CC BY
18ный отёк и образование секрета. Клинически это проявляется основными симптомами АР и БА. носящими обратимый характер и способными к обратному развитию на фоне прекращения (ограничения) контакта с аллергенами и адекватного лечения. Поздний ответ, связанный с выбросом цитокинов и хемокинов тучными клетками, стимулирует пролиферацию, дифференци-ровку и хемотаксис эозинофилов и Th2 - лимфоцитов. Последние, выделяя цитокины, поддерживают хроническое воспаление [4,5,9,11].
Неспецифическая гиперреактивность слизистой оболочки выражается в повышении чувствительное™ к разнообразным неспецифическим воздействиям. В основе механизма неспецифической тканевой гиперреактивности могут лежать и конституциональные особенности, изменение чувствительности рецеп i оров к медиаторам и раздражающим стимулам, сосудистые и микроциркуля-торные изменения, нейрогенный компонент [4,10].
Клинические проявления АР и БА, в основе которых лежат сходные патофизиологические процессы, варьируют вследствие особенностей строения и функции верхнего и нижнего отделов дыхательных путей.
Таким образом, имеется несколько механизмов возникновения бронхиальной обструкции при рините [2,3,9]:
- воздействие аллергена и увеличение продукции гистамина приводят к формированию бронхиальной гиперреактивности и бронхоконстрикции;
- участие риновирусов в развитии бронхиальной гиперреактивности и бронхиальной астмы;
- назобронхиапьный рефлекс;
- блокада носовых ходов, приводящая к увеличению контакта с сухим холодным воздухом и аллергенами;
- единый воспалительный процесс верхних и нижних дыхательных путей.
Эпидемиологические исследования, проведенные в разное время в разных странах, выявляют высокую частоту встречаемости аллергического ринита и бронхиальной астмы у одних и тех же пациентов. По данным клиники Института иммунологии, у 87% больных встречается сочетание БА с АР, у 64% ринит предшествовал бронхиальной астме. По данным других исследователей, АР предшествует астме или развивается одновременно у 59% - 85% всех возрастных групп. У 78% взрослых пациентов с БА отмечаются назальные симптомы. 38% пациентов с аллергическим ринитом болеют бронхиальной астмой. Обследование подростков показало, что у 59% в первую очередь появляются назальные симптомы. Поданным Научного центра здоровья детей, АР выявлен у 39% пациентов в возрасте от 1 года до 15 лет, страдающих БА, причём у 80% ринит предшествовал астме [2,12]. Эти данные подтверждают, что АР нужно рассматривать как фактор риска развития одного из самых тяжелых аллергических заболеваний - бронхиальной астмы.
Актуальность проблемы отражена в документе ВОЗ «Аллергический ринит и его влияние на астму» - Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA), последнее издание 2008г. Принятие данной инициативы ВОЗ имеет цель подчеркнуть значение аллергического ринита на развитие астмы, предложить обоснованный подход к диагностике и лечению и разработать ступенчатый подход к достижению контроля над заболеванием. До-
казано, что даже при отсутствии клинически выраженных симптомов у пациентов с АР в слизистой оболочке полости носа и имеется такое же минимальное перси-стирующее воспаление, как и в слизистой бронхов у больных БА, поэтому своевременная дигностика и лечение АР могут предотвратить формирование БА либо облегчить её течение [8,10,11]. Общепризнанными являются следующие принципы лечения АР и БА:
- полная или частичная элиминация аллергена;
- медикаментозная терапия;
- аплергоспецифическая иммунотерапия;
- образовательные программы.
В настоящее время установлено, что в формировании аллергических заболеваний, в частности, АР и БА существенную роль играют наследственные факторы [5,8,13]. Повышенная чувствительность у ребенка может возникнуть как к тем же аллергенам, что у родителей, так и к иным аллергенам, то есть, наследуется не само конкретное заболевание, а предрасположенность к атопии. Предрасположенность к аллергическим заболеваниям может реализоваться в виде повышенной проницаемости тканей к медиаторам аллергии. У таких пациентов при воздействии веществ, провоцирующих высвобождение медиаторов аллергии, преимущественно гистамина, последние высвобождаются быстрее и легче, чем у лиц с неотягощенным атопическим анамнезом. Это приводит к развитию гиперэргических реакций со стороны различных органов и систем, в частности, слизистой оболочки респираторного тракта. Такой повышенный ответ тканей на биологически активные вещества может быть одним из факторов, провоцирующих клинические прояв-ления аллергии. Существуют веские доказательства, что БА является наследственным заболеванием, в патогенезе которого участвуют многочисленные гены [6,7,13]. Вступая в интерреакцию с факторами окружающей среды, основные группы генов определяют фенотип течения бронхиальной астмы, который включает:
- гиперреактивность;
- повышенный синтез общего 1д Е;
- повышенный синтез специфических 1д Е;
- эозинофильная инфильтрация;
- увеличение продукции оксида азота;
В настоящее время поиск генов, связанных с развитием бронхиальной астмы, сосредоточен на 4 областях [6,7]:
- выработка аллерген - специфических антител класса 1д Е (атопия);
- проявление бронхиальной гиперреактивности;
- образование медиаторов воспаления;
- определение соотношения между Т1т 1 и ТЬ2 опосредованными типами иммунного ответа.
Риск формирования аллергического заболевания у детей с отягощенной наследственностью в три раза выше, если болен один из родителей, и в 6 раз выше, если больны оба родителя. Если распространенность бронхиальной астмы в общей популяции состав-ляет 4%-10%, то среди родственников первой степени родства она возрастает до 20%-25% [5,6.14].
От 60,6% до 80,7% больных имеют наследственную предрасположенность, причем наиболее значима роль наследственности при сочетании БА и АР.
На степень риска развития аллергических заболе-
ваний влияет как генотип, так и неблагоприятные факторы окружающей среды: воздействие аллергенов, загрязнение воздуха, вирусные инфекции, эндотоксины [12.15]. На генетическую предрасположенность к аллергическому ответу факторы окружающей среды могут влиять в самом раннем детстве, когда клетки новорожденного дифференцируются в сторону преобладания ТТЛ и ТМ2. Начальное премирование Т - клеток для ответа на аллергены, вероятно, возникает в поздние сроки беременности, а ранние контакты новорожденного с аллергеном подкрепляют Т- клеточное включение Т\г\2 с продукцией цитокинов, способствующих синтезу 1дЕ, который может привести к развитию аллергического заболевания. Дети, контакти-рующие с аллергеном матери, имеют преобладание ТИ2 - клеток и сниженную продукцию - интерферона, что может служить объяснением формирования бронхиальной астмы.
Заключение.
Таким образом, взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы подтверждается многими факторами и позволяет считать АР и БА разными стадиями одного заболевания. Генетические факторы играют значительную роль в формировании аллергических заболеваний, в частности, АР и БА. Роль наследственных факторов в формировании аллергических заболеваний возрастает при воздействии вредных факторов окружающей среды. Определение риска развития аллергических заболеваний является принципиальным вопросом, касающимся проведения их первичной профилактики. Адекватное лечение АР значительно облегчает течение БА. Профилактика и лечение аллергического ринита на ранних стадиях могут предотвратить возникновение астмы.
Литература:
1. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2007 г. Под редакцией Чучалина А.Г - М.. «Атмосфера», 2008. - С. 27-32, 89-90.
2. Вылегжанина Т. Г. Взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы // Consilium Medicum. T. 3, №12. - M., 2001.-С. 579-581.
3. Allergie Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA). - 2008. -201 p.
4. Гущин И.С., Ильина H.И., Польнер С.А.. Аллергический ринит (пособие для врачей) - М., 2002. - С. 12-30.
5. Караулов A.B. Новые иммуноэпидемиологические аспекты развития бронхиальной астмы // 2-ой национальный конгресс РААКИ // Сборник трудов. - М„ 1998. - С. 236-239.
6. Чучалин А. Г. Генетические аспекты бронхиальной астмы // Consilium Medicum. Экстра - выпуск. - М., 2000. - С. 3-5.
7. Чучалин А. Г. Различные фенотипы астмы // Consilium Medicum. Экстра - выпуск. - М.. 2009. - С. 236-241.
8. Клиническая аллергология // Под редакцией P.M. Хаи-това- М., «Медпресс - информ», 2002. - С. 175-191. 208-228, 487-549.
9. Лопатин A.C. Аллергический ринит // РМЖ. - 1999. -Т.7, №17.-M.. 1999.-С. 7-17.
10. Пыцкий В.И.. Адрианова Н.В., Артомасова A.B. Аллергические заболевания. - М., «Триада-Х», 1999. - С. 233-240. 372-401.
11. Черняк Б.А., Воржева И.И. Специфическая иммунотерапия ринитов как метод профилактики бронхиальной астмы // Российская ринология. —1999. - №1 -С. 95
12. Лусс Л.В. Аллергия болезнь цивилизации: эпидемиология, факторы риска, этиология, классификация, механизмы развития // Consilium Medicum - 2002. -Т.4, №4.-С.3-13.
13. Хаитов М.Р., Акимов B.C. Генетическая предрасположенность к развитию бронхиальной астмы и атопии. Подходы к индентификации новых генов, ассоциированных с развитием бронхиальной астмы и атопии. Рос. Аллергол. Журн. - №3. - 2004. - С.61-73.
14. Чучалин А.Г. Генетические аспекты лечения бронхиальной астмы // Consilium Medicum. Экстра выпуск. -2004. - С. 3-5.
15. Царев C.B., Хаитов M.R Роль респираторных вирусов при бронхиальной астме // РМЖ. - 2009. - Т. 17, №2. - С. 136-139.
INTERRELATION OF AN ALLERGIC RHINITIS AND BRONCHIAL ASTHMA, ROLE OF HEREDITARY FACTORS IN THEIR FORMATION
N.A. Shirjaeva, I.V. Demko
Clinical Hospital №51 of FMBA of Russia, Zheleznogorsk, Krasnoyarsk region, RF. Krasnoyarsk State Medical University named after prof. V.F. Vojno - Jasenetsky, Federal agency on public health services and social
development, Krasnoyarsk, RF
Abstract. In article the role of an allergic rhinitis in formation of a bronchial asthma is shined, interrelation of these diseases. Modern views on resemblance of mechanisms of allergic responses and nonspecific hyperactivity in top and bottom respiratory paths. The evidence is produced that in formation allergic rhinitis and bronchial asthma the essential role is played by hereditary factors. The role of influence of environment is reflected: allergens, air pollution, virus infection contaminations, and toxins on genetical predisposition to the allergic answer.
Keywords: rhinitis, bronchial asthma, allergy, interrelation, heredity.
Статья поступила в редакцию 25.01.2011г.
УДК 616.06
© ШНАЙДЕР H.A., ШНАЙДЕР В.А., КОЗУЛИНА Е.А., ДМИТРЕНКО Д.В., ГЛУЩЕНКО Е.В.
ПРОБЛЕМЫ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРТЕРМИИ В РОССИЙСКОЙ
ФЕДЕРАЦИИ
H.A. Шнайдер'-3, В.А. Шнайдер2, Е.А. Козулина1, Д.В. Дмитренко', Е.В. Глущенко1
ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития РФ», кафедра медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИП01; КГУЗ «Красноярская краевая клиническая больница», отделение анестезиологии и реанимации №12, Красноярск; ФГУЗ «Клиническая больница №51 ФМБА России»3, Железногорск, Красноярский край, РФ
1660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1, E-mail: [email protected] 2660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 3 3662990, Красноярский край, Железногорск, ул. Кирова, д. 5 E-mail: [email protected]
Резюме. Злокачественная гипертермия - ак туальная проблема медицинской генетики и анестезиологии. Эпидемиология этого фатального осложнения общей анестезии в Российской Федерации изучена недостаточно. В статье рассматриваются ведущие барьеры, препятствующие проведению эпидемиологических исследований злокачественной гипертермии.
Ключевые слова: злокачественная гипертермия, эпидемиология, проблемы, Российская Федерация
Введение. Злокачественная гипертермия (ЗГ; эпоним: синдром Икара) - фармакогенетическое состояние острого гиперметаболизма скелетной мускулатуры, которое возникает при проведении общей анестезии или сразу же после нее (вызывается летучими ингаляционными анестетикэми, сукцинилхолином и, вероятно, стрессом), и проявляется повышенным потреблением кислорода, накоплением лактата и продукцией большого количества С02 и тепла (табл. 1) [1,13-15]. Это генетически обусловленное потенциально опасное (фатальное) осложнение общей анестезии с аутосомно-доминантным типом наследования, неполной пене-трантностью и вариабельной экспрессивностью, которое также может быть ассоциировано с широким
спектром наследственных нейромышечных заболеваний (миопатий, миодистрофий, миотоний, невральных амиотрофий и наследственных болезней обмена) (табл. 2) [3,16,17,21,22].
Эпидемиология ЗГ - очень трудная задача для исследования. Несмотря на то, что предрасположенность к злокачественной гипертермии (ПЗГ) наследуется по аутосомно-доминантному типу, это генетически детерминированное патологическое состояние скелетной мускулатуры имеет вариабельную экспрессивность, то есть разную степень выраженности клинических симптомов у членов родословной (семьи), имеющих одну и ту же причинную мутацию [1,6,8]. Кроме того, влияние триггерных агентов общей анестезии и некоторых
Таблица 1
Критерии диагностики злокачественной г ипертермии (Clinical Grading Scale for Malignant Hyperthermia) [Laracli etal., 1994; Rosenberg H. etat., 2002]
Клиническая характеристика Манифестация
Респираторный ацидоз Повышение С02 в конце выдоха >55 mmHg, РаС02 >60 mmHg
Нарушение сердечного ритма Необъяснимая синусовая тахикардия, желудочковая тахикардия, фибрил ляция желудочков
Метаболический ацидоз Дефицит оснований >8 mEq/L, рН <7.25
Мышечная ригидность Генерализованная ригидность, выраженная ригидность жевательных мышц
Рабдомиолиз Повышение концентрации креатинфосфокиназы в сыворотке крови >20,000/L units, моча цвета кока-колы, миоглобин в моче или сыворотке, повышение уровня ионов калия в плазме крови >6 mEq/L
Повышение температуры Быстрое повышение температуры тела >38.8° С
Другие Снижение выраженности симптоматики 3[ повышение креатинфосфокиназы в сывор< рационный период ппгпе RRRлрния лантролена } т
Семейный анамнез Аутосомно-доминантный тип наследования
КЛИНИЧЕСКОЙ БОЛЬНИЦЫ J4 51 <ЬМКА РОГГИМ
Таблица 2
Некоторые наследственные нейромышечные заболевания, ассоциированные с риском злокачественной гипертермии [Thierry Girard, 2005]
Заболевание Ген Риск ЗГ
Конгенитапьная миотония (Томсена или Беккера) CLCN1 Низкий
Гиперкапиемический периодический паралич SCN4A Низкий
SCN4A Низкий
CACNA1S Умеренный
Миопатия с центральной дегенерацией RYR1 Высокий
Миопатия с рассеянной центральной дегенерацией SEPN1 Неуточненный
АСТА1 Неуточненный
RYR1 Высокий
Немалиновая миопатия NEB, ТРМЗ, TNNT1, Низкий
ТРМ2, АСТА1 Неуточненный
RYR1 Высокий
факторов окружающей среды могут влиять на развитие клинической картины злокачественной гипертермии (стресс, значительная физическая нагрузка) [9,10].
Ведущие барьеры, препятствующие проведению эпидемиологических исследований злокачественной гипертермии.
• Трудности в постановке клинического диагноза ЗГ:
• клиническая симптоматика этого осложнения общей анестезии состоит из комплекса симптомов [ 1,2,5,7,29];
• даже при так называемом классическом (фульми-нантном) варианте ЗГ её начальные клинические проявления очень неопределенные и неспецифические; например, гиперкапния, тахикардия и лихорадка могут быть симптомами и других патологических состояний: тиреотоксикоза, сепсиса, нейролептического злокачественного синдрома и др., - а также быть обусловленными проблемами вентиляции [9,10,27].
• Предложенные диагностические тесты не подходят для решения вопросов популяционного скрининга:
• кофеин-галотановый тест биопсии мышечного волокна - агрессивная и тяжелая процедура для пациента; забор мышечной ткани (мышечная биопсия) осуществляется в условиях общей анестезии с использованием нетриггерных препаратов, после чего необходима быстрая транспортировка «живых» мышечных волокон в специализированные лаборатории, где по утвержденному европейскому или североамериканскому протоколам проводится гапотан-кофеиновый тест; исследование должно быть проведено в течение ближайших 4 часов после проведения мышечной биопсии с целью сохранения жизнеспособности мышечного волокна [28];
• другой возможный путь диагностики ЗГ -молекулярно-генетическое тестирование, однако его широкое применение в клинической практике ограничено как высокой стоимостью исследования, так и наличием различных причинных мутаций (генетическим полиморфизмом) в разных семьях (родословных) с ПЗГ.
• Дефицит информации - не обо всех случаях, напоминающих эпизод ЗГ, врачи анестезиологи-реаниматологи оформляют экстренное сообщение, даже при условиях ведения национальных регистров:
• не все случаи ЗГ регистрируются даже в североамериканском регистре (North American Malignant
Hyperthermia Registry - NAMHR, англ.) [23];
• во многих странах, включая Российскую Федерацию, отсутствуют национальные регистры ЗГ;
• начальные признаки ЗГ неопределенные, поэтому её абортивные формы, как правило, выпадают из статистического учёта.
■ В ряде случаев применение триггерных агентов у пациентов с доказанной причинной мутацией не приводит к развитию ЗГ:
• в доступной зарубежной специальной медицинской литературе описаны пациенты с ПЗГ, которые не имели никаких проблем во время проведения оперативных вмешательств в условиях общей анестезии с применением большинства известных анестетиков, включая триггерные агенты; причина подобных случаев неясна.
• Недостаточно унифицированных клинических критериев для диагностики злокачественной гипертермии:
• в настоящее время используются клинические критерии (The Malignant Hyperthermia Clinical Grading Scale - CGS, англ.) (табл. 1), впервые разработанные международными экспертами Европейской и Североамериканской групп по исследованию злокачественной гипертермии и опубликованные в 1994 году.
Эпидемиология злокачественной гипертермии. Согласно доступным эпидемиологическим исследованиям, частота встречаемости ЗГ составляет примерно 1 на 15.000 случаев общей анестезии у детей и 1 на 50.000 случаев общей анестезии у взрослых [11,12,31]. Умеренно выраженные и абортивные формы ЗГ встречаются с частотой 1 на 4.500 случаев анестезии с применением триггерных препаратов. У лиц мужского пола это осложнение общей анестезии встречается примерно в 4 раза чаще, чем у женского. J.F. Mayhew (1978) и Н.Р. Schmitt (1975) наблюдали случаи ЗГ у детей 5- и 6-месячного возрастов. По мнению Е. Неггего и соавт. (1996), частота встречаемости ЗГ в анестезиологической практике выше за счёт её атипичных и стертых форм, поэтому её истинная эпидемиология не известна.
Наиболее полное исследование, продемонстрировавшее частоту встречаемости злокачественной гипертермии, было выполнено Н. Ording (1985) в Дании (Danish Malignant Hyperthermia Registry, англ.):
А. Частота молниеносной формы ЗГ.
