CC BY
48
Окоморбидные состояния
С.В. ГАРЬКИНА, к.м.н., Самарский областной клинический кардиологический диспансер
Проблема послеоперационного обезболивания в клинической практике
Обзор посвящен сравнительному анализу существующих стратегий медикаментозной анальгезии в послеоперационном периоде, включающих использование средств опиоидного ряда, ненаркотических анальгетиков и комбинированных препаратов, с позиций их эффективности и безопасности.
Ключевые слова: послеоперационное обезболивание, управляемая пациентом анальгезия, нестероидная противовоспалительная терапия
В XXI в. в эру современных хирургических технологий актуальным остается поиск оптимальных подходов к послеоперационному ведению пациентов. Имеющееся разнообразие анальгетиков делает затруднительным выбор адекватной и в то же время эффективной стратегии обезболивания при выполнении хирургических вмешательств. Для повышения качества лечения и предупреждения осложнений в периоперационном периоде необходим дифференцированный подход к назначению обезболивающих препаратов с учетом особенностей их действия и фар-макокинетических свойств. В настоящее время существует четыре основных класса лекарственных средств с анальгетичес-кой активностью [1]. К первому классу относятся опиоиды, которые за счет центральных механизмов способны селективно подавлять чувство боли. Различные наркотические анальгетики отличаются по характеру связывания с опиатными рецепторами. Одни из них (морфин, промедол, фен-танил и др.) являются «чистыми» (полными) агонистами опиатных рецепторов; связываясь с ними, они оказывают характерное для эндогенных опиатных нейропеп-
тидов физиологическое действие. Другие (налоксон и др.), являясь «чистыми» антагонистами, связываются с опиатными рецепторами, блокируют действие эндогенных опиатных нейропепти-дов и чистых агонистов опиатных рецепторов. Третья, наиболее перспективная в фармакологическом отношении группа представляет собой препараты смешанного типа действия (агонис-ты-антагонисты), по-разному связывающиеся с разными подтипами опиатных рецепторов и оказывающие в связи с этим двоякий эффект.
Наиболее известными представителями опиоидов являются морфин, промедол и фентанил. Они довольно широко используются в практике у онкологических больных, в составе комплексной терапии при травматическом и ожоговом шоке, острой левожелудочко-вой недостаточности, а также для купирования болевого синдрома при инфаркте миокарда и с целью премедикации. Наркотические анальгетики значительно повышают порог чувствительности и ослабляют реакцию пациента на боль, изменяют эмоциональную и психическую оценку, устраняют «ожидание боли» во время хирургических вмешательств,
травм и других острых ситуаций. Несомненно, эти препараты обладают максимальным анальгезиру-ющим действием, но их применение строго ограничено в связи с серьезными побочными проявлениями. Несмотря на возможные различия между собой по силе и продолжительности эффекта, все опиоиды могут оказывать влияние на функцию центра дыхания и потенциально способствовать развитию лекарственной зависимости [2].
Ненаркотические анальгетики, которые составляют самую многочисленную группу препаратов с болеутоляющим действием, в отличие от представителей первого класса не влияют на опиоидные рецепторы и, следовательно, не вызывают привыкания. Кроме того, они лишены таких нежелательных эффектов, как угнетение дыхательного и кашлевого центров, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, и, что немаловажно, обладают дополнительной противовоспалительной и антиагрегантной активностью. Механизм действия неопиоидных обезболивающих средств заключается в блокаде синтеза про-стагландинов из арахидоновой кислоты за счет ингибирования фермента циклооксигеназы в
центральной нервной системе и периферических тканях. В свою очередь на фоне угнетения образования простагландинов снижается чувствительность нервных окончаний к брадикинину, который является мощным стимулятором болевых рецепторов. Как правило, ненаркотические анальгетики эффективны в ревматологии, стоматологии, а также при малом травматизме (ушибы костей, суставов, травмы мягких тканей, растяжения, разрывы связок) и послеоперационных болях средней интенсивности (грыжесечение, аппендэктомия, гинекологические процедуры) [1, 3, 4]. Следует также упомянуть о синтетических средствах смешанного типа действия (третий класс), где наибольшего внимания заслуживает трамадол, в несколько раз уступающий морфину по анальге-тическому потенциалу, но лишенный побочных эффектов, свойственных опиатам. Препарат характеризуется крайне низкой степенью привыкания, что является его существенным преимуществом, по сравнению с наркотическими анальгетиками. Он сочетает непосредственное влияние на опио-идные рецепторы с ингибирова-нием обратного захвата норадре-налина и серотонина (неопиоид-ный компонент в механизме действия). Трамадол используется в основном для купирования болевого синдрома сильной и средней интенсивности, в т. ч. воспалительного, травматического, сосудистого происхождения, а также при онкологических заболеваниях и невралгиях. Возможно применение препарата для сопровождения болезненных диагностических или терапевтических мероприятий, в т. ч. малоинва-зивных хирургических вмешательств. В терапевтических дозах он, как правило, не имеет отрицательного влияния на гемодинамику и дыхание, оказывает некото-
рое противокашлевое и седатив-ное действие. Тем не менее отмечено, что при продолжительном применении возможно развитие толерантности, в связи с чем рекомендуемый курс лечения должен быть строго ограничен имеющимися показаниями [5, 6]. Дополнительно в классификации выделяют четвертую группу средств с анальгетической активностью, которые имеют иной основной механизм действия, но вместе с тем занимают свою нишу в лечении болевого синдрома различной этиологии. К ним относятся некоторые антидепрессанты, в частности амитриптилин, ряд агонистов а2-адренорецепто-ров и противосудорожных препаратов (карбамазепин, клофелин), а также блокаторы NMDA-рецеп-торов (кетамин). В основном они являются резервными и используются в экстренной медицине, особенно при непереносимости или имеющихся противопоказаниях к назначению опиоидных или барбитуратных анальгетиков [1].
Целью настоящего обзора является оптимизация подходов к послеоперационному ведению пациентов с применением различных режимов медикаментозной анальгезии. Учитывая наиболее широкое использование в реальной клинической практике ненаркотических обезболивающих препаратов, включая нестероидные и другие противовоспалительные средства, был выполнен сравнительный анализ эффективности и безопасности основных представителей данной группы. По химической природе и механизмам фармакологической активности современные неопиоид-ные анальгетики делят на несколько классов. К первому относятся производные салициловой кислоты: ацетилсалициловая кислота (аспирин), салицилат натрия, ацелизин, салициламид, метилса-
лицилат. Представители этой группы характеризуются низкой токсичностью,но заметным раздражающим действием, которое сопровождается опасностью формирования гастродуоденальных язв и кровотечений [7, 8]. На фоне их приема могут наблюдаться аллергические реакции (бронхос-пазм, ангионевротический отек)
[9]. Ацетилсалициловая кислота противопоказана детям до 12 лет в связи с вероятностью развития при вирусной инфекции синдрома Рейе, характеризующегося бы-стропрогрессирующей энцефалопатией (вследствие отека головного мозга) и формированием жировой инфильтрации печени
[10].
Вторую группу составляют производные пиразолона: анальгин (метамизол), амидопирин (амино-феназон), бутадион (фенилбута-зон) и антипирин (феназон). Довольно долгое время анальгин, ввиду хорошей водорастворимос-ти, применялся внутримышечно, подкожно и внутривенно для экстренного обезболивания и лечения гипертермии. Однако препараты второго класса имеют малую широту терапевтического действия, угнетают кроветворение, поэтому их не рекомендуется назначать длительно [11]. Третий класс ненаркотических анальгетиков включает производные парааминофенола: фенацетин и парацетамол. Их преимуществом является отсутствие ульце-рогенного и нефротоксического действия при использовании в терапевтических дозах [12]. Представители данной группы лишены противовоспалительной активности, антиагрегантного и антиревматического действия и практически не применяются в послеоперационном периоде. Среди производных индолуксус-ной кислоты наиболее известны индометацин, сулиндак и селективный ингибитор ЦОГ-2 стодо-
2016 | 1-2 (61-62) | СТАЦИОНАРОЗАМЕЩАЮЩИЕ ТЕХНОЛОГИИ | Амбулаторная ХИРУРГИЯ 73
лак. Индометацин имеет максимальную противовоспалительную активность, но влияет на нейро-медиаторный обмен головного мозга (снижает уровень ГАМК) и провоцирует бессонницу, возбуждение, гипертонию, судороги, обострение психозов. Сулиндак превращается в индометацин в процессе метаболизма в организме больного и оказывает более длительное и замедленное действие [13].
Следующий класс включает производные фенилуксусной кислоты, из которых наиболее широко применяется диклофенак-натрий (ортофен, вольтарен). Этот препарат редко вызывает язвообра-зование со стороны желудочно-кишечного тракта и назначается главным образом в качестве противовоспалительного и противоревматического средства. Однако для обезболивания в послеоперационном периоде диклофенак практически не используется, что связано с менее выраженным анальгезирующим действием по сравнению с другими представителями неопиоидного ряда [13]. В клинической практике часто применяются метаболиты пропи-оновой кислоты: ибупрофен, на-проксен, пиропрофен, тиапрофе-новая кислота, кетопрофен. Ибупрофен сходен по силе действия и эффективности с диклофена-ком, в то время как напроксен и пиропрофен дают больший противовоспалительный эффект. Препараты данной группы могут назначаться в составе комплексной схемы лечения,но самостоятельная анальгетическая активность является недостаточной для использования в качестве монотерапии после хирургических вмешательств [1, 14]. Производные антраниловой кислоты (мефенамовая и флуфена-мовая кислоты), а также оксика-мы оказывают средний анальге-зирующий эффект и применяются
главным образом как противовоспалительные и жаропонижающие средства. Препараты отличаются большой продолжительностью действия (12—24 ч) и способностью хорошо проникать в воспаленные ткани, в связи с чем широко используются в ревматологии [15].
Отдельно следует сказать об одном из производных арилуксусной кислоты — кеторолаке (Кеторол®), который, обладая выраженным анальгезирующим действием, является средством выбора при обезболивании в послеоперационном периоде в различных областях хирургии. Препарат неселективно угнетает активность главного фермента метаболизма арахи-доновой кислоты — циклооксиге-назы 1 и 2, преимущественно в периферических тканях, следствием чего является торможение биосинтеза простагландинов — модуляторов болевой чувствительности, терморегуляции и воспаления [16]. Нативный препарат представляет собой рацемическую смесь [-] S- и [+] R-энантио-меров, при этом обезболивающее действие обусловлено [-] S-фор-мой. Преимуществом является отсутствие влияния на опиоид-ные рецепторы, вследствие чего кеторолак (Кеторол®) не угнетает дыхательный центр, не вызывает лекарственной зависимости, не обладает седативным и анкси-олитическим действием [17]. По эффективности препарат сопоставим с морфином и значительно превосходит другие нестероидные противовоспалительные средства. После внутримышечного введения начало анальгетиче-ского действия отмечается через 30 минут, при внутривенном введении эффект достигается несколько раньше, что особенно важно при болевом синдроме средней и сильной интенсивности после хирургических вмешательств. Также одним из преиму-
ществ кеторолака, которое выделяет его в ряду прочих нестероидных противовоспалительных препаратов, является снижение потребности в опиоидах в послеоперационном периоде как на фоне плацебо, так и в сравнении с диклофенаком и кетопрофе-ном. Немаловажно, что при высоком анальгезирующем потенциале, противовоспалительная активность препарата в 36 раз превышает эффективность фенилбу-тазона, почти в 2 раза — индо-метацина и в 3 раза — напроксе-на [18, 19].
По данным нескольких сравнительных клинических испытаний на большой когорте пациентов, перенесших различные хирургические вмешательства, продемонстрировано превосходство кеторолака (Кеторол®) по сравнению с другими анальгетиками, используемыми в послеоперационном периоде. Не так давно были опубликованы результаты мета-анализа, включавшего 13 рандомизированных исследований применения препарата в ранние сроки после проведения хирургического вмешательства (однократной инъекции в дозе 30 или 60 мг). Одним из аспектов изучения являлась оценка интенсивности возникновения боли в течение первых 4 ч после операции. Препарат показал себя эффективным, снижая интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале в 2—3 раза по сравнению с плацебо, что сопоставимо с действием большинства известных анальгетиков. Однако риск возникновения тошноты и рвоты при использовании кеторолака оказался в 2 раза ниже, чем при использовании опиоид-ных обезболивающих препаратов, при этом различия были статистически достоверны. При этом частота кожных аллергических проявлений была такой же, как при использовании плацебо, в
отличие от наркотических анальгетиков [20].
В 2014 г. ретроспективное обсервационное исследование по применению кеторолака после кар-диохирургических вмешательств, с включением более 1 300 пациентов, также доказало эффективность и безопасность препарата. Так, при введении его в первые 72 ч после операции наблюдалось значительно быстрое достижение и длительное поддержание эффекта по сравнению с другими ненаркотическими анальгетиками. По данным многофакторного анализа, пациенты из группы вмешательства имели благоприятный прогноз в раннем и отдаленном послеоперационном периоде, у них достоверно реже развивались гастродуоде-нальные кровотечения (1,2 V 1,3%; р = 1,0) и нефрологи-ческие осложнения (0,4 V 3,0%; р = 0,001), а также наблюдалась лучшая выживаемость по сравнению с больными, не получавшими кеторолак (0,4 V 5,8%; р < 0,0001). По мнению авторов, препарат соответствовал всем критериям, позволяющим позиционировать его в качестве средства выбора для послеоперационного обезболивания [21]. В настоящее время стандартом становится использование контролируемой пациентом анальге-
зии в качестве альтернативы традиционному назначению препаратов «при болях» или их плановому введению [22, 23]. Данная методика успешно применяется уже на протяжении трех десятилетий и по сравнению с рутинным парентеральным введением анальгетиков обеспечивает более выраженный болеутоляющий эффект, менее выраженное се-дативное действие, снижение временных затрат медицинского персонала и сроков госпитализации [24—26]. Важную роль при этом играет психологический фактор, заключающийся в уверенности пациента в адекватной контролируемой анальгезии на послеоперационном этапе. Несмотря на то что исходно данный подход включал применение только наркотических анальгетиков, на современном этапе все более распространенным становится использование средств не-опиоидного ряда, где вполне достойно зарекомендовал себя кеторолак. В опубликованной работе российских исследователей данный препарат имел преимущество по сравнению с промедо-лом по эффективности анальге-зирующего действия в раннем послеоперационном периоде (60 и 25% соответственно), в то время как серьезные нежелательные эффекты при его назначении ре-
гистрировались значительно реже [27].
Таким образом, необходимо еще раз подчеркнуть, что качественного послеоперационного обезболивания можно достичь применением целого ряда препаратов, в т. ч. наркотических анальгетиков, либо с использованием комбинированных схем, однако их назначение сопровождается хорошо известными побочными эффектами и повышением риска формирования зависимости при повторном введении, что значительно снижает безопасность терапии. Наиболее перспективным в настоящее время представляется применение обезболивающих препаратов нео-пиоидного ряда, где наиболее убедительной доказательной базой обладают нестероидные противовоспалительные средства, и в первую очередь кеторолак (Кеторол®). По современным литературным данным, включающим результаты проспективных российских и зарубежных исследований, назначение данного препарата в качестве базисного анальгетика в послеоперационном периоде является безопасным и позволяет существенно снизить потребность в опиатах без ухудшения эффективности обезболивающей терапии, а также значительно улучшить качество жизни пациентов.
ИСТОЧНИКИ
1. Осипова Н.А., Абузарова Г.Р., Петрова В.В. Принципы клинического применения наркотических и ненаркотических анальгетических средств при острой и хронической боли. Методические указания для врачей. М., 2005. 78 с.
2. Зубеев П.С., Кудыкин М.Н. Обезболивание в послеоперационном периоде. РМЖ, 2013, 15: 808-809.
3. Rorarius MF, Baer GA. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for postoperative pain relief. Curr. Opin. Anaesthesiol., 1994, 7: 358-62.
4. Dolin S., Cashman J., Bland J. Effectiveness of acute postoperative pain management: Evidence from published data. Br J Anaesth., 2002, 89: 409-423.
5. Rodriguez MJ, De La Torre MR, Perez-Iraola P et al. Comparative study of tramadol versus NSAIDS as intravenous continuous infusion for managing postoperative pain. Current Therapeutic Research, 1993, 54: 375-383.
6. Puig MM, Montes A, Marrugat J. Management of postoperative pain in Spain. Acta Anaesthesiol Scand, 2001, 45: 465-470.
7. Castellsague J, Riera-Guardia N, Calingaert B et al. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS project). Drug Saf., 2012, 35: 1127-1146.
8. Dahl JB, Kehtlet H. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: Rationale for use in severe postoperative pain. Br. J. Anaesth., 1991, 66: 703-712.
9. Anderson JA. Allergic reactions to drugs and biologic agents. JAMA, 1992, 268: 28452857.
10. Thabet F, Dudand P, Chevret L et al. Severe Reye syndrome: report of 14 cases managed in a pediatric intensive care until over 11 years. Arch Pediatr., 2002, 9: 581-586.
11. Ушкалова Е.А., Астахова А.В. Проблемы безопасности анальгина. Фарматека, 2003, 1: 74-79.
12. Растегар А. Ненаркотические анальгетики и хроническая почечная недостаточность. Казанский медицинский журнал, 2001, 5: 373-376.
13. Насыбуллина Н.М. Нестероидные противовоспалительные препараты и их лекарственные формы (обзор). Химико-фармацевтический журнал, 1999, 2: 30-35.
14. Овечкин А.М., Романова Т.Л. Послеоперационное обезболивание: оптимизация подходов с точки зрения доказательной медицины. РМЖ, 2008, 14: 865-872.
15. Feng Y, Ju H, Yang B et al. Effects of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor on postoperative inflammatory reaction and pain after total knee replacement. J. Pain, 2008, 9: 4552.
16. Zhu X, Conklin D, Eisenach JC. Cyclooxygenase-1 in the spinal cord plays an important role in postoperative pain. Pain, 2003, 104: 15-23.
17. Sconeboom BA. Ketorolac trometamine: a nonsteroidal antiinflammatory analgesic used as an adjunct for general anesthesia. AANA J., 1992, 60: 304-307.
18. Jung-Jong K, Myung-Hwa H, Sang-Ho J et al. The efficiency of IV PCA with remifentanil and ketorolac after laparoscopic-assisted vaginal hysterectomy. Korean. J. Anesthesiol., 2011, 61: 42-49.
19. Sun Yeul L, Won Hyung L, Eun Ha L et al. The Effects of Paracetamol, Ketorolac, and Paracetamol Plus Morphine on Pain Control after Thyroidectomy. Korean. J. Pain, 2010 June, 23: 124-130.
20. Gildasio S, Deepti A, Honorio T et al. Perioperative Single Dose Ketorolac to Prevent Postoperative Pain: A Meta-Analysis of Randomized Trials. Anesth. Analg., 2012, 114: 424433.
21. Oliveri L, Jerzewski K, Kulik A. Black Box Warning: Is Ketorolac Safe for Use After Cardiac Surgery? Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia, 2014, 28: 274-279.
22. Hyo-Seok N, Sang-Bum A, Hee-Pyoung P et al. Intravenous patient-controlled analgesia to manage the postoperative pain in patients undergoing craniotomy. Korean. J. Anesthesiol., 2011, 60: 30-35.
23. Karaman S, Gunusen I, Uyar M et al. The effect of preoperative lornoxicam and ketopro-fen application on the morphine consumption of postoperative patient-controlled analgesia. J. Int. Med. Res., 2006, 34: 168-175.
24. Kehlet H, Holte K. Effect of postoperative analgesia on surgical outcome. Br J Anesth., 2001, 87: 62-72.
25. Perkins F, Kehlet H. Chronic pain as an outcome of surgery. Anesthesiology, 2000, 93: 1123-1133.
26. Parker RK. Use of ketorolac after lower abdominal surgery. Effect on analgesic requirement and surgical outcome. Anesthesiology, 1994, 80: 6-12.
27. Никода B.B., Маячкин Р.Б., Бондаренко А.В. Клинические аспекты контролируемой пациентом аналгезии нестероидными противовоспалительными средствами в послеоперационном периоде. Анестезиолог и реаниматолог, 2003, 5: 56-59.
2016 | 1-2 (61-62) | СТАЦИОНАРОЗАМЕЩАЮЩИЕ ТЕХНОЛОГИИ | Амбулаторная ХИРУРГИЯ 77
