CC BY
169
НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ
УДК 615.065
© Б.И. Кантемирова, Н.В. Тимофеева, В.И. Григанов, А.А. Шилова, 2011
Б.И. Кантемирова, Н.В. Тимофеева, В.И. Григанов, А.А. Шилова
ПРОБЛЕМА НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ*
ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России
Проблема нежелательных побочных реакций является актуальной как в Российской Федерации, так и за рубежом. В настоящее время в медицинской практике используется более 17 тыс. лекарственных препаратов, многие их которых синтезированы в последние десятилетия. Зачастую имеющиеся на фармацевтическом рынке препараты до конца не изучены, что обусловлено проведением клинических испытаний на ограниченном количестве лиц. Кроме того, имеются сложности в верификации нежелательных побочных реакций, поскольку токсические изменения со стороны внутренних органов нередко трудно отличить от самостоятельных нозологических заболеваний. Большую роль играют индивидуальные, генетически обусловленные особенности транспортировки и метаболизма лекарственных средств, полипрагмазия. В настоящее время возникла необходимость поиска методологии рационального, персонализированного выбора лекарственного препарата, обеспечивающего максимальную индивидуальную эффективность и безопасность, а также информативных и неинвазивных методов мониторинга эффективности и безопасности фармакотерапии как в терапевтической, так и в педиатрической практике.
Ключевые слова: нежелательные побочные эффекты, мониторинг эффективности и безопасности.
B.I. Kantemirova, N.V. Timofeeva, V.I. Griganov, A.A. Shilova THE PROBLEM OF UNDESIRABLE SIDE REACTIONS OF DRUGS
The problem of side reactions is relevant both in the Russian Federation and abroad. Now there used more than 17 000 drugs in medical practice, many of them are synthesized during the past decade. Often used drugs in the pharmaceutical market are not fully studied because of clinical trials in a limited number of persons. In addition, there are difficulties in verification of undesirable side reactions because the toxic changes in the internal organs are often difficult to distinguish from independent nosological diseases. The important role plays individual, genetically determined, particularly transported drugs and metabolism of them, polipragmazy. At present, there is the need to find out the rational methodology, selection of personalized medicine, ensuring maximum efficiency and safety of an individual as well as informative and non-invasive methods for monitoring the effectiveness and safety of pharmacotherapy both in therapeutic and pediatric practice.
Key words: undesirable side effects, monitoring of the effectiveness and safety.
В настоящее время в медицинской практике используются более 17 тыс. лекарственных препаратов. Почти 90 % лекарств разработаны в последние десятилетия [9]. В Государственный реестр лекарственных средств (ЛС) включено 140 тыс. наименований лекарств. Растет не только число ЛС, но и частота возникновения побочных эффектов [2, 10, 12].
Проблема лекарственной безопасности осложняется сенсибилизацией населения к различным веществам, нерациональным назначением лекарственных средств, самолечением пациентов, а также применением некачественных препаратов. По данным зарубежных исследователей, даже в развитых странах осложнения лекарственной терапии развиваются у миллионов людей, а смертность в результате неблагоприятных побочных реакций (НПР) выходит на 4-5 место после сердечно-сосудистых, онкологических, бронхо-легочных заболеваний и травматизма [4, 19].
Впервые сбор сообщений о побочных реакциях на лекарственные препараты начался в 1848 г., после смерти 15-летнего пациента в результате общей анестезии хлороформом. Через 45 лет журнал «The Lancet» опубликовал отчет о смертельных исходах, связанных с применением этого вещества.
* Работа выполнена в рамках реализации гранта Президента РФ Д. А. Медведева по государственной поддержке молодых ученых - кандидатов наук за проект «Разработка алгоритмов персонализированной фармакотерапии в педиатрии на примере Астраханского региона» (МК-1767.2011.7).
В 30-е гг. ХХ в. США зарегистрировано большое число тяжелых отравлений жидкой лекарственной формой сульфаниламидного препарата, изготовленного с использованием этиленгликоля. Погибло более 100 детей [23].
Начало современной системе сбора спонтанных сообщений о побочных реакциях положила так называемая талидомидная катастрофа 60-х гг. ХХ в., когда родилось огромное число детей с врожденными уродствами в результате применения в период беременности препарата талидомид [23].
В Российской Федерации в 1969 г. был организован отдел учета, систематизации и экспресс-информации о побочном действии лекарств. В 1973 г. создан Всесоюзный организационно-методический центр по изучению побочного действия лекарств Минздрава СССР. В 1997 г. на базе кафедры общей и клинической фармакологии Российского университета дружбы народов был открыт Федеральный центр по изучению побочного действия лекарств Минздрава РФ. В октябре 1997 г. организованы первые 20 региональных центров Росздравнадзора, в функции которых входил, в том числе, и мониторинг побочных эффектов лекарственных препаратов [3, 8, 18].
В декабре 1997 г. Россия была принята в качестве полноправного члена в Программу ВОЗ по международному мониторингу лекарств. В 2007 г. по инициативе Росздравнадзора был организован Федеральный Центр мониторинга безопасности ЛС [3, 8].
В 2008 г. в базе данных Центра мониторинга побочных эффектов ВОЗ имелась информация о 4 млн случаев побочных эффектов, с ежегодным приростом количества сообщений до 200 тыс. В США в 1998 г. серьезные побочные эффекты имели место у 2 216 тыс. госпитализированных больных. Из них в 106 тыс. случаях летальный исход. В 2008 г. в США смертность и серьезные повреждения в результате применения ЛС в первом квартале 2008 г. достигли рекордного уровня. В этот период было зарегистрировано 4 825 смертельных случаев, 21 тыс. тяжелых осложнений. Это на 38 % было больше, чем в 1 квартале 2007 г. Вследствие развития НПР в США ежегодно госпитализируются от 3,5 до 9 млн больных, 100-200 тыс. человек из них погибает [22].
Ежегодно в Великобритании регистрируют около 2 тыс. больных с кровотечениями из ЖКТ и 200 летальных исходов (на 11 млн назначений) в результате применения нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Около 250 тыс. человек ежегодно нуждаются в стационарном лечении по поводу НПР [18].
Динамику поступления извещений о НПР в федеральный центр мониторинга побочных эффектов РФ по состоянию на конец 2009 года можно представить следующим образом: г. Москва -448 случаев, Алтайский край - 362, Омская область - 269, Астраханская область - 185, Оренбургская область - 133, Челябинская область - 128, Республика Чувашия - 96, Рязанская область - 95, Амурская область - 81, Хабаровский край - 79 [17].
За 2010 г. в Волгоградский региональный центр мониторинга побочных эффектов поступило 70 карт-извещений о НПР. Из них серьезные НПР, создавшие угрозу для жизнедеятельности, были зарегистрированы в 13 случаях, летальный исход в 2 случаях, госпитализация или продление лечения в 17, клинически значимое событие в 13. В структуре препаратов, вызвавших НПР, лидировали антибиотики - 33 %, сердечно-сосудистые средства - 13 %, нестероидные противовоспалительные средства - 11 %, рентгенконтрастные вещества - 7 %, витамины - 6 %, прочие - 30 % [16].
По данным управления Росздравнадзора Астраханской области, за 2010 год поступило 339 извещений о НПР на лекарственные препараты. С начала 2011 г. поступило 185 извещений о нежелательных побочных реакциях, что значительно выше, чем за аналогичный период 2009 г. Из них 9 % извещений содержали информацию о серьезных нежелательных реакциях. Наиболее часто была зафиксирована аллергическая реакция по типу крапивницы (58 случаев) и отек Квинке (16 случаев). Кроме того, на прием отдельных препаратов у пациентов появлялась головная боль, головокружение, гепатотоксический эффект, тошнота. Среди лекарственных средств, дающих неблагоприятные побочные реакции, по групповой принадлежности больше всего случаев среди антибактериальных и противодиабетических препаратов. НПР зарегистрированы у лиц в возрасте от 11 дней до 82 лет, чаще всего они отмечались в возрастной группе от 34 до 55 лет. Тяжелые НПР на ЛС зарегистрированы в 13 картах-извещениях с клиникой отека Квинке и синдрома Лайелла [15].
По нашему мнению, проблема НПР заключается в том, что многие из имеющихся на фармацевтическом рынке препаратов до конца не изучены. Мысль о том, что «разрешенные к применению в широкой терапевтической практике препараты достаточно хорошо изучены и это гарантирует их эффективность и безопасность» является типичным заблуждением. Результаты клинических испытаний не дают нам полной информации о НПР, так как зачастую проводятся на ограниченном контингенте лиц, а препарат применяют миллионы. Из группы наблюдения исключены беременные, дети, пожи-
лые люди, люди с заболеваниями печени, почек. Во время клинических испытаний препараты назначаются в виде моносредств, а в комбинации с другими ЛС не проводятся.
Кроме того, имеются определенные трудности верификации НПР. Так, при проявлении токси-ко-аллергических реакций на коже и слизистых оболочках трудностей в диагностике побочных эффектов, как правило, не бывает. В то же время токсические реакции со стороны внутренних паренхиматозных органов бывает трудно отличить от самостоятельных нозологических заболеваний. Некоторые осложнения проявляются через годы после приема лекарств [5]. Большинство побочных эффектов проявляется при действии препаратов в средних терапевтических дозах, что обусловлено индивидуальными фармакогенетическими особенностями [13].
Диагностировать НПР достаточно трудно из-за многообразия клинической картины, часто врачи не в состоянии дифференцировать эти реакции от проявлений основного заболевания [21].
Современная классификация НПР предполагает выделение типов нежелательных реакций, частоту возникновения у пациентов, оценку степени достоверности и вероятности [2, 6, 11].
Тип А — предсказуемые, частые реакции, связанные с фармакологической активностью ЛС. Это токсичность, вызванная использованием высоких доз лекарств, вторичные, фармакодинамические НПР, связанные с механизмом действия препарата, и токсичность, связанная с лекарственным взаимодействием. Эти реакции хорошо описаны, возникновение их обусловлено фармакологическим действием ЛС (например, повышенная кровоточивость при приеме антикоагулянтов). Клиническое проявление НПР зависит от основного заболевания. Усиление терапевтического ответа возможно при изменении функции печени и почек и наличии сопутствующей патологии, способной генетически детерминировать особенности лекарственного метаболизма и обменные процессы пациента.
Тип В — непредсказуемые, независимые от дозы, не связанные с фармакологическим действием ЛС. НПР этого типа выявляются уже при массовом, широком клиническом использовании препарата. В основе патогенеза НПР лежит индивидуальная чувствительность человека — лекарственная непереносимость, идиосинкразия, аллергические и псевдоаллергические реакции.
Тип С — НПР данного типа возникают при длительном приеме ЛС. Возможно развитие толерантности, синдрома отмены, лекарственной зависимости, кумулятивные эффекты, эффекты подавления выработки гормонов.
Тип D — отсроченные эффекты. Это канцерогенные, мутагенные, тератогенные реакции, эм-бриотоксическое действие. Диагностировать данные НПР очень сложно из-за длительного временного промежутка, отделяющего прием ЛС, и, например, развитие опухоли или хромосомных и геномных мутаций [2, 6, 11].
По частоте возникновения НПР бывают: очень частые — возникают более чем у 10 % пациентов, принимающих ЛС; частые — развиваются у 1-10 % больных; менее частые — развиваются у 0,1-1 % пациентов; редкие — развиваются в 0,01-0,1 % случаев; очень редкие — развиваются в менее 0,01 % случаев.
По степени достоверности НПР подразделяются на достоверную, вероятную, возможную, сомнительную [2, 6, 11].
Для оценки степени вероятности возникновения связи «прием ЛС — развитие НПР» используют шкалу Naranjo (табл.) [1, 18].
Таблица
Шкала Naranjo___
Признак Да Нет
Описание НПР в литературе +1 0
Развитие НПР после назначения препарата +2 -1
После отмены препарата снижение или исчезновение НПР +1 0
Возникновение НПР при повторном назначении +2 -1
Наличие других причин, объясняющих развитие НПР -1 +2
Развитие реакции при назначении плацебо -1 +1
Повышенная концентрация препарата в крови +1 0
Дозозависимый характер НПР +1 0
Ранее перенесенные НПР при назначении ЛС этой группы +1 0
Наличие изменений лабораторных показателей +1 0
Примечание: при сумме баллов >9 - достоверная связь развития НПР с приемом препарата; 5-8 баллов -вероятная связь; 1-4 балла - возможная связь; <0 баллов -маловероятноразвитие НПР.
Общими факторами, предрасполагающими к появлению НПР, являются: назначение ЛС в высоких дозах, дозирование препарата без учета индивидуальных особенностей больного, длительное лечение, перенесенные ранее НПР, возрастные группы (детский, пожилой и старческий возраст).
V больных пожилого и старческого возраста, а также новорожденных, возможно увеличение фарма-кокинетических параметров ЛС вследствие неполноценности обменных процессов. Следовательно, у пациентов в этих крайних возрастных группах повышается риск развития НПР. Так, за счет возрастного снижения печеночного кровотока и массы печени у пожилых людей замедляется метаболизм и изменяется биотрансформация ЛС, повышается риск развития НПР типа А. В связи с этим необходимо более осторожно дозировать препараты, особенно снотворные, диуретики, НПВС, антигипертен-зивные, психотропные препараты и сердечные гликозиды. Необходимо помнить, что у пожилых пациентов сопутствующая хроническая патология и широкий диапазон жалоб часто затрудняют распознавание развившихся НПР [2, 7, 10, 11].
Индивидуальные различия в транспортировке и метаболизме ЛС детерминированы генетически. Принято выделять три генетических варианта скорости метаболизма ЛС - медленный, обычный и быстрый. Медленный метаболизм (полиморфизм генов ферментов, участвующих в I и II фазах метаболизма ЛС) может привести к повышению концентрации препарата в плазме крови и развитию НПР [5, 7, 13, 14, 20].
Большую роль в этой ситуации играет полипрагмазия. Риск развития НПР значительно возрастает при назначении нескольких препаратов, что обусловлено фармакокинетическим и фармакодина-мическим взаимодействием ЛС между собой, а также прямым фармакологическим действием каждого препарата в отдельности. По данным исследований, одновременный прием 4-5 ЛС приводит к развитию взаимодействия в 4,5 % случаев. Количество случаев взаимодействия ЛС значительно возрастает при назначении 6 и более ЛС и достигает значения 20-40 % [5, 7].
Таким образом, на сегодняшний день в России и за рубежом сложилась сложная ситуация по количеству, характеру и последствиям нежелательных побочных реакций лекарственных препаратов, что обусловливает необходимость поиска методологии рационального, персонализированного выбора лекарственного препарата, обеспечивающего максимальную индивидуальную эффективность и безопасность, а также информативных и неинвазивных методов мониторинга эффективности и безопасности фармакотерапии как в терапевтической, так и в педиатрической практике.
Список литературы
1. Астахова, А. В. К проблеме безопасности лекарственных средств / А. В. Астахова // Заместитель главного врача. - 2009. - № 7. - С. 15-18.
2. Белоусов, Ю. Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия : руководство для врачей / Ю. Б. Белоусов, В. С. Моисеев, В. К. Лепахин. - М. : Универсум паблишинг, 1997. - 532 с.
3. Викторов, А. П. Контроль за безопасностью лекарственных препаратов в мире и проблемы развития фармакологического надзора в Украине / А. П. Викторов, В. М. Коваленко, В. И. Мальцев и др. // Провизор. - 2002. - № 1. -С. 9-13.
4. Горячкина, Л. Когда лекарство приносит вред / Л. Горячкина, Т. Ещанов, В. Коган и др. -М. : Знание, 1980. - 150 с.
5. Зборовский, А. Б. Механизмы развития неблагоприятных побочных реакций лекарственных средств / А. Б. Зборовский, И. Н. Тюренков, В. В. Чельцов // Материалы семинара «Контроль безопасности лекарств» VI Всемирного национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 1998. -С. 21-24.
6. Крылов, Ю. Ф. Фармакология / Ю. Ф. Крылов, В. М. Бобырев. - М. : ВУНМЦ МЗ РФ, 1999. - 352 с.
7. Кукес, В. Г. Клиническая фармакология : учебник / В. Г. Кукес; под ред. А. З. Байчурина. -М. : ГЭОТАР, Медицина, 1999. - 528 с.
8. Лепахин, В. К. Современное состояние проблемы безопасности лекарств. Международное сотрудничество / В. К. Лепахин, А. Л. Астахова // Контроль безопасности лекарств : мат-лы семинара
VI Всемирного национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 1998. - С. 2-15.
9. Музыкин, М. А. Надлежащая практика хранения ЛС как одна из мер обеспечения их качества и безопасности : автореф. дис. ... канд. фарм. наук / М. А. Музыкин. - СПб., 2009. - 18 с.
10. Побочные действия лекарственных средств / под ред. М. Н. Г. Дюкса. - М. : Медицина, 1983. - 560 с.
11. Современная медицинская энциклопедия / под ред. Р. Беркоу, М. Бирса, Р. Боджина, Э. Флетчера; пер. с англ.; под общей ред. Г. Б. Федосеева. - СПб. : Норинт, 2001. - 1264 с.
12. Солдатенков, А. Т. Основы органической химии лекарственных веществ / А. Т. Солдатен-ков. - М. : Химия, 2001. - 192 с.
13. Сычев, Д. А. Клиническая фармакогенетика : учеб. пос. // Д. А. Сычев, Г. В. Раменская, И. В. Игнатьев и др.; под ред. акад. РАМН В. Г. Кукеса и акад. РАМН Н. П. Бочкова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 248 с.
14. Сычев, Д. А. Фармакогенетика ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (статинов) : возможности индивидуализации терапии на основе генотипа / Д. А. Сычев, А. В. Семенов, Г. В. Раменская и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - № 1. - С. 100-104.
15. Управление Росздравнадзора по Астраханской области . - Режим доступа : http://www.30reg.roszdravnadzor.ru, свободный (дата обращения 2.09.2011).
16. Управление Росздравнадзора по Волгоградской области . - Режим доступа : http://www.34reg.roszdravnadzor.ru, свободный (дата обращения 2.09.2011).
17. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития . - Режим доступа : http://www.roszdravnadzor.ru, свободный (дата обращения 14.07.2011).
18. Хубиев, М. Ю. Определение степени достоверности причинно-следственной связи «неблагоприятная побочная реакция - лекарственное средство» (классификация и методы) : метод. рек. / М. Ю. Хубиев, Е. Н. Юргель, В. К. Лепахин и др. - М.: Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития РФ, 2008. - 53 с.
19. Цветов, В. М. Мониторинг неблагоприятных побочных реакций лекарственных препаратов в амбулаторно-поликлиническом учреждении на современном этапе : автореф. дис. ... канд. мед. наук / В. М. Цветов. - Челябинск, 2007. - 16 с.
20. Ingelman-Sundberg, M. Pharmacogenetics of drug-metabolizing enzymes : implications for a safer and more effective drug therapy / M. Ingelman-Sundberg, C. Rodrquez-Antona // Phil Trans. - 2005. -Vol. 1. - P. 1563-1570.
21. International drug monitoring : the role of national centers : report of a WHO meeting // WHO Technical Report Series. - 1972. - P. 498.
22. Lazarou, J. Incidence of Adverse Drug Reactions in Hospitalized Patients : a meta-analysis of prospective studies / J. Lazarou, B. H. Pomeranz, P. N. Corey // JAMA. - 1998. - С. 120-125.
23. Lenz, W. Thalidomide and congenital abnormalities / W. Lenz // J. Lancet. - 1962. - Vol. 1. - P. 45.
Кантемирова Бэла Исмаиловна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел. (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].
Тимофеева Наталия Викторовна, ассистент кафедры клинической фармакологии с курсом клинической аллергологии и фитотерапии ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел. (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].
Григанов Владимир Иванович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел. (8512) 52-41-43, e-mail:[email protected].
Шилова Анна Анатольевна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры педиатрии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел. (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].
