Проблема эффективности обезболивания при лечении заболеваний опорно-двигательного аппарата. Возможные пути решения Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ТЕРАПИЯ ^»»АЧ

ПРОБЛЕМА ЭФФЕКТИВНОСТИ ОБЕЗБОЛИВАНИЯ

ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА. ВОЗМОЖНЫЕ ПУТИ РЕШЕНИЯ

А. В. Панченко

Аннотация. Основными проблемами в лечении болевого синдрома при заболеваниях опорно-двигательного аппарата являются недостаточная эффективность НПВС у некоторых больных и большое количество осложнений при их длительном применении. Путем решения проблемы может быть комплексный подход с одновременным воздействием на различные факторы патогенеза боли.

Применение «ЦИТРАЛГИНА» в комплексной терапии заболеваний опорно-двигательного аппарата позволяет усилить обезболивающее действие НПВС, уменьшить их дозировку.

Ключевые слова: повышение эффективности обезболивания при заболеваниях опорно-двигательного аппарата, осложнения при применении НПВС, ЦИТРАГИН крем.

EFFECTIVE ANALGESIA IN THE TREATMENT OF DISEASES OF THE MUSCULOSKELETAL SYSTEM. POSSIBLE WAYS OF SOLVING THE PROBLEM

A. Panchenko

Annotation. The main problems in the treatment of the pain syndrome in diseases of musculoskeletal system are the lack of effectiveness of NSAIDs in some patients, and a large number of complications in their long-term use. As solving the problems can be a comprehensive approach with simultaneous exposure to

various factors in the pathogenesis of pain. The use of CITRALGIN in the treatment of diseases of the musculoskeletal system allows to enhance the analgesic effect of NSAIDs and reduce the dosage.

Keywords: improving the efficiency of anesthesia in diseases of musculoskeletal system, complications when using NSAIDs, CITRALGIN cream.

Боли в суставах, мышцах, спине, затруднение и ограничение движений ухудшают качество жизни большинства взрослого населения (до 70%). Ограничение движений у лиц старшего возраста, вызванное поражениями опорно-двигательного аппарата, ухудшает течение заболеваний сердечно-сосудистой системы, тем самым уменьшая продолжительность жизни на 10— 15 лет. Ограничение двигательной активности в первую очередь связано с выраженностью болевого синдрома.

Лечение практически всех больных, страдающих воспалительными, аутоиммунными, обменно-дистро-фическими заболеваниями опорно-двигательного аппарата проводится на фоне приема нестероидных противовоспалительных средств. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС, НПВП) составляют основную долю средств, направленных на терапию боли (около 5% от всех врачебных назначений). Механизм их действия основан на способности снижать синтез простаглан-динов из полиненасыщенных жирных кислот путем ингибирования цикло-оксигеназ. Действие НПВС снижает активность протеолитических фер-

ментов, уменьшает воспалительную пролиферацию, снижает активность тромбина, уменьшает агрегацию тромбоцитов.

Однако не у всех больных с хроническими заболеваниями опорно-двигательного аппарата прием НПВС приводит к полному обезболиванию. По имеющимся наблюдениям, при применении любого НПВС уменьшение признаков боли и воспаления отмечается примерно у 70% больных: «70% пациентов, получавших кето-профен 200 мг/сут., оценили эффект лечения как хороший или превосходный» [1]. «Распространенность хронической боли в спине среди взрослой популяции значительно варьирует —

от 2 до 40%, в среднем составляя около 15%» [2—4].

Таким образом, эффективное обезболивание получают не более 70% пациентов с заболеваниями опорно-двигательного аппарата. И это в лучшем случае. На самом деле процент адекватно обезболенных пациентов (включая онкопато-логию) в РФ еще меньше. По данным главного клинического фармаколога Управления здравоохранения г. Краснодара О. А. Компаниец, в Москве адекватное обезболивание получили 51%, в Кемеровской области — 24%, в Ставропольском крае — 21%, в Магаданской обл. — 17%, в Смоленской обл. — 17%, в Оренбургской обл. — 16%, в Калининградской обл. — 15% больных (данные за 2013 год).

Возможно, недостаточно высокий эффект от применения обезболивающих средств связан с применением лекарственных препаратов с одним механизмом действия, не учитывающим все факторы патогенеза боли, в то время как одновременное воздействие на различные звенья патогенеза болевого синдрома могло бы оказаться более эффективным. В лечении болевого синдрома могут быть использованы, помимо НПВС, другие группы лекарственных

www.akvarel2002.ru

средств: ненаркотические анальгетики, антиконвульсанты, трициклические антидепрессанты, витамины группы В, местные анестетики, флу-пиртин, миорелаксанты, капсаицин, ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО) TNF-альфа, ингибиторы ин-терлейкина, ингибиторы NF-kB (фактор транскрипции), внутрисуставное введение глюкокортикоидных гормонов и др. Однако в настоящее время использование лекарственных препаратов данных групп не имеет широкого распространения. Крайне мало данных о клинической эффективности данных групп препаратов в лечении болевого синдрома при заболеваниях опорно-двигательного аппарата. Практически отсутствуют исследования (кроме исследований сочетания НПВС с глюкозамином и хондроитинсульфатом), направленные на изучение эффектов усиления обезболивающего действия при комбинированном применении разных групп лекарственных препаратов в лечении заболеваний суставов.

Особенно часто отсутствие удовлетворительного эффекта от приема НПВС отмечено при хронических, длительно протекающих заболеваниях суставов у пожилых больных, страдающих сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта. Это, в свою очередь, увеличивает риск осложнений приема НПВП.

Насколько безопасен длительный прием НПВП? В работе авторов [5] из института социальной и профилактической медицины (Бернский университет, Швейцария) показано повышение риска развития инфаркта миокарда при длительном применении некоторых НПВП (рис. 1).

Также отмечен повышенный риск развития инсульта, кардиоваскуляр-ной и общей смертности (рис. 2—4).

По данным ряда авторов, больные, регулярно принимающие НПВС, погибают от кровотечений и перфораций ЖКТ в 2—3 раза чаще, чем лица, не получавшие НПВС и/или низких доз ацетилсалициловой кислоты [6— 8]. Эти результаты очень серьезны и крайне тревожны.

Исходя из вышеизложенного, перед врачом встают две важнейшие задачи: усилить обезболивающий эффект терапии у 30%

№4 (57) • 2017

пациентов, у которых прием НПВС не приносит достаточного облегчения, и уменьшить дозировку применяемых НПВС для уменьшения риска смерти, связанного с их применением. При этом мы видим, что повышение эффективности обезболивания не может достигаться путем повышения дозировки НПВС.

Возможные причины недостаточной эффективности НПВС периодически упоминаются различными авторами. Возможно, это связано с тем, что большинство НПВС тормозит синтез гликозаминогликанов и протеогликанов, что может нарушить нормальную структуру и функцию хрящей (Thumb N., 1982). Они также могут снизить активность хондроцитов и способствовать дегенеративным изменениям в хряще суставов (Kalbhen D., 1983). Это относится к бутадиону, индометацину, ибупрофену, флуфенамовой кислоте, дексаметазону.

С другой стороны, снижение эффективности лечения может быть связано с уменьшением под действием НПВС активности циклоок-сигеназ, обеспечивающих нормальный уровень АТФ в тканях, который требуется для стабилизации лизо-сомальных мембран хондроцитов (выделение ферментов разрушает хрящевую ткань), завершения фагоцитоза иммунных комплексов (синовиальные клетки типа А), выработки гиалуроновой кислоты (синовиальные клетки типа В и С), обеспечивающей стабильность межклеточных связей, нормальной проницаемости капилляров, препятствия выхода медиаторов воспаления из тучных клеток (гистамин, брадикинин, факторы хемотаксиса, МРСА), нормальной функции тромбоцитов. Активное подавление циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты под действием простагландинов активирует липоксигеназный путь ее превращения, что увеличивает уровень лейкотриенов, также оказывающих активное воздействие на болевые рецепторы, что способствует сохранению болевого синдрома.

Для выявления причин недостаточного анальгезирующего действия лекарственных препаратов у некоторых больных необходимо оценить

Лумиракоксиб Рефекоксиб Целекоксиб Ибупрофен

2,12

Рис. 1. Кардиоваскулярная безопасность НПВП. Острый инфаркт миокарда.

■ контр. ■ плацебо

Лумиракоксиб Эторикоксиб Диклофенак Ибупрофен Напроксен

3,36

0

1

Рис. 2. Кардиоваскулярная безопасность НПВП. Инсульт.

■ контр. ■ плацебо

I

Лумиракоксиб

Рофекоксиб

Эторикоксиб

Целекоксиб

Диклофенак

Ибупрофен

в

0 1

0 1 2 3 4 5

Рис. 3. Кардиоваскулярная смертность при приеме НПВП.

■ контр. ■ плацебо

Лумиракоксиб Рофекоксиб Эторикоксиб Целекоксиб Диклофенак Ибупрофен

2,29

2,31

0 1 2

Рис. 4. Общая смертность при приеме НПВП.

■ контр. ■ плацебо

www.akvarel2002.ru

0

1

2

3

2

3

4

Таблица 1

Медиатор Дополнительное влияние

Брадикинин Повышает концентрацию Н-ионов, усиливает активность гистамина, серотонина, простагландинов

Гистамин, серотонин Сенсибилизируют ноцирецепторы

Простагландины Простагландин Э увеличивает ц-АМФ, тормозит выброс медиаторов, ослабляет интенсивность воспаления. Простагландин F повышает ц-ГМФ, усиливает выброс медиаторов, интенсифицируя воспалительный процесс. Способствуют фагоцитозу. Усиливают влияние брадикинина. Сенсибилизируют ноцирецепторы

Лейкотриены (возможно опосредованное воздействие). SRS-А (медленно реагирующая субстанция анафилаксии) вещество А Вместе с простагландинами сенсибилизируют ноцирецепторы к кининам

К-, Н-ионы Облегчают деполяризацию и возникновение афферентного болевого сигнала

Вещество Р (нейропептид из 11 аминокислот) Выделяется в том числе при антиномном (в соседние ветви) распространении возбуждения. Вызывает дегрануляцию тучных клеток и тромбоцитов (выделение гистамина, серотонина, простагландинов)

Молочная кислота, свободные жирные кислоты, кетоновые тела Развитие ацидоза, накопление Н-ионов в очаге воспаления

Химаза, триптаза. Комплемент 3а и 3б. Кислородные радикалы Опосредованное действие - усиливают продукцию брадикинина

(НПВС), направлена на подавление синтеза простагландинов. Выделение других медиаторов болевых рецепторов в процессе лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата практически не контролируется. Совершенно очевидно, что при хронических воспалительных и обменно-дистрофических заболеваниях суставов боли могут быть вызваны другими медиаторами болевых рецепторов.

В связи с этим является актуальным поиск и применение препаратов, обладающих иными механизмами обезболивающего и противовоспалительного действия, воздействующих на другие звенья патогенеза болевого синдрома и не приводящих к осложнениям. Изучение действия крема «ЦИТРАЛГИН» (производство «ИНФАРМА») начато в 1985 году на базе Российского государственного медицинского университета,

патогенез болевого синдрома при болезнях опорно-двигательного аппарата и пути воздействия на него.

Болевая чувствительность определяется воздействием на полимодальные (неспецифические) болевые рецепторы (толстые миелинизиро-ванные А-Ь-волокна), которые дают болевые ощущения в патологических условиях при чрезмерном раздражении (в норме вызывают ощущение зуда), и специфическими первичными болевыми рецепторами (ноцирецеп-торами). Это тонкие миелинизиро-ванные А-гамма-терминали и тонкие немиелинизированные С-волокна. К факторам, воздействующим на болевые рецепторы, относят механическое, термическое, химическое воздействие (кислоты), ишемию (за счет провоцирования ацидоза), мышечный спазм (за счет относительной гипоксии и ишемии), механическое смещение ноцирецепторов, отек или дегидратацию тканей и рецепторов. В таблице 1 приведены данные о медиаторах болевых рецепторов. При этом различными авторами придается разное значение этих медиаторов в формировании боли, однако большинство исследователей указывают на ведущую роль брадикинина.

Основная часть противовоспалительных и обезболивающих препаратов, назначаемая пациенту

«ЦИТРАЛГИН»

Связывание свободного кальция

Митохондрии клеток тканей и органов

Цикл Кребса

Цитрат

Лактат

Глутамат

Пируват

Сукцинат

Восстановление гидратации хрящевой ткани

Выделение энергии, синтез АТФ

Активация ферментных систем

I

Подавление ПОЛ. Восстановление тканевого

дыхания. Завершенность фагоцитоза. Восстановление проницаемости капилляров. Улучшение микроциркуляции

Клинические проявления

Обезболивающий эффект, уменьшение отека сустава, уменьшение «утренней скованности», уменьшение воспаления, увеличение объема движений, нормализация показателей свертываемости крови, рассасывание подагрических тофусов и узелков Гебердена, уменьшение ревматоидных узелков и тендопатий, снижение необходимой дозы НПВП

Рис. 5. Основные механизмы действия «ЦИТРАЛГИНА».

www.akvarel2002.ru

Таблица 2

Показатели перекисного окисления липидов у больных ревматоидным артритом и деформирующим

остеоартрозом при применении крема «ЦИТРАЛГИН»

Группа Гидроперекиси липидов (отн. ед./мл эр.) Малоновый диальде-гид, х104 эр. Супероксиддисмута-за, Ед. /г Hb Каталаза, %

Контрольная группа (п=20) Исходные значения Через 2 недели лечения 0,543±0,003 0,6±0,04 1,138±0,009 1,231±0,10 1600±104 1360±82 97,9±5,6 98,3±5,8

Ревматоидный артрит (п=25) Исходные значения Через 2 недели лечения 1,3±0,021 0,73±0,07 1,50±0,21 1,36±0,12 1007±40,9 1300±81 90,0±3,0 93,0±3,2

Деформирующий остеоартроз (п=30) Исходные значения Через 2 недели лечения 1,19±0,22 1,09±0,17 1,20±0,13 1,13±0,12 1399±99 1508±101 92,1±2,1 94,3±9,1

совместно с НИИ Фармации МЗ РФ. На рисунке 5 показаны основные механизмы действия «ЦИТРАЛГИНА».

При наружном применении «ЦИТРАЛГИН» обладает выраженной обезболивающей активностью, уменьшает отек сустава, утреннюю скованность, увеличивает объем активных и пассивных движений в пораженных суставах.

В своем составе «ЦИТРАЛГИН» содержит до 10% комплекса метаболитов цикла Кребса.

В настоящее время мы приходим к выводу, что основным механизмом действия «ЦИТРАЛГИНА» является его способность норма-лизовывать метаболические процессы в митохондриях клеток органов и тканей. Активация синтеза внутриклеточного АТФ восстанавливает деятельность ферментных систем клеток, в том числе анти-оксидантных систем.

Проведенные исследования показали способность «ЦИТРАЛГИНА» уменьшать перекисное окисление липидов у больных с ревматоидным артритом (РА) и деформирующим остеоартрозом (ДОА). Оценка клинической эффективности крема «Ци-тралгин» проведена у 74 больных, в число которых вошли больные РА, ДОА, реактивным артритом. У 17 больных отмечены периартикуляр-ные изменения (ганглиолиты, тендо-патии, ревматоидные узелки).

Эффект терапии оценивался по динамике клинических параметров — боль в суставах (в баллах), длительность утренней скованности (в минутах), суставной индекс, наличие или отсутствие околосуставных проявлений, некоторых лабораторных показателей — СОЭ, СРВ, ревматоидный фактор, латекс-тест.

Было отмечено, что обезболивающий эффект начинает проявляться через 10—20 минут от момента нанесения мази, нарастает в течение первого часа и остается максимальным на протяжении 2—3 часов. Полный обезболивающий эффект удалось выявить только у 18% больных РА, однако и в этой группе удалось добиться уменьшения болевого синдрома только у 67% больных. Существенно больший обезболивающий эффект отмечен у больных ДОА и реактивным артритом. Полное восстановление функции сустава отмечено только в группе больных реактивным артритом (26%). В других группах даже при полном купировании артралгий восстановление функции не наступало в связи с необратимыми изменениями суставов. Тем не менее, на фоне уменьшения болевого синдрома функциональная способность суставов улучшалась (в группе РА — 32%, в группе ДОА — 41%), что повышало качество жизни и способствовало социальной реабилитации больных. У больных с околосуставными изменениями зарегистрирован положительный эффект в процессе применения «ЦИТРАЛГИ-НА». У 2 больных РА рассосались кистевидные образования на тыльной стороне кисти, у 4 больных РА значительно уменьшились в размерах ревматоидные узелки; подверглись значительной регрессии тендопатии у 9 больных реактивным артритом и у 2 больных РА. Исследование показателей перекисного окисления липидов изучено у 25 больных РА и у 30 больных ДОА (табл. 2).

Определение показателей пере-кисного окисления липидов было проведено до начала лечения и через 2 недели от его начала. Так,

www.akvarel2002.ru

в группе контроля (обычная терапия без применения «ЦИТРАЛГИНА») отмечена тенденция к повышению содержания малонового диальдегида и ацилгидроперекиси при усилении блокировки активности суперок-сиддисмутазы. Включение в состав комплексной терапии «ЦИТРАЛГИ-НА» способствовало достоверному снижению концентрации малонового диальдегида, перекисиобразования, повышению активности супероксид-дисмутазы и каталазы (рис. 6—9). При этом в группе больных, применявших «ЦИТРАЛГИН», уменьшение болевого синдрома отмечено уже на 1—2 сутки от начала лечения, уменьшение утренней скованности — на 7—10 день. Использование крема позволило уменьшить дозу НПВП более чем у половины больных, а у 20% больных РА и 23% больных ДОА позволило полностью отказаться от приема НПВП. Исследование изменений микроциркуляции под влиянием лечения кремом «ЦИТРАЛГИН» проводилось в сосудах конъюнкти-вальной оболочки (конъюнктиваль-ная биомикроскопия) и оценивалось по 12-балльной шкале. При этом в группе больных, применявших крем «ЦИТРАЛГИН», нормализация показателей микроциркуляции отмечена на 3—5 день лечения, тогда как в контрольной группе — на 5—7 день лечения. Из исследованных нами показателей свертываемости крови достоверные изменения под влиянием препарата «ЦИТРАЛГИН» выявлены со стороны фибриногена А, В, толерантности плазмы к гепарину. Существенных изменений при применении «ЦИТРАЛГИНА» в уровне агрегации тромбоцитов, тромбино-вом времени, протромбиновом индексе не обнаружено.

1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0

0,6

0,543

Контрольная группа

Ревматоидный артрит

■ исходный уровень 1,6

■ 2 недели лечения 1 4

1,2 1,0 0,8 0,6 0,4

— 0,2 1,19 ивя 0

Деформирующий остеоартроз

1,5 -------------■ исходный уровень — ■ 2 недели лечения

1,36

1,138 1,231 1,2 1,13

Контрольная группа

Ревматоидный артрит

Деформирующий остеоартроз

Рис. 6. Динамика изменения уровня гидроперекиси липидов при применении «ЦИТРАЛГИНА» (отн. ед./мл эр.).

Рис. 7. Динамика изменения содержания малонового диальдегида при применении «ЦИТРАЛГИНА» (104 эр.).

1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0

1600

■ исходный уровень

2__не&елил_ечения

Контрольная группа

Ревматоидный артрит

Деформирующий остеоартроз

100 98 96 94 92 90 88 86 84

----------------------------------------------------------1 исходный уровень — ■ 2 недели лечения

97,9 98,3

94,3

93 , _

90 92,1

Контрольная группа

Ревматоидный артрит

Деформирующий остеоартроз

Рис. 8. Динамика изменения содержания супероксиддисмутазы при применении «ЦИТРАЛГИНА» (ед./г Hb).

Рис. 9. Динамика изменения содержания каталазы при применении «ЦИТРАЛГИНА» (%).

Из приведенных данных видно, что применение стандартной терапии с использованием НПВС приводит к снижению уровня антиок-сидантных ферментов сыворотки крови (супероксиддисмутаза, ката-лаза) и нарастанию уровня гидроперекисей липидов и малонового диальдегида. Применение крема «ЦИТРАЛГИН» на фоне стандартной терапии способствует снижению уровня гидроперекисей липидов, малонового диальдегида в сыворотке крови за счет увеличения уровня супероксиддисмутазы.

Применение «ЦИТРАЛГИНА» на фоне стандартной терапии способствовало, помимо прочего, повышению эффективности НПВС, что

проявлялось в уменьшении их терапевтической дозы у 50% больных, а у 23% пациентов с ДОА позволило отказаться от приема НПВС.

ВЫВОДЫ

Уменьшение обезболивающего действия НПВС у некоторых больных с хроническими заболеваниями опорно-двигательного аппарата может быть связано, помимо уже известных механизмов, с уменьшением содержания антиоксидантных ферментов и нарастанием уровня гидроперекисей липидов крови — одного из медиаторов болевых рецепторов.

Комплексный подход к проблеме обезболивания может повысить эффективность НПВС без повышения их дозировки. Дополнительное приме-

нение «ЦИТРАЛГИНА» способствует увеличению уровня антиоксидантных ферментов и снижению содержания гидроперекисей липидов.

Сочетанное применение крема «ЦИТРАЛГИН» и НПВС повышает их обезболивающий эффект, что позволяет снизить дозировку или полностью отказаться от применения НПВС у ряда больных с деформирующим остеоартрозом. Это особенно важно для больных пожилого возраста, страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта.

Консультации по тел. (495) 729-49-55 и на нашем сайте www.Inpharma2000.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Le Loet X. Safety of ketoprofen in the elderly: a prospective study on 20,000 patients // Scand. J. Rheumatol. — 1989. — 83. — P. 21—27.

2. Verhaak P. F., Kerssens J., Dekker J. et al. // Pain. — 1998. — V. 77. — P. 231—239.

3. Gureje O., Von Korff M., Simon G. E., Gater R. // JAMA. — 1998. — Jul. 8. — 280 (2). — P. 147—151.

4. Breivic H., Collett B., Ventafridda V. et al. // Eur. J. Pain. — 2006. — V. 10. — P. 287—333.

5. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. et al. Cardiovascular safety of nonsteroidal antiinflammatory drugs: network metaanalysis // British Medical Journal. — 2011. — 342. — P. 7086.

6. Fries J., Kristen N., Bennet M. The rise and decline of nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated gastropathy in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 2004. — 50. — P. 2433—2440.

7. Singh G. Recent consideration in nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy // Am. J. Med. — 1998. — 105. — P. 31—38.

8. Сороцкая В. Н., Каратеев А. Е. Желудочно-кишечные осложнения как одна из причин смерти больных ревматическими заболеваниями // Научно-практическая ревматология. — 2005. — №4. — С. 34—38.

АВТОРСКАЯ СПРАВКА

Панченко Алексей Викторович — кандидат медицинских наук, кафедра пропедевтики внутренних болезней и лучевой терапии л.ф. ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова, г. Москва, e-mail: [email protected].

www.akvarel2002.ru