств у плода и подготовку к родоразрешению. Оперативное родоразрешение производилось в 31,7% случаев. В остальных случаях роды произошли через естественные родовые пути и своевременно закончились у 78,8% обследованных, преждевременно - у 36,8%. В 5,8% случаев были запоздалые роды. Почти половина женщин с ЗРП была родоразрешена оперативно, в то время как самый низкий показатель оперативных родов был у беременных с ЧГ без ЗРП. Чаще всего показанием к оперативному родоразрешению служило тяжелое течение гестоза или ухудшение состояния плода. Средняя оценка состояния плода по шкале Апгар в различных группах достоверно не различалась и в большей степени определялась сроком гестации: в группе с СГ и ЗРП - 7,06 балла (на 1-й минуте), в группе с ЧГ без ЗРП - 7,74 балла. В группе носителей аллеля РЬ-АП средняя масса тела новорожденных составляла 2770±432 г и достоверно отличалась от таковой в подгруппах без ЗРП.
Плацентарное ложе (ПЛ) матки [6] и плацента у обследованных с различными формами гестоза и ЗРП были исследованы у 20 беременных. Выявлены определенные закономерности: отсутствие геста-ционных изменений в миометральных сегментах маточно-плацентарных артерий (отсутствие второй волны инвазии цито-трофобласта), воспалительная инфильтрация, хронический васкулит, мозаичность строения децидуальных клеток, париетального и базального эндометрия с преобладанием их преждевременной инволюции.
Морфологическое исследование плацент показало преобладание промежуточнонезрелых ворсин, пролиферативную активность синцитиотрофобласта, преждевременную инволюцию плацентарной ткани, тотальный перикапиллярный склероз капилляров эндотелия.
Полученные данные демонстрируют начало морфологических изменений в виде
недостаточности второй волны инвазии трофобласта, возникающих задолго до клинических проявлений гестоза и ЗРП, что подтверждает необходимость выделения группы высокого риска.
Таким образом, несмотря на то что существующие критерии оценки течения гестации не позволяют диагностировать ни гестоз, ни ЗРП на ранних сроках и, следовательно, ведут к запаздыванию начала терапии, возможно выделение группы риска с учетом иммунологических показателей и генетических маркеров данных осложнений в предгравидарном периоде или в ранние сроки гестации. Выделение группы риска с учетом совокупности факторов, влияющих на формирование плацентарной недостаточности и гестоза, дает возможность провести превентивные меры. Адекватная оценка тяжести гестоза и ФПН, рациональное лечение, основанное на осмоонкотерапии, и своевременное родоразрешение позволяют предупредить утяжеление гестоза и улучшить перинатальные исходы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Акушерство и гинекология. Клинические рекомендации. - М., 2006.
2. Лебедзевич Ю.С., Антонов В.Г., Рогачев М.В. Перфторорганические соединения в биологии и медицине.- Пущино, 1997.- С.117-126.
3. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. //Русск. мед. журн.-2006.-Спец.выпуск.-С.2-11.
4. Мозговая Е.В. и др. Эндотелиальная дисфункция при гестозе/ Метод. реком .-СПб., 2003.
5. Мороз В.В., Крылов Н.Л. Перфторорганические соединения в биологии и медицине. - Пущино,1999.-С.25-32.
6. Оразмурадов А.А., Аббасова З.Ф. //Вестник Росс. универ. дружбы народ.-2006.-№4.-С.43-49.
7. Савельева Г.М., Кулаков В.И., Серов В.Н. Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению гестоза .-М., 1999.
8. Токова З.З., Фролова О.Г. Эпидемиология позднего гестоза в РФ. /Матер. Международ. симп. "Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики гестоза". - М., 1998. - С .10-11.
9. Эрккола Р. //Журн. акуш. и жен. бол.-2001.-Вып.1.-С.87-93.
Поступила 23.01.07.
PROBLEMS OF GESTOSIS AND APPROACHES TO SOLVE THEM V.E. Radzinskyi, T.V. Galina
S u m m a r y
In order to make a prognosis for development of gestosis and arrested development of fetus, the two-stage study was carried out on pregnant women with combined and non-combined gestosis. It was shown that isolation of risk group considering the complex of factors influencing the development of placenta insufficiency and gestosis, rational treatment, based on osmooncotherapy, on-time delivery prevent the increase of severity of gestosis and improve the perinatal outcomes.
УДК 618. 36 : 616 - 053. 2
МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ ПЕРИНАТАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ И ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ ВЗРОСЛЫХ
В.И. Орлов, А.В. Орлов, В.В. Авруцкая, Т.А. Заманская
ФГУ "Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Росздрава" (директор - проф. В.И.Орлов), г. Ростов-на-Дону
В публикациях последних лет приводятся убедительные данные о том, что гипертоническая болезнь, сахарный диабет II типа, заболевания коронарных артерий, ИБС в зрелом возрасте значительно чаще развиваются у лиц, родившихся с малой массой тела при синдроме задержки развития плода (СЗРП), гестозах и других осложнениях беременности [2, 3, 5].
Мы попытались изучить механизм формирования перинатальной патологии и отсроченной патологии во взрослом возрасте и наметить пути снижения частоты появления ее тяжелых форм.
В основу публикации включены результаты обследования, наблюдения и лечения 1005 женщин в рамках акушерского мо-
ниторинга с ранних сроков беременности до родов. Согласно заключенному юридическому договору с пациентками, алгоритм обследований был предельно расширен. Кратность УЗИ определялась индивидуально у каждой беременной, предусматривались обучение в школе беременных и консультация психотерапевта, одобрение комитета по этике.
Акушерский мониторинг предполагал динамическое гормональное, биохимическое, генетическое, иммунологическое, микробиологическое, ультразвуковое и доппле-рометрическое исследования беременных с учетом специфики каждого триместра. Особое внимание уделялось инфекционному статусу пациенток до наступления
