CC BY
16
Голенков А.К., Митина Т.А.
ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского.
ПРОБЛЕМА МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ (ММ) ПО ДАННЫМ НАУЧНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ VI КОНГРЕССА ГЕМАТОЛОГОВ И III КОНГРЕССА ТРАНСФУЗИОЛОГОВ РОССИИ 21 - 23 АПРЕЛЯ 2022 ГОДА, МОСКВА
Резюме
Приведены результаты анализа научных исследований, опубликованных в материалах VI конгресса гематологов и III конгресса трансфузиологов России по проблеме ММ. Все публикации можно разделить на несколько направлений: эпидемиологические, фундаментально-клинические и клинические. По всем перечисленным направлениям научные работы характеризовались актуальностью и практической значимостью. Метод аутоТГСК получил свое дальнейшее развитие, касательно мобилизации ГСК, криоконсервирования, кондиционирования и последующего лечения. Наибольшее количество работ было посвящено изучению эффективности
различных программ химиоиммунотерапии (ХИТ), включающих инновационные лекарственные препараты, такие как даратумумаб, элотузумаб, иксазо-миб, карфилзомиб в сочетании с бортезомибом и ле-налидомидом. Большой интерес для практических гематологов представляли работы, посвященные клинической характеристике больных, включающей трудные случаи диагностики и лечения. Суммируя изложенное, можно сказать, что проблема ММ, представленная в работах конгресса, успешно развивается.
Ключевые слова. множественная миелома, ау-тоТГСК, химиоиммунотерапия, генетика, иммуно-фенотипирование.
Golenkov A.K., Mitina T.A.
Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute, Moscow
THE PROBLEM OF MULTIPLE MYELOMA (MM) ACCORDING TO SCIENTIFIC PUBLICATIONS OF THE VI CONGRESS OF HEMATOLOGISTS AND THE III CONGRESS
OF TRANSFUSIOLOGISTS OF RUSSIA APRIL 21 - 23, 2022, MOSCOW
Abstract
We present the results of the analysis of scientific studies published in the proceedings of the VI Congress of Hematologists and the III Congress of Transfusiologists of Russia on the problem of MM. All publications can be divided into several directions: epidemiological, fundamental-clinical and clinical. For all the above directions, the scientific works were characterized by relevance and practical relevance. The method of autologous HSCs was further developed in terms of HSCs mobilization, cryopreservation, conditioning and
subsequent treatment. The greatest number of works was devoted to the study of the effectiveness of various chemoimmunotherapy (CIT) programs, including innovative drugs such as daratumumumab, elotuzumab, ikasomib, carfilzomib in combination with bortezomib and lenalidomide. Of great interest for practical hematologists were works devoted to the clinical characteristics of patients, including difficult cases of diagnosis and treatment. Summarizing the above, we can say that the problem of MM, presented in the works of the Congress, is successfully developing.
В материалах конгресса 480 работ посвящены различным аспектам клинической гематологии без тематики по трансфузиологии и организации гематологической помощи. Среди этих работ 44 (9,1%) относятся к ММ. Распределение публикаций по темам позволяет выявить интересы авторов и актуальность изучения ММ по тем или иным направлениям. В связи с этим, анализ касался не только определения количества работ па каждому направлению, но и их содержания, включая цели и задачи исследования. Это позволяет определить их уровень и научно-практическую значимость. Представлялось интересным изучить рабо-
ты, касающиеся эффективности химиоиммунотера-пии (ХИТ) при различных фазах течения ММ, так как последняя является основополагающим фактором лечения этого заболевания. Важно также подчеркнуть, что большая часть клинических исследований выполнялась на организационных основах реальной практики, что делает их оригинальными, и результаты, полученные в этих моделях, дают более точную оценку эффективности применяемой ХИТ. Было также важным изучить работы, посвященные широко применяемому методу аутоТГСК, с точки зрения новых подходов его использования. Вопросы диагностики
ММ имеют важное значение для реальной практики, поэтому интерес к работам, посвященным этой тематике, остается достаточно высоким. К ним следует отнести публикации по иммунофенотипированию опухолевых клеток и генетическому прогнозированию течения болезни. Описания клинических случаев с особенностями течения заболевания всегда представляет интерес для клиницистов. Этот тип клинических исследований отражает сочетание многих закономерностей, присущих данному заболеванию и успешное решение практических задач, как правило никогда не бывает стандартным. Особый интерес представляет анализ работ по влиянию COVID-19 на выживаемость и клиническое течение больных ММ.
Методы. Аналитический обзор научных исследований по ММ, опубликованных в материалах конгресса.
Результаты. Среди опубликованных работ по ММ наибольшее количество касается ХИТ (24,4%), ау-тоТГСК - 18,3%, особенностей клинического течения - 18,3%, клинико-генетического анализа - 16,3%, эпидемиологии и COVID-19 - 14,2%. Остальные работы относились к различным клинико-лабораторным аспектам данного заболевания.
По данным Московского городского гематологического центра, регистрируемая заболеваемость ММ с 2011 по 2019 г.г. возросла с 1,9 до 3,7 на 100 тыс. населения. За этот же период распространенность увеличилась с 0,3 до 1,4 на 100 тыс. населения. Эти показатели статистики были существенно снижены в период пандемии COVID-19 (Виноградова О.Ю. и со-авт.). Заболеваемость ММ в Архангельской области в 2020 г. составляла 3,18 на 100 тыс. населения, причем в возрастной группе 60-69 лет она увеличивалась до 8,43 на 100 тыс. населения (Зверева О.Н.). Среди больных городского нефрологического центра ММ была диагностирована у 16 из 12155 больных нефропати-ями (Черепанова В.А. и соавт.). В работе Менделеевой Л.П. и соавт. приведены данные по летальности от COVID-19 при Мм, которая составляла 7,5%. Отмечено, что инфекция протекала легче в фазе ремиссии, а тяжесть была связана с угнетением поликлональных иммуноглобулинов. У больных ММ, находящихся на гемодиализе, летальность от COVID-19 составляла 28,5% (Денисова Е.Н. и соавт.). Лечение даратумума-бом двойной рефрактерности при ММ с тяжелым течением COVID-19 сопровождалось положительным результатом (Очирова О.Е. и соавт.).
Изучение экзома опухолевых плазмоцитов (CD138+) у больных с ММ в процессе ХТ и аутоТГСК методом секвенирования позволило выявить мутации, связанные с чувствительностью к противоопухолевым препаратам (Грицаев С.В. и соавт.). Клини-ко-генетический анализ экспрессии гена MAGE-C-1 показал, что у больных ММ с подпороговым значением этого показателя ответ на лечение бортезомибом составлял 92% против 60%, ВБП после аутоТГСК была одинаковой в обеих группах больных (Макунина Э.А.
и соавт.). У больных ММ с плазмоцитомами изучали мутационный профиль генов KRAS, NRAS и BRAF методом секвенирования в субстрате плазмоцитом. Выявленные генетические нарушения были только в клетках плазмоцитом и отсутствовали в ДНК клеток костного мозга (Фирсова М.В. и соавт.). В работе Мамаевой и соавт. приведены результаты сравнительного анализа генов опухолевых плазмоцитов костного мозга и экспрессии онкобелков NSD-2 и циклина D-1 в субстрате плазмоцитом (ИГХ метод) при плазмокле-точной миеломе с костными плазмоцитомами. Выявлена клональная гетерогенность.
Изучение мутаций генов KRAS и NRAS в плазматических клетках костного мозга (CD138+) у больных с ММ показало их клиническую значимость. На основании анализа выделена группа мутаций высокого риска, при которых снижался противоопухолевый ответ на бортезомибсодержащие программы с 63,4% до 10,5% (Сергеева А.М. и соавт.). Сравнительный анализ экспрессии гена MAGE-C-1 в плазматических клетках костного мозга (CD138+) и белка mage c-1 методом ИГХ в трепанобиоптатах костного мозга показал идентичные результаты, что свидетельствует об альтернативных возможностях этого метода (Макунина Э.А. и соавт.). Было также показано, что высокая экспрессия гена MAGE-c1 сопровождалась рефрактерно-стью к бортезомибсодержащим программам лечения ММ (Макунина Э.А. и соавт.).
В работах, посвященных пересадке стволовых кроветворных клеток, были затронуты различные аспекты метода. Так, показано преимущество тандемной аутоТГСК по сравнению с однократной по критерию ОВ (120 и 96 мес.), однако у больных с 3 ст. заболевания таких различий не получено (Соловьев М.В. и соавт.). Анализ жизнеспособности стволовых клеток (CD34+), криоконсервированных для тандемной или повторной аутоТГСК при ММ, показал снижение их количества и функции (КОЕ и БОЕ-Э метод) в период от 1 до 10 мес. и более (Балашова В.А. и соавт.). Эффективность некриоконсервированных CD34+ клеток для аутоТГСК при ММ характеризовалась большей длительностью ВБП по сравнению с криоконсервиро-ванными. Эти клетки хранили 72 часа в холодильнике (+4-6о С) в многокомпонентном растворе антикоагулянта на основе цитрата (Гарифуллин А.Д. и соавт.).
Получение достаточного количества стволовых кроветворных клеток для аутоТГСК зависело от полиморфизма генов IL-6 и TNF-a (Свитина С.П. и соавт.). Изучение различных режимов кондиционирования при аутоТГСК не выявило различий в сроках приживления трансплантата и сроках госпитализации. Оценка отдаленных результатов позволяет предполагать снижение рисков прогрессии ММ при режиме кондиционирования с включением карфилзомиба (Кострома И.И. и соавт.). Клиническая характеристика эффективности аутоТГСК у больных ММ свидетельствовала о хороших результатах с достижением ПО у 66% пациентов (Капорская Т.С. и соавт.). Изучение влияния
МОБ(-) и МОБ(+) статуса на мобилизацию CD34+ клеток для аутоТГСк при ММ показало отсутствие взаимосвязи между этими событиями (Кострома И.И. и соавт.). Исследование матриксных металлопротеиназ, влияющих на инвазивность опухолевого роста, было проведено при ММ перед и после аутоТГСК. Высказано предположение, что ММП-9 может влиять на длительность периода без прогрессии после аутоТГСК (Лесниченко И.Ф. и соавт.). В работе (Шемякина Е.Л. и соавт.) приведен результат лечения больного ММ с мультилинейной резистентностью, которому реализована аутоТГСК с достижением клинической ремиссии.
Иммунофенотипическое исследование опухолевых плазмоцитов при ММ методом 10-цветной проточной цитометрии позволило определить экспрессию на клеточной мембране маркеров CD319 и CD269. Одновременно в крови определяли концентрацию их циркулирующих аналогов, белков SLAM-7 и BCMA. Сопоставление полученных данных служит основанием для изучения их клинического значения (Старцев А.А. и соавт.). При анализе клинического течения больных ММ с плазмоцитозом в анализах крови отмечена частая ассоциация с t(4;14), а ответ на ХТ сопровождался прогрессией в 80% случаев (Фирсова М.В. и соавт.).
Значительная часть работ конгресса по ММ касалась эффективности ХТ. Сравнительный анализ результатов лечения AL амилоидоза различными программами ХТ показал преимущество программы СуВо^ по критериям ВБП и улучшению функции пораженных органов (Кудяшева О.В. и соавт.). У больных ММ при отсутствии ОХЧО на программы VCD/ PAD назначали курсы KRd, что позволило улучшить результат и провести аутоТГСК. МОБ отрицательный результат достигнут у 9 из 15 больных и ВБП за 3 года составила 71% (Ульянова М.А. и соавт.). У 27 больных ММ с мультилинейной предлеченностью, включая бортезомиб, леналидомид и аутоТГСК, проводили лечение даратумумабом. Длительность лечения составляла 10 мес., ПО получен у 4, ЧО у 12 больных (Волкова С.А.). Интенсивная индукция REPOCH/ RBAC с ибрутинибом была проведена 21 больному с болезнью Вальденстрема с генетическими рисками. АутоТГСК применена 15 больным с последующей консолидацией BEAM и DARA-BEAM. ПО и ОХЧО получены у 100% больных, ОВ за 5 лет составила 93% (Грачев А.Е. и соавт.). При ММ с мультилинейной предлечен-ностью, включающей аутоТГСК, оценивали эффективность комбинации препаратов: иксазомиб 4 мг 1, 8, 15 дни, леналидомид 25 мг 1-21 дни, дексаметазон 1, 8, 15дни (IRd), цикл 29 дней. Включено 92 больных, длительность лечения 16 мес. В результате ПО получен у 30%, ОХЧО у 22%, ЧО у 20%, ОВ(МЕ) - 32 мес., при приемлемой токсичности (Кочкарева Ю.Б. и со-авт.). Применение препаратов элотузумаб 10 мг/кг 1 раз в нед. в течение 2 мес., затем 1 раз в 2 нед.; лена-лидомид 25 мг в день 1-21 дни; дексаметазон 40 мг 1, 8, 15, 21 дни (ELO-RD) у 35 больных с р/р ММ, включая
аутоТГСК, сопровождалось получением хороших результатов: ПО у 20%, ОХЧО у 20%, ЧО у 30%, ОВ(МЕ) не достигнута при наблюдении 55 мес. (Кочкарева Ю.Б. и соавт.). У 7 больных с ММ с неблагоприятными цитогенетическими рисками оценивали эффективность программы 1 линии: даратумумаб, бортезомиб, дексаметазон (Dara-VD). Все больные ответили на лечение (ОХЧО - 4, ЧО - 3) (Накастоев И.М. и соавт.). У 27 больных с р/р ММ к различным программам, включающим леналидомид, бортезомиб и аутоТГСК, проводили сравнительное изучение эффективности комбинации препаратов Кар-Декс и Кар-Лен-Декс. Общий ответ составил 55,5%, ВБП (медиана) 9,5 мес. Не было различий эффективности между этими программами (Потапенко В.Г. и соавт.). Эффективность противоре-цидивной терапии даратумумабом и даратумумабом в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном изучали у 17 больных с р/р ММ. Показано, что монотерапия была менее эффективна по сравнению с комбинацией препаратов - в 2,3 раза по критериям противоопухолевого ответа (Соловкова Н.Р., Сараева Н.О.).
Описание отдельных клинических случаев ММ было связано с их редкостью, особенностями клинического течения и диагностики. Лечение РОЕМS с симптомами остеосклеротической миеломы ХТ (VCD, RD) дало хороший клинический результат (Алексеева А.Н. и соавт.). Сочетание ММ с эритремией и загрудин-ным узловым зобом характеризовалось трудностью диагностики и выбора оптимальной терапии. Проведение 7 курсов VCD терапии позволило получить ремиссию ММ (Алексеева А.Н. и соавт.). Применение КТ для диагностики костной патологии при ММ позволило выделить 4 типа опухолевого поражения позвоночника. Клинический анализ показал, что это определяет развитие кифоза и компрессии структур спинного мозга (Бартель Е.А. соавт.). Поражение ЦНС при ММ было установлено у 7/253 (2,8%) больных. Диагностирована фаза рецидива после 1-4 линий ХТ, включая аутоТГСК, у 4 были КТ симптомы опухоли головного мозга. В ликворе выявлен плазмоклеточ-ный цитоз. Клинический эффект получен после применения системной ХТ, интратекального введения цитозара, метотрексата, дексаметазона и локальной лучевой терапии (Данилина А.М. и соавт.). Особенности клинического течения и диагностики ММ, осложненной развитием солитарных плазмоцитом, у 11 больных приведены в работе Куркиной Н.В. и соавт. В исследовании Мамаевой и соавт. установлено, что при ММ, протекающей с костными плазмоцитомами, была менее выражена опухолевая инфильтрация костного мозга. У 3 больных с р/р ММ получен хороший клинический результат на лечение таргетными препаратами (СуВоЮ и BVD). Выживаемость составила 7, 8,6 и 4 года (Мустяца В.Г.). Приведен анализ эффективности аутоТГСК у больной с рецидивом ММ, протекающим с опухолевым поражением тонкой кишки. После лечения получена полная ремиссия (Накастоев И.М. и соавт.). При наблюдении 174 больных ММ, получав-
ших ХТ, пневмония установлена у 14,3%. Основными факторами, ассоциированными с развитием пневмонии, было тяжелое состояние больных, снижение по-ликлонального IgG, повышение С-реактивного белка (Новикова А.А. и соавт.).
У больного с сочетанной гематологической патологией (MGUS, MDS, ПККА) лечение леналидомидом и дексаметазоном привело к купированию всех синдромов, восстановлению кроветворения без гемо-трансфузионной зависимости (Новикова Д.В. и соавт.). Мономер С-реактивного белка повышен при ММ, что прямо связано с остеодеструктивным процессом (Се-мочкин С.В. и соавт.). У больных ММ после проведения курсов VCD терапии повышалось содержание эндоте-лиина-1 в крови, что свидетельствует о дисфункции эндотелия (Мордвинова Е.В. и соавт.).
Обсуждение
Представленные в материалах конгресса работы по различным аспектам ММ отражают современный уровень развития этой проблемы. Важные данные получены по эпидемиологии ММ. Они свидетельствуют о том, что заболеваемость существенно увеличилась за последние 20 лет. В то же время увеличение распространенности указывало на увеличение выживаемости, что связано с хорошим уровнем оказания медицинской помощи в регионах, где проводились эти исследования. Эпидемиологические исследования, проведенные в условиях эпидемии COVID-19, показали снижение первичной заболеваемости и распространенности ММ, что свидетельствует о серьезном отрицательном влиянии эпидемии на выживаемость этих больных. Важным прогностическим фактором тяжелого течения COVID-19 при ММ является степень угнетения гуморального иммунитета, определяемая по супрессии поликлональных иммуноглобулинов. Интересными с научной и практической точек зрения были работы, касающиеся характеристики генома опухолевых клеток при ММ. По существу, это фундаментально-клинические исследования, расширяющие наши знания о патогенезе и прогнозировании заболевания. Следует отметить также данные об изменчивости генома опухолевых клеток при ММ в процессе ХИТ и аутоТГСК, влияющей на резистентность к противоопухолевым препаратам. Оригинальными были работы, показавшие генетические различия плазмоцитов в аспиратах костного мозга и опухолевых узлах при ММ, что является генетическим подтверждением опухолевой прогрессии в этих случаях. Аналогичные результаты были получены при ИГХ исследованиях плазмоцитов экстрамедуллярных плазмоцитом. Выявленные онкобелки высокого клинического риска позволяют рекомендовать
этот метод для более широкого применения. В материалах конгресса достаточно подробно освещены проблемы аутоТГСК при ММ. При этом изучены вопросы мобилизации ГСК, их консервирование, режимы кондиционирования, посттрансплантационное лечение, клиническая эффективность. Наиболее интересными результатами по этой проблеме были факты, показывающие отсутствие влияния МОБ статуса при ММ на мобилизацию CD34+ клеток, уменьшение количества CD34+ клеток и их функциональной активности при увеличении сроков криоконсервирова-ния от 1 до 10 мес., возможность их консервирования в холодильнике (+4оС - +6оС) с использованием через 72 часа с хорошими результатами приживления, включение карфилзомиба в режимы кондиционирования с уменьшением рисков прогрессии. Показана более высокая эффективность тандемной аутоТГСК по сравнению с однократной по критерию ОВ в общей группе больных. Перспективным является метод им-мунофенотипирования с использованием 10-цветной проточной цитометрии, выявляющий экспрессию на опухолевых плазмоцитах CD319 и CD269, что может иметь важное прогностическое значение при ММ. Наибольшее количество работ было посвящено ХТ и ИХТ ММ. Оригинальность этих исследований заключалась в том, что они выполнены в модели реальной клинической практики, включающей в себя организационные принципы практического здравоохранения, в том числе, неселективное включение пациентов в исследование. Результаты касались инновационных препаратов, таких как даратумумаб, элотузумаб, ик-засомиб, карфилзомиб в сочетании с бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном. Различные комбинации упомянутых препаратов характеризовались высокой эффективностью при р/р ММ. Важно отметить высокую эффективность программы IRD, состоящей из таблетированных форм лекарственных средств, что важно для практического здравоохранения. Важным для практики являются результаты, свидетельствующие о высокой эффективности программы СуВоЮ при АL амилоидозе, применение которой давало не только маркерный результат, но восстановление функций пораженных органов. Новые подходы представлены в лечении болезни Вальденстрема. Они являются оригинальными, основаны на интенсивной терапии, включая аутоТГСК, с достижением очень хороших клинических результатов. Следует отметить практическую важность работ, представляющих описание сложных для диагностики и выбора терапии клинических случаев, где приводится оптимальное решение этих проблем.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гематология и трансфузиология 2022,67.2 приложение. Материалы VI конгресса гематологов и III конгресса трансфузиологов России 21-23 апреля 2022 года Москва.
